連接組學(xué)揭示了單相抑郁癥中大腦活動的改變

連接組學(xué)揭示了單相抑郁癥中大腦活動的改變。單向抑郁癥是與個人性格類型有關(guān)的一種精神疾病。傳統(tǒng)的元分析無法精確定位該疾病的特定腦區(qū)。使用激活概率估計法( Activation Likelihood Estimation，ALE )發(fā)現(xiàn)該疾病與一個分布式的大腦網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，而不是與單個解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。這個網(wǎng)絡(luò)再現(xiàn)了有臨床意義的抑郁神經(jīng)回路模型，并且通過經(jīng)顱磁刺激的治療效果得到驗證。本研究強調(diào)了在研究精神疾病時考慮分布式大腦網(wǎng)絡(luò)的重要性，為支持抑郁癥與神經(jīng)環(huán)路水平功能障礙有關(guān)的觀點提供了新的證據(jù)。本文發(fā)表在Nature mental health雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

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上海：

第三十六屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（上海，4.3-8）

第七屆擴散磁共振成像提高班（上海，4.14-19）

第八十一屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，5.6-11）

第二十八屆腦影像機器學(xué)習(xí)班（上海，5.14-19）

第二十五屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（上海，5.23-28）

重慶：
第三十一屆擴散成像數(shù)據(jù)處理班(重慶，4.7-12）
第七十九屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(重慶，4.14-19）
第九屆影像組學(xué)班（重慶，5.20-25）

南京：
第二十六屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（南京，4.10-15）
第十二屆腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理提高班（南京，4.22-27）

第三十二屆擴散成像數(shù)據(jù)處理班(南京，5.9-14）
第八十二屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(南京，5.20-25）
第三十八屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（南京，6.7-12）

北京：

第二十四屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（北京，4.3-8）

第八十屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，4.19-24）

第二十七屆腦影像機器學(xué)習(xí)班（北京，5.5-10）

第十三屆任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班(北京，5.24-29）

第十屆影像組學(xué)班(北京，6.11-16）

數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹：

介紹：注：單向抑郁癥：單向抑郁癥的出現(xiàn)和患者個人性格類型有關(guān)系，在同等條件之下，性格軟弱，過度善良，多愁善感等患上單向抑郁癥的幾率會更加高。所以當(dāng)這部分的人群在面對生活中的不良人際關(guān)系，家庭矛盾，軀體疾病的時候很容易就會導(dǎo)致單向抑郁癥的出現(xiàn)。雙向抑郁癥：雙向抑郁癥一般和躁狂癥并存，在發(fā)病期間會表現(xiàn)出抑郁癥和躁狂癥癥狀交錯出現(xiàn)的癥狀，并且交替速度十分快，被稱之為快速循環(huán)。 20余年來，對單相抑郁癥中基于任務(wù)的異常腦活動的神經(jīng)影像學(xué)實驗未能將該疾病精確定位到某個或某些腦區(qū)。在此，我們利用來自57項研究的數(shù)據(jù)，通過99個單獨的神經(jīng)成像任務(wù)實驗，研究了在單相抑郁中測試情緒或認(rèn)知加工(n = 1 058)得出的坐標(biāo)是否可以描述一個功能失調(diào)的腦網(wǎng)絡(luò)，而不是孤立的神經(jīng)解剖節(jié)點。我們進一步通過計算26名曾接受經(jīng)顱磁刺激治療單相抑郁癥的個體的最佳基于網(wǎng)絡(luò)的個性化目標(biāo)來評估臨床相關(guān)性。盡管坐標(biāo)在神經(jīng)解剖學(xué)上是異構(gòu)的，但它們定位在高度魯棒的分布式腦網(wǎng)絡(luò)中。重要的是，這些網(wǎng)絡(luò)再現(xiàn)了有臨床意義的、獨立衍生的抑郁神經(jīng)環(huán)路模型，并通過空間相關(guān)性(P < 0.00002)進行量化。經(jīng)顱磁刺激的治療效果取決于該神經(jīng)環(huán)路靶向(P = 0.018)的效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，以往結(jié)論看起來不一致的抑郁癥的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可以定位到高度穩(wěn)健且具有臨床意義的分布式腦網(wǎng)絡(luò)。

單向抑郁癥抑郁(Unipolar depression，UD)是世界范圍內(nèi)最常見的精神疾病之一，但人們目前對其仍不是很了解。數(shù)十年的研究關(guān)注抑郁癥中介導(dǎo)情緒和認(rèn)知障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)，但研究結(jié)果差異很大。更為重要的是，總結(jié)這些發(fā)現(xiàn)的工作都無法可靠地定位到一組一致的解剖區(qū)域，從而產(chǎn)生不一致或無效的發(fā)現(xiàn)。特別值得注意的是，最近一項來自57項研究和99個單獨的神經(jīng)成像實驗的1000多名患者的元分析數(shù)據(jù)表明，這些研究之間缺乏一致性，并強調(diào)了和以前的元分析缺乏一致性。

這些先前研究結(jié)果之間的異質(zhì)性已被強調(diào)為神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域"可重復(fù)危機"的一個例子，并進一步促進了人們對神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)生物學(xué)、臨床和轉(zhuǎn)化價值的關(guān)注，共同促進推動了"元研究"的新領(lǐng)域。鑒于解決一困境的重要性，大量的工作致力于確定造成這種缺乏可重復(fù)性的因素，如樣本量、取樣效應(yīng)(沒有相似的患者組)、實驗靈活性(沒有相似的任務(wù)或?qū)W習(xí))和分析靈活性(沒有相似的分析流程)。這類問題在UD等精神疾病的情況下可能會使研究間的異質(zhì)性增強，這往往與個體差異有關(guān)。

使用激活概率估計法( Activation Likelihood Estimation，ALE )（簡而言之，就是在估計在某一任務(wù)狀態(tài)下，腦子內(nèi)各個腦區(qū)共激活的概率估計）等方法的傳統(tǒng)meta分析為識別行為損害的局部神經(jīng)解剖學(xué)相關(guān)因素提供了強有力的手段。其隱含的假設(shè)是，一個疾病可能被歸因為為一個或一組主要的神經(jīng)解剖的異常，并限定于不同的大腦空間位置。然而，越來越顯而易見的是，神經(jīng)相關(guān)疾病并不是孤立地發(fā)生作用，而是通過分布式的功能和結(jié)構(gòu)腦神經(jīng)回路相互連接。相應(yīng)地，精神疾病癥狀的定位，包括在抑郁癥的背景下，越來越多地從主要關(guān)注單個腦區(qū)轉(zhuǎn)移到關(guān)注分布式腦網(wǎng)絡(luò)。這個基于網(wǎng)絡(luò)的框架得到了一些驗證的支持。最值得注意的是，位于同一腦網(wǎng)絡(luò)中不同位置的病灶可以引起類似的癥狀，包括嚴(yán)重抑郁癥。因此，這些病灶的連通性可以用來描述一個共同的腦網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)與癥狀表達有關(guān)。相反，使用治療性深度腦刺激(DBS)或經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(TMS)成功調(diào)整這種疾病相關(guān)的腦神經(jīng)回路，由此可以緩解癥狀。

目前的元分析范式旨在通過多個獨立的研究來識別與異常相關(guān)一致的皮層位點。然而，異常可能更廣泛地分布在腦網(wǎng)絡(luò)而非局灶性位點，從而激發(fā)了基于網(wǎng)絡(luò)的元分析方法(圖1a)。因此，基于神經(jīng)環(huán)路的方法假設(shè)這些位點應(yīng)該發(fā)生在相同的分布式腦網(wǎng)絡(luò)中。因此，在這樣的神經(jīng)環(huán)路中，坐標(biāo)的空間分散是可以預(yù)期的，并且很可能會在不同的研究中被放大。此外因為不同的研究設(shè)計和任務(wù)設(shè)計，也會導(dǎo)致研究結(jié)果的異質(zhì)性。其他的差異可能來源于樣本量較小、患者個體差異、分析的靈活性、血流動力學(xué)信號的噪音和間接性以及研究操作的差異。

在這一方法學(xué)框架下，我們驗證了以往關(guān)于UD中情緒和認(rèn)知加工異常的神經(jīng)影像學(xué)研究中似乎不可重現(xiàn)的結(jié)論，可以從網(wǎng)絡(luò)的角度進行統(tǒng)一，并描述出穩(wěn)健的癥狀特異性功能失調(diào)腦網(wǎng)絡(luò)。關(guān)鍵的是，由這些坐標(biāo)衍生的網(wǎng)絡(luò)再現(xiàn)了獨立衍生和有臨床意義的抑郁癥大腦神經(jīng)環(huán)路。最后，我們在接受TMS治療的抑郁癥患者的獨立群體中研究了這些神經(jīng)環(huán)路的臨床有效性。更具體地說，通過使用最先進的個性化方法，我們為每個個體設(shè)計了特定神經(jīng)環(huán)路的最佳TMS目標(biāo)，并證明了在接近其最佳目標(biāo)的情況下偶然刺激的個體具有顯著更好的治療結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)提供了單獨的證據(jù)，表明抑郁癥及其解決與這些大腦神經(jīng)回路密切相關(guān)。因此，我們首次表明，從連接組學(xué)的角度可以解釋20年來在嚴(yán)重抑郁癥中的神經(jīng)解剖學(xué)高度異質(zhì)性的發(fā)現(xiàn)，并且它們定位到高度魯棒和有臨床意義的分布式腦網(wǎng)絡(luò)。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的表達和改善與神經(jīng)環(huán)路水平功能障礙有關(guān)的觀點提供了新的證據(jù)。

方法

坐標(biāo)數(shù)據(jù)

我們使用了最近的ALE元分析的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)的研究體現(xiàn)出UD中基于任務(wù)的神經(jīng)成像數(shù)據(jù)是不一致的。Meta分析中的每項研究均由監(jiān)督數(shù)據(jù)收集地點的機構(gòu)研究倫理委員會批準(zhǔn)。該數(shù)據(jù)集包括57項研究，共99個個體神經(jīng)成像實驗，共1058名參與者。其中，34個研究測試了認(rèn)知加工，65個研究測試了情緒加工。每個納入的實驗統(tǒng)計對比一個成人( > 18歲) UD組和一個健康個體對照組之間的神經(jīng)激活。因此，根據(jù)本研究基于的元分析，當(dāng)從事需要情緒或認(rèn)知加工的任務(wù)時，大腦功能異常(即功能障礙)被定義為低激活或高激活。數(shù)據(jù)在蒙特利爾神經(jīng)研究所空間進行處理。利用統(tǒng)計參數(shù)制圖軟件提供的tal2mni函數(shù)將Talairach坐標(biāo)轉(zhuǎn)換到MNI空間。根據(jù)FSL MNI 152 2 mm腦模板，位于灰質(zhì)以外的任何坐標(biāo)，包括以x = 0為中心的中線坐標(biāo)，由于潛在的部分容積效應(yīng)而被排除。

規(guī)范的人類連接組數(shù)據(jù)及預(yù)處理

對100名參加HCP的健康成年人的靜息態(tài)功能MRI圖像進行分析。人口學(xué)特征：女性52人，男性48人，年齡(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)：29 ± 4，種族分別為："美洲印第安人/阿拉斯加原住民" (n = 1)，"亞裔/夏威夷原住民/其他太平洋島民" (n = 5)，"黑人或非裔美國人" ( n = 15)，"不止一個" (n = 3)，"未知" (n = 3)，"白人" (n = 73)；其中，10個個體被標(biāo)記為"西班牙裔/拉美裔"。在特定的Siemens Skyra 3T掃描儀中按照以下參數(shù)進行數(shù)據(jù)采集：梯度回波平面成像序列，720 ms重復(fù)時間，33.1 ms回波時間，52度翻轉(zhuǎn)角，208 × 180 mm視場，104 × 90矩陣，2.0 mm層厚，72層，2.0 mm各向同性體素，8個多頻帶因子和0.58 ms回波間隔。在本研究中，我們分析了掃描第一天連續(xù)采集的前兩次fMRI數(shù)據(jù)。兩次數(shù)據(jù)采集過程均包括14 min 33 s的(包括右向左、左向右的階段,各1 200卷)，睜眼狀態(tài)下放松注視暗背景(并呈現(xiàn)在一個黑暗的房間里)上的明亮目標(biāo)物體。把這兩個每天14 min 33s的運行產(chǎn)生29分鐘的數(shù)據(jù)和每個掃描2400個數(shù)據(jù)點拼接起來。為了最小化時間不連續(xù)性，在拼接之前從每個時間序列中去除均值。兩個不同的相位編碼數(shù)據(jù)(右向左,左向右)的拼接保證了相位編碼在梯度方向上的任何潛在的(但可能微不足道)效應(yīng)被相反的相位編碼抵消。值得注意的是，除(右向左,左向右)采集方向外，各次掃描參數(shù)完全相同，均在第55天進行。數(shù)據(jù)拼接提高了靜息態(tài)FC測量的可重復(fù)性，因為這些測量的重測信度隨著數(shù)據(jù)和掃描次數(shù)的增加而增加。

HCP根據(jù)HCP功能預(yù)處理流程對采集的圖像進行預(yù)處理，包括：(1)空間和梯度失真校正，(2)頭部運動校正，(3)強度歸一化，(4)回波平面成像幀的單樣條重采樣到2mm各向同性MNI空間，(5) HCP的FIX + ICA流程用于去除時間偽影。

除HCP最小預(yù)處理外，采用帶通時間濾波( BPTF ; 0.01 ~ 0.1 Hz)。對最小平滑數(shù)據(jù)再進行分析，以減少空間信息的丟失和灰白質(zhì)邊界的虛假偏移。

連通性和腦網(wǎng)絡(luò)的計算

計算全腦FC的每個坐標(biāo)，如圖1b所示。球形“種子”(4 mm半徑)以每個指定坐標(biāo)為中心。然后通過將該球體的平均時間序列與包含灰質(zhì)模板(FSL MNI 152 2 mm腦模板)的每個體素的時間序列相關(guān)聯(lián)來計算全腦FC圖。對給定條件下所有坐標(biāo)的FC圖進行體素求和，并除以組成坐標(biāo)的總數(shù)，生成細(xì)分的FC圖。對100個個體重復(fù)該過程，得到的FC圖取平均值，為每個條件生成單一的標(biāo)準(zhǔn)FC圖。由于意在代表一個規(guī)范性的圖譜，根據(jù)上面報告的HCP人口統(tǒng)計學(xué)，性別、年齡或種族的潛在影響沒有被考慮。

接下來，對每個條件(例如"情緒障礙")的平均FC圖進行統(tǒng)計檢驗(圖1c)。除了FC圖是由隨機生成的(而不是真實的)坐標(biāo)導(dǎo)出外，這個過程模仿了上面的描述。來自HCP的100個個體的相同樣本都計算其FC圖。對于給定的條件，在觀測(真實)和隨機生成(空) FC圖中，貢獻坐標(biāo)( n個坐標(biāo))的數(shù)量也相同。每個條件重復(fù)1000次，生成1000組平均的FC圖，每個FC圖來自n個坐標(biāo)。我們使用這種經(jīng)驗零分布來檢驗觀測坐標(biāo)被約束到特定功能網(wǎng)絡(luò)的備擇假設(shè)。為此，從觀察到的FC圖中減去1000個空樣本的均值，并除以1，000個空樣本的標(biāo)準(zhǔn)差，計算z-score圖。這是為每個灰質(zhì)體素和條件獨立進行的，為每個條件產(chǎn)生一個z-score圖。這些z - score的細(xì)分腦網(wǎng)絡(luò)圖被稱為腦圖。更簡單地說，這些腦圖代表了UD中與特定任務(wù)域(情緒或認(rèn)知)相關(guān)的功能失調(diào)腦區(qū)的連通性，每個體素值對應(yīng)于偏離偶然(由零分布定義)的程度。

大腦圖譜之間的關(guān)系

為了更好地理解捕獲情緒和認(rèn)知加工異常的網(wǎng)絡(luò)，我們使用相同的方法生成了僅來自組成子任務(wù)(例如,積極情感和消極情感)的腦圖，并與UD中異常低或過度活動的部位有關(guān)。對于情緒方面，這些任務(wù)是指測試(1)積極情緒(例如, fMRI對觀看或加工"快樂"或積極情緒刺激的反應(yīng))，(2)負(fù)面情緒(例如,觀看或加工"悲傷"或負(fù)面情緒刺激的fMRI反應(yīng))，( 3 )不明確的情緒(也就是說,當(dāng)沒有明確指定為積極或消極情感時)。積極情感、消極情感和不明確情感的命名來源于原始的Meta分析。在每個類別中存在UD >健康對照和健康對照> UD的對比。對于認(rèn)知領(lǐng)域，"子任務(wù)"源于(1)任務(wù)>控制，(2)任務(wù)>基線，(3)任務(wù)難度。我們預(yù)期，由于低坐標(biāo)數(shù)量的FC圖和統(tǒng)計檢驗可能不會產(chǎn)生可靠和穩(wěn)健的結(jié)果。因此，將每個條件下20個坐標(biāo)作為可靠地進行該分析的最小數(shù)據(jù)點數(shù)。認(rèn)知方面的后兩個任務(wù)類別不符合這一最低標(biāo)準(zhǔn)，即：(1)認(rèn)知任務(wù)，其中坐標(biāo)來自任務(wù)>基線的比較：HC > UD n = 4，UD > HC n = 26，因此被排除為匹配條件；(2)考察"任務(wù)難度"的認(rèn)知任務(wù)：n = 3 (注意這個類別是基于"組差異" ,沒有指定HC與UD的對比)。然后，我們使用斯皮爾曼相關(guān)性計算這些網(wǎng)絡(luò)之間的空間相關(guān)性。

計算每個雙邊腦圖×腦圖相關(guān)性的統(tǒng)計顯著性，以α值0.001，即Bonferroni校正多重比較(組成10 × 10鄰接矩陣的上三角的45個比較與情緒和認(rèn)知功能障礙網(wǎng)絡(luò)和8個子網(wǎng)絡(luò))，得到校正alpha值為0.001 / 45 = 0.00002。統(tǒng)計顯著性的檢驗也采用了一種改進的方法，我們首先生成一個R值的零分布，以反映感興趣的腦圖譜實現(xiàn)給定空間相關(guān)性的概率。從一個觀察到的腦圖(BM1)開始，生成1000個零條件腦圖(BM1-Null-1∶1 000)，每個腦圖來自相同數(shù)量的坐標(biāo)，但使用隨機生成的而不是觀察到的坐標(biāo)。接下來，計算這些空腦圖(BM1-Null-1∶1 000)和BM2之間的空間相關(guān)性，生成1000個空間相關(guān)系數(shù)的分布。BM1和BM2之間空間相關(guān)性的P值被估計為這1000個相關(guān)系數(shù)超過或等于BM1和BM2之間觀測到的相關(guān)性的比例。alpha取值為0.001。該過程為每個腦圖生成唯一的時間相關(guān)值的零分布，導(dǎo)致P值的非對稱矩陣，而兩個腦圖之間的空間相關(guān)性保持不變。因此，alpha值為Bonferroni校正后的(0.001 / 90 = 0.00001 ; 90個比較產(chǎn)生于一個10 × 10的鄰接矩陣10的鄰接矩陣)。

結(jié)果的一致性以及與以往UD的網(wǎng)絡(luò)模型的比較：

我們還研究了這里所刻畫的任何抑郁神經(jīng)回路與以往的抑郁網(wǎng)絡(luò)模型之間的關(guān)系。腦圖譜之間的空間相似性采用斯皮爾曼相關(guān)性計算。計算了代表異常情緒和認(rèn)知回路的腦圖與以下腦圖之間的空間相關(guān)性：

(1)與抑郁癥TMS治療結(jié)果密切相關(guān)的SGC全腦FC圖；

(2)代表導(dǎo)致先前健康個體抑郁的病灶的FC的抑郁回路圖；

(3)最近描述的聯(lián)合抑郁回路，包括導(dǎo)致抑郁的病灶部位的FC以及用于治療抑郁癥的TMS皮質(zhì)和DBS皮質(zhì)下靶點的FC和療效。改善抑郁的TMS位點被理解為與改善抑郁的DBS位點或與降低抑郁風(fēng)險相關(guān)的病變位點負(fù)相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，將病灶源性和會聚性抑郁神經(jīng)環(huán)路分別倒置(map乘以- 1)進行空間相關(guān)性評估。該方法與相關(guān)研究中的做法一致。

這些神經(jīng)環(huán)路之間的空間相關(guān)性和產(chǎn)生的P值計算如下。弱連接對神經(jīng)環(huán)路貢獻的確定性較低，可能代表噪聲。因此，在以絕對z值3 (|z| > 3)為閾值的全腦圖上進行相關(guān)性分析。z-score低于該閾值的體素不作為數(shù)據(jù)點納入相關(guān)性。由于在z = 3處的閾值為每個腦圖提供了略有不同的體素數(shù)，因此在每個腦圖中保留了最重要的體素(絕對z值)的相同體素數(shù)(2473)，對應(yīng)于大約1.5 %的體素。為保證相關(guān)性不受跨閾值腦圖相交體素個數(shù)的影響，構(gòu)建了非對稱的網(wǎng)絡(luò)間相關(guān)矩陣。這涉及到僅對的第一個腦圖進行閾值化處理，而對第二個腦圖進行無閾值化處理。這個過程是最優(yōu)的，因為它確保了來自第一個腦圖的所有閾值體素在第二個腦圖中可用于相關(guān)性計算，而不是僅僅部分重疊，這將引入可用于評估相關(guān)性的數(shù)據(jù)的變化。該過程在相關(guān)矩陣中的每一行腦圖中重復(fù)，給定行中的腦圖總是閾值化的，而列中的腦圖是無閾值化的。為了進行比較，還使用非閾值腦圖計算了相關(guān)性。

相關(guān)性的顯著性首先根據(jù)P值為0.001進行檢驗。為了計算P值，我們使用上面描述的統(tǒng)計過程來計算先前導(dǎo)出的相關(guān)性偶然出現(xiàn)的概率。簡而言之，在原假設(shè)下，一對腦圖中的第一個腦圖與先前計算的隨機坐標(biāo)中的1000個FC圖相關(guān)，以生成1000個相關(guān)系數(shù)的分布。然后將觀察到的相關(guān)系數(shù)與這個經(jīng)驗零分布進行比較，生成一個P值。考慮到這個統(tǒng)計過程生成了一個非對稱的5 × 5鄰接矩陣，alpha值為Bonferroni校正后的( 0.001 / 20 = 0.00005)。對于完整性，當(dāng)僅將異常的情緒和認(rèn)知圖以絕對z - score≥3 (Bonferroni校正后的alpha值為0.001 / 10 = 0.0001 ,產(chǎn)生于5 × 5鄰接矩陣的上三角)為閾值時，也計算了相關(guān)性。此外，我們使用一系列閾值進行補充分析，在進行相關(guān)和統(tǒng)計分析之前，保留每個圖的前1.5、5、10、15、30、50、75或100 %體素。

臨床關(guān)系

作為一項臨床研究的一部分，在先前接受rfMRI的26名(女11名,男15名,年齡44 ± 14歲,種族資料未知)抑郁癥患者的群體中，研究了這項工作得出的神經(jīng)環(huán)路圖與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。治療包括每天3周的(5天周- 1 , M-F) 10 Hz TMS，使用基于頭皮的啟發(fā)式( 3光束法)靶向左側(cè)DLPFC。每個個體記錄臨床應(yīng)用刺激部位，并映射到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所坐標(biāo)。臨床應(yīng)用的皮層坐標(biāo)定義為臨床應(yīng)用TMS時最接近頭皮位置的皮層坐標(biāo)。

對每個個體的13-20分鐘的rfMRI數(shù)據(jù)應(yīng)用個體化方法學(xué)得出神經(jīng)環(huán)路特異性的個體化最佳TMS靶點。該方法是針對情緒功能障礙網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)的，而不是針對左側(cè)DLPFC空間覆蓋較差的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。為了計算個性化坐標(biāo)，我們使用了最近的種子圖的方法和基于聚類的方法。種子圖方法類似于從一個二值化的網(wǎng)絡(luò)或ROI中計算時間序列，只是神經(jīng)環(huán)路圖中的每個體素都有一個加權(quán)值而不是二值，如圖1所示。因此，每個個體的神經(jīng)環(huán)路特異性時間序列由其4D rfMRI數(shù)據(jù)乘以z-scored腦圖計算得到；時間序列由每一幀的和得到。根據(jù)之前的工作，左側(cè)DLPFC被掩蓋以避免潛在的偏移該區(qū)域的坐標(biāo)目標(biāo)。接下來，計算神經(jīng)環(huán)路時間序列與DLPFC中每個體素之間的FC，以生成跨越DLPFC空間范圍的個性化FC圖。隨后，應(yīng)用基于聚類的方法確定"最佳" DLPFC靶位點?；谇楦袌D和SGC - FC圖的高度相似性，我們將最優(yōu)的DLPFC靶位點確定為FC最負(fù)相關(guān)。在DLPFC體素中識別出與該神經(jīng)環(huán)路連接最反相關(guān)的連續(xù)簇。將最大的此類團簇的重心定義為目標(biāo)坐標(biāo)?；谖覀冎暗墓ぷ?，在前2.5%最負(fù)相關(guān)的DLPFC體素中圈定了簇?；跇?biāo)準(zhǔn)的體素鄰域在閾上體素之間定義簇。

采用歐氏距離衡量臨床應(yīng)用和個性化目標(biāo)之間的接近程度，并與首次治療后3周Montgomery–Asberg抑郁量表評分改善的百分比進行相關(guān)性分析，見圖5。為了確保臨床結(jié)果與神經(jīng)環(huán)路導(dǎo)出的個性化目標(biāo)距離之間的關(guān)系是穩(wěn)健的，并且不受參數(shù)調(diào)整的驅(qū)動，生成了一個聚類閾值。為此，除了聚類閾值在0.5 ~ 50 %之間變化外，個性化目標(biāo)的識別方式與上述相同。這意味著在將DLPFC中的體素按照與情緒功能障礙網(wǎng)絡(luò)的負(fù)相關(guān)性FC的順序進行排序后，在聚類之前只保留了大部分負(fù)性體素的前0.5 ~ 50 %。較低的聚類閾值是計算個性化神經(jīng)環(huán)路特定TMS目標(biāo)的最佳選擇，而較高的閾值會導(dǎo)致較大的聚類和非特異性目標(biāo)坐標(biāo)向DLPFC中心偏移。這一分析首先是為了確保在2.5%的聚類閾值下，上述主要分析中觀察到的任何關(guān)系都不是無效的，其次是為了評估這種關(guān)系是否依賴于與人和神經(jīng)環(huán)路高度特異性的目標(biāo)坐標(biāo)，或者它們是否可以被較高的聚類閾值下的較低的人和神經(jīng)環(huán)路特異性的DLPFC目標(biāo)所取代。

為了確定個性化坐標(biāo)是否可以被更容易實現(xiàn)的靶點所取代，我們計算了臨床應(yīng)用的和兩個潛在的組級靶點之間的接近關(guān)系。后者來源于情感網(wǎng)絡(luò)種子圖，即(1)將聚類方法應(yīng)用于情感網(wǎng)絡(luò)種子圖得到的"最優(yōu)"組目標(biāo)和(2)最優(yōu)個性化刺激坐標(biāo)的空間組平均，每個空間組平均使用前面提到的2.5 %的先驗聚類閾值計算。在確定最佳坐標(biāo)或距離與治療反應(yīng)的關(guān)系時，沒有考慮性別和年齡等協(xié)變量。

網(wǎng)絡(luò)-網(wǎng)絡(luò)空間相關(guān)性的顯著性是根據(jù)零分布確定的，對于零數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性沒有任何假設(shè)和要求。對于距離與TMS臨床結(jié)局的相關(guān)性，我們通過Kolomogorov-Smirnoff(KS)檢驗和Jarque-Bera (J-B)檢驗對數(shù)據(jù)分布進行正態(tài)性檢驗，確認(rèn)參數(shù)檢驗是合適的，所有數(shù)據(jù)點均有標(biāo)示。臨床數(shù)據(jù)(KS檢驗: P = 0.57 ; J - B檢驗: P = 0.41)和距離數(shù)據(jù)(KS檢驗: P = 0.37 , J - B檢驗: P = 0.29)均呈正態(tài)分布。

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上海：
第三十六屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（上海，4.3-8）
第七屆擴散磁共振成像提高班（上海，4.14-19）
第八十一屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，5.6-11）
第二十八屆腦影像機器學(xué)習(xí)班（上海，5.14-19）

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南京：
第八屆影像組學(xué)班（南京，3.30-4.4）
第二十六屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（南京，4.10-15）
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第三十二屆擴散成像數(shù)據(jù)處理班(南京，5.9-14）
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數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹：

結(jié)論

UD中穩(wěn)健的異常分布腦網(wǎng)絡(luò)

與傳統(tǒng)基于坐標(biāo)的UD神經(jīng)影像學(xué)研究沒有一致的結(jié)論相反，我們的基于網(wǎng)絡(luò)的分析框架顯示(圖1a)，以前研究的坐標(biāo)描繪了在情緒和認(rèn)知任務(wù)中與大腦功能異常(功能障礙)相關(guān)的穩(wěn)健的分布式腦網(wǎng)絡(luò)(圖2)。

雖然情緒回路和認(rèn)知回路之間存在顯著的空間相關(guān)性，但相關(guān)系數(shù)較小(r = 0.1 , P < 0.00)，表明每個回路的皮層結(jié)構(gòu)相對不同。表征UD情緒加工異常的神經(jīng)環(huán)路主要：包括膝下扣帶回(SGC ;布羅德曼區(qū)(BA) 25)、膝前前扣帶回(pg ACC)、左側(cè)背外側(cè)前額葉(BA 9、46)、扣帶回(BA 11 , 23)和額上回覆蓋前SMA和BA ( 8、9、32 )。值得注意的是，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)發(fā)生了偏側(cè)優(yōu)勢，盡管該網(wǎng)絡(luò)的坐標(biāo)沒有整體偏側(cè)優(yōu)勢。相反，UD中與認(rèn)知加工異常相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路包括扣帶回，背側(cè)ACC (dACC)、腦島、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(BA10)、楔前葉、海馬、穹窿和右側(cè)DLPFC (圖2)。

圖2 代表UD中情緒和認(rèn)知加工異常的腦網(wǎng)絡(luò)。a，與情緒功能障礙相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路包括DLPFC、SGC和前扣帶回等區(qū)域。b，與UD認(rèn)知加工異常相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路包括DLPFC和從mPFC向后延伸的區(qū)域包括dACC、扣帶回、楔前葉、腦島和海馬。一個以前在抑郁癥中被發(fā)現(xiàn)存在過度連接的區(qū)域，稱為背側(cè)nexus，被認(rèn)為是功能失調(diào)的認(rèn)知回路。

與子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系

接下來，我們試圖分析導(dǎo)致情緒和認(rèn)知回路神經(jīng)異常的不同特征。為此，計算了這兩個神經(jīng)回路之間的重疊程度，以及在認(rèn)知加工或負(fù)性和正性情緒過程中專門代表低/超激活的單獨子回路，并顯示為一個相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(圖3)。該分析表明，情緒神經(jīng)環(huán)路捕獲了UD中正性和負(fù)性情緒加工的神經(jīng)異常，但最突出地反映了UD在負(fù)性情緒加工中的過度激活，以及在負(fù)性和正性情緒加工中的低激活。它與重性抑郁障礙(MDD)在積極情緒或認(rèn)知加工過程中的多動加工呈弱負(fù)相關(guān)。有趣的是，除了負(fù)性情緒和正性情緒中的高活性位點之間存在微弱的負(fù)相關(guān)外，負(fù)性情緒和正性情緒異常相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間的空間相關(guān)性很小。認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)捕獲了UD認(rèn)知加工過程中與高、低活動相關(guān)的異常，但與UD異常高、低活動相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路之間沒有顯著的空間關(guān)系。

圖3 不同腦網(wǎng)絡(luò)圖之間的關(guān)系。

相關(guān)網(wǎng)絡(luò)體現(xiàn)了在這些認(rèn)知和情緒任務(wù)中，情緒和認(rèn)知回路和子回路之間的關(guān)系，這些回路和子回路是由積極和消極情緒加工異常引起的。正的空間相關(guān)性用紅色陰影中的連邊表示，負(fù)相關(guān)性用藍(lán)色陰影表示；增加關(guān)聯(lián)強度表現(xiàn)為增加邊的粗細(xì)程度。節(jié)點大小表示節(jié)點度(即不同神經(jīng)環(huán)路之間顯著相關(guān)的個數(shù))。值得注意的是，UD中與情緒功能異常相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路與負(fù)性情緒的聯(lián)系最為緊密，負(fù)性和正性情緒中與功能異常位點相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)系較少。腦圖像被單獨閾值化。為了輔助表示，弱連邊被省略( R < |0.2|)。

我們發(fā)現(xiàn)情緒神經(jīng)環(huán)路在很大程度上再現(xiàn)了臨床上有意義的抑郁神經(jīng)環(huán)路模型，包括(1) SGC FC圖譜（rho = 0.73 , P = 0.00），(2)病灶衍生的抑郁神經(jīng)環(huán)路(rho = 0.47 , P = 0.00)，(3)匯聚型抑郁神經(jīng)環(huán)路(rho = 0.47 , P = 0.00 ;圖4 )。認(rèn)知腦神經(jīng)環(huán)路與SGC FC圖譜(rho = 0.37 , P = 0.00)、病灶源性抑郁神經(jīng)環(huán)路(rho = 0.06 , P = 0.00)和匯聚性抑郁神經(jīng)環(huán)路(rho = 0.23 , P = 0.00)之間存在顯著但較弱的相關(guān)性。

圖4 與以往抑郁的網(wǎng)絡(luò)模型的異同比較。

從目前的數(shù)據(jù)和基于連通性的框架中得到的腦圖再現(xiàn)了從獨立的數(shù)據(jù)集和方法中得到的抑郁回路。連邊顏色和粗細(xì)程度都表示空間相似性，由皮爾森相關(guān)計算得到。捕獲情緒神經(jīng)環(huán)路功能障礙的腦網(wǎng)絡(luò)與病灶衍生的抑郁網(wǎng)絡(luò)、SGC FC圖和匯聚性抑郁神經(jīng)環(huán)路具有高度統(tǒng)計學(xué)顯著的相關(guān)性。對于捕獲認(rèn)知回路功能障礙的腦網(wǎng)絡(luò)，與其他網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)較弱，但仍然顯著。

在相關(guān)性和統(tǒng)計分析之前，我們使用廣泛的閾值范圍對神經(jīng)環(huán)路之間的關(guān)系進行了補充分析，其中每個圖的前1.5、5、10、15、30、50、75或100 %的體素被保留。總的來說，研究結(jié)果表明，在更嚴(yán)格的閾值下，這些神經(jīng)環(huán)路之間的相關(guān)系數(shù)較高，這表明在一個更有空間特異性的神經(jīng)環(huán)路中，有更強的收斂性，并且閾值化的優(yōu)勢排除了相關(guān)性較低和弱相關(guān)的體素，這些體素似乎會產(chǎn)生噪音。

使用個性化TMS靶點測試臨床有效性

在一個獨立的抑郁癥患者數(shù)據(jù)集中，我們研究了偶然接受刺激到與情緒功能障礙回路更緊密相關(guān)的左側(cè)DLPFC靶點的個體是否具有更好的TMS臨床結(jié)果(圖5)。我們將這種分析限制在情緒功能障礙回路，因為認(rèn)知功能障礙回路嚴(yán)重偏側(cè)化到右側(cè)DLPFC。該患者群體( n = 26)在接受TMS治療前進行了磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，其臨床結(jié)果和刺激坐標(biāo)已知。我們用最近提出的計算方法，基于帶有情感功能障礙神經(jīng)環(huán)路的FC計算個性化目標(biāo)坐標(biāo)。

圖5 TMS神經(jīng)環(huán)路靶向性與臨床反應(yīng)的關(guān)系。

a，個性化神經(jīng)環(huán)路特定TMS目標(biāo)的計算。對于連續(xù)的z-scored神經(jīng)環(huán)路圖，計算了神經(jīng)環(huán)路特定的時間序列。這種方法類似于從一個二值化的網(wǎng)絡(luò)或ROI中計算時間序列，只不過神經(jīng)環(huán)路圖是連續(xù)加權(quán)而不是二值化的。每個體素由其對網(wǎng)絡(luò)貢獻的概率(或程度)加權(quán)，由其體素特定的分?jǐn)?shù)表示，也使時間序列的計算受到正相關(guān)和負(fù)相關(guān)體素的影響。該方法還避免了任意的二值化閾值。該方法也類似于從連續(xù)加權(quán)的種子圖中計算時間序列，只是目的不是提高信噪比，而是生成神經(jīng)環(huán)路級的時間序列。接下來計算神經(jīng)環(huán)路衍生的時間序列與DLPFC中每個體素之間的FC。最后，使用基于聚類的方法來識別神經(jīng)環(huán)路特異性的個性化DLPFC靶點。

b ，假設(shè)與臨床反應(yīng)有關(guān)。我們預(yù)期臨床應(yīng)用的和個性化的神經(jīng)環(huán)路特異性靶點之間更接近將導(dǎo)致治療反應(yīng)的改善。這是一個動畫范例，但是DLPFC圖譜(i)和(ii)源于樣本中的個體，它們在距離-效果圖上的相對位置被準(zhǔn)確地表示出來。

關(guān)鍵的是，我們發(fā)現(xiàn)TMS的治療結(jié)果取決于該神經(jīng)環(huán)路在個體特異性基礎(chǔ)上的靶向效果：神經(jīng)環(huán)路衍生的個性化目標(biāo)和臨床應(yīng)用坐標(biāo)之間的更接近與更好的TMS臨床結(jié)果(R = -0.41 , P = 0.018 ,圖6a)相關(guān)。此外，這種與更好的臨床結(jié)果的關(guān)系保持高度穩(wěn)健性，并且不受參數(shù)調(diào)整的驅(qū)動。這在特征簇閾值曲線(圖6b)中得到了說明，它表明在較低的簇閾值下，與較好的臨床結(jié)果的關(guān)系保持高度的魯棒性，這些閾值是計算個性化神經(jīng)環(huán)路特異性TMS目標(biāo)的最佳閾值，而在較高的閾值下惡化，導(dǎo)致更大的簇和非特異性目標(biāo)坐標(biāo)向DLPFC的中心偏移。

圖6 神經(jīng)環(huán)路特異性靶向的有效性預(yù)示著TMS臨床成功。

a，對左側(cè)DLPFC進行TMS治療的26名抑郁癥患者群體中，實際TMS靶點與神經(jīng)環(huán)路特異性TMS靶點之間的距離越近，臨床結(jié)果越好(R = -0.41 ; P = 0.02 ; Pearson相關(guān)性;單邊先驗假設(shè)下,距離越近,臨床效果越好;聚類閾值2.5 %)。坐標(biāo)優(yōu)化的目標(biāo)是UD中的異常情緒神經(jīng)環(huán)路，而不是認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)在左側(cè)DLPFC沒有統(tǒng)計學(xué)意義的位點。每個數(shù)據(jù)點代表一個個體；陰影部分表示95 %置信區(qū)間；實線為趨勢線。

b，該聚類閾值曲線表明該關(guān)系對識別個性化目標(biāo)的低閾值而不是識別通用目標(biāo)的高閾值具有高度的魯棒性和特異性。這通過改變一個稱為"聚類閾值"的關(guān)鍵參數(shù)來表示。這些值來自于先驗假設(shè)下的單邊皮爾遜相關(guān)性(未經(jīng)校正)，即更接近與更好的臨床結(jié)果相關(guān)。

此外，我們還研究了個體特異性的、基于神經(jīng)環(huán)路的坐標(biāo)是否可以被單個組水平的統(tǒng)一坐標(biāo)所取代，這將更容易在臨床上實施。然而，與我們之前的工作一致，我們也發(fā)現(xiàn)當(dāng)個體特異性坐標(biāo)被群體水平的統(tǒng)一坐標(biāo)替代時，即(1)將聚類方法應(yīng)用于情感網(wǎng)絡(luò)種子圖(R = 0.15 , P = 0.77)或(2)最優(yōu)個性化刺激的空間組均值坐標(biāo)(R = 0.12 , P = 0.72)，得到"最優(yōu)"組目標(biāo)。

討論

目前的研究結(jié)果表明，在使用連接組學(xué)方法框架進行分析時，與UD中的情緒和認(rèn)知加工異常有關(guān)的幾十年的研究，在神經(jīng)解剖空間焦點方面沒有明顯的一致性，揭示了高度不同的、生物學(xué)上可能的異常大腦回路。值得注意的是，使用該方法學(xué)框架得出的抑郁回路再現(xiàn)了來自一系列獨立的臨床數(shù)據(jù)集、治療模式和方法的具有臨床意義的抑郁網(wǎng)絡(luò)。為了進一步證實我們的發(fā)現(xiàn)，我們在一個獨立的神經(jīng)影像學(xué)和臨床數(shù)據(jù)集中展示了以前接受TMS治療抑郁癥的群體，治療結(jié)果取決于與情緒功能障礙有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路在個人特異性的基礎(chǔ)上的有效性。為此，我們采用最先進的方法，使"最佳"個性化腦刺激目標(biāo)能夠以毫米精度計算?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的表達和改善與神經(jīng)環(huán)路水平功能障礙有關(guān)的觀點提供了新的支持。該方法學(xué)框架有助于解決對UD中神經(jīng)成像結(jié)果可重復(fù)性的擔(dān)憂。

神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域的可重復(fù)性差引起了廣泛關(guān)注，包括但不限于UD。在UD的情緒和認(rèn)知任務(wù)背景下，旨在識別神經(jīng)生物學(xué)異常的空間收斂的meta分析發(fā)現(xiàn)了發(fā)散或無效的發(fā)現(xiàn)，表明個別研究的先前結(jié)論要么是無效的，要么是不可推廣的。我們的工作表明，當(dāng)這些發(fā)現(xiàn)從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而不是腦區(qū)的角度重新構(gòu)建時，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計上高度魯棒的大腦回路(圖2)。這種分布式網(wǎng)絡(luò)中的功能障礙可能導(dǎo)致癥狀或行為表現(xiàn)，這對旨在定位特定功能失調(diào)的神經(jīng)解剖灶的meta分析提出了挑戰(zhàn)。這代表了對該領(lǐng)域的重大貢獻，因為以前的元分析未能在兩個領(lǐng)域中發(fā)現(xiàn)可靠的UD異常。這種基于神經(jīng)回路的框架克服了研究之間的異質(zhì)性發(fā)現(xiàn)所帶來的挑戰(zhàn)，這些發(fā)現(xiàn)可能來自于先前所指出的一系列因素，包括使用新任務(wù)和研究設(shè)計的動機。這一觀點強調(diào)了分布式腦回路在介導(dǎo)行為功能中的重要性。

從本工作中捕獲UD中情感和認(rèn)知神經(jīng)功能障礙的環(huán)路，定量和定性地再現(xiàn)了具有臨床意義的抑郁癥網(wǎng)絡(luò)(圖4)。首先，與情緒功能障礙相關(guān)的腦回路與最近描述的病灶衍生的抑郁網(wǎng)絡(luò)有顯著關(guān)系。在后一項研究中，作者證明，盡管與抑郁癥相關(guān)的病灶位置存在空間異質(zhì)性，但這些位點對應(yīng)到一個共同的腦連接環(huán)路。此外，本工作中導(dǎo)出的情緒功能障礙神經(jīng)回路與SGC FC圖顯示出高度顯著的關(guān)系，該圖在治療抑郁癥方面顯示出了強大的臨床相關(guān)性。更具體地說，SGC功能連接圖與TMS響應(yīng)可靠相關(guān)，即TMS的治療結(jié)果與刺激靶點與該神經(jīng)環(huán)路的連接有關(guān)。我們的神經(jīng)環(huán)路圖也與最近提出的收斂型抑郁癥環(huán)路非常相似，它捕獲了與抑郁癥相關(guān)的病變部位的連通性，以及TMS和DBS靶點的連通性和有效性(圖4)。有趣的是，與認(rèn)知功能障礙腦神經(jīng)環(huán)路圖相比，情緒障礙腦回路圖與這些神經(jīng)環(huán)路的聯(lián)系要強得多。有一系列有趣的可能性可以解釋這種更強的關(guān)系，盡管每個都是推測性的。

這里推導(dǎo)出的神經(jīng)環(huán)路所包含的腦區(qū)讓人想起了之前神經(jīng)成像和組織學(xué)研究中所包含的腦區(qū)，值得再次強調(diào)的是，這些腦區(qū)并不能被預(yù)先設(shè)計用于識別空間收斂的元分析所捕獲。情感障礙神經(jīng)環(huán)路包括最突出的先天和SGC、DLPFC、腦島和pre - SMA。SGC在抑郁癥的負(fù)性情緒和治療反應(yīng)中頻繁出現(xiàn)，是難治性抑郁癥最常見的DBS靶點29。DLPFC的功能障礙被認(rèn)為與負(fù)性情緒的自上而下調(diào)節(jié)受損有關(guān)。DLPFC內(nèi)大部分區(qū)域的空間分布與DLPFC腦刺激靶點與SGC22的FC定義的抗抑郁反應(yīng)相關(guān)的模式非常相似(圖4)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層 medial prefrontal cortex，mPFC )被認(rèn)為參與情感狀態(tài)的監(jiān)測和調(diào)節(jié)，也提供了背外側(cè)前額葉和皮層下區(qū)域之間的聯(lián)系。pre-SMA與外側(cè)前額葉皮質(zhì)相連，但與運動皮層無關(guān)，與情緒評估和表達相關(guān)。腦島同時參與情緒和認(rèn)知加工，腦島的功能和結(jié)構(gòu)改變在抑郁癥中經(jīng)常被觀察到，并且與疾病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間有關(guān)。這些區(qū)域共同提供了一個高度合理的神經(jīng)環(huán)路，其中功能受損可能導(dǎo)致情緒功能障礙。與UD認(rèn)知異常相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路主要包括海馬、dACC、DLPFC、腦島和扣帶回，從BA10向后延伸至楔前葉和穹窿。這些區(qū)域同樣為UD中受損的認(rèn)知加工提供了一個高度可信的神經(jīng)環(huán)路。有趣的是，在靜息態(tài)功能磁共振成像( rfMRI )中，該神經(jīng)環(huán)路包含一個背內(nèi)側(cè)PFC區(qū)域，以前稱為背側(cè)nexus34 (圖2)，以描述其在抑郁癥中跨認(rèn)知、情感和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連通性增加。抑郁癥中明顯的跨網(wǎng)絡(luò)的這個位點為選擇背內(nèi)側(cè)前額葉皮層作為TMS的替代靶點提供了理論基礎(chǔ)，并被證明是成功的。

這些涉及情緒和認(rèn)知功能障礙回路的位點也共同捕獲了Mayberg和同事在抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)功能障礙早期網(wǎng)絡(luò)模型中描述的那些位點，這些位點整合了與抑郁癥情緒、認(rèn)知和植物-軀體功能障礙相關(guān)的位點。令人好奇的是，認(rèn)知功能障礙圖譜的皮層下成分也為情緒加工的解剖學(xué)基礎(chǔ)提供了與1937年提出的連邊系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路相匹配。連邊系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路在動物和人類患者中獲得了廣泛的解剖、病變和刺激研究的實驗支持，該回路中的位點在抑郁癥的早期治療中被精神外科的病灶所靶向。這些神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)解剖學(xué)組成進一步得到了組織學(xué)研究的證實，這些研究涉及死后腦組織中這些腦區(qū)細(xì)胞水平的微觀變化。

有趣的是，DLPFC中與認(rèn)知和情緒回路聯(lián)系最緊密的位點在空間上是互補的，且重疊較少(圖2)。另一個興趣點是情緒功能障礙網(wǎng)絡(luò)中DLPFC的左側(cè)優(yōu)勢化。有趣的是，在情緒功能障礙回路的組成坐標(biāo)方面，沒有偏向左側(cè)大腦。盡管如此，這里觀察到的左側(cè)DLPFC偏側(cè)化與Padmanabhan及其同事在基于病灶的抑郁癥網(wǎng)絡(luò)中獨立觀察到的結(jié)果相當(dāng)。值得注意的是，傳統(tǒng)上將TMS傳遞到左側(cè)DLPFC是基于興奮性刺激可以使該腦區(qū)的低活動正常化，盡管這種特定的操作方式自首次提出以來已經(jīng)得到了越來越多的實驗支持。奇怪的是，UD中與認(rèn)知異常相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路對右側(cè)DLPFC表現(xiàn)出強烈的偏側(cè)化優(yōu)勢。

如前所述，UD中與認(rèn)知和情緒功能障礙相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路顯示出重疊很少的空間關(guān)系，表明它們是相對獨立和有特異性的(圖2)。這些回路是否可能是跨診斷的，并與其他精神疾病的情緒和認(rèn)知功能障礙有關(guān)，這將是特別令人感興趣的，因為以前的工作表明，精神疾病中經(jīng)常存在共同的遺傳和網(wǎng)絡(luò)異常。這些回路之間的區(qū)別與情緒和認(rèn)知癥狀在治療后以不同的速度解決的結(jié)果一致，殘留的認(rèn)知功能障礙在緩解期很常見。同樣值得注意的是，介導(dǎo)負(fù)性和正性情緒(圖3)的回路之間的關(guān)系非常少。這些回路之間的明顯區(qū)別為最近的一項研究結(jié)論提供了潛在的實驗支持，即抑郁癥患者可能需要根據(jù)他們的個人癥狀特征對與減少積極或過度負(fù)性情緒有關(guān)的不同回路進行不同的調(diào)整。

雖然一些分析已經(jīng)暗示了一個單一的整體抑郁網(wǎng)絡(luò)，但這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該根據(jù)研究目的和現(xiàn)有臨床和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)來解釋。例如，使用基于ICA的網(wǎng)絡(luò)定義方法，一項研究得出結(jié)論，任何精神疾病都不能由單一的異常腦網(wǎng)絡(luò)來定義，也沒有任何功能失調(diào)的腦網(wǎng)絡(luò)是特定精神疾病所特有的。另有研究提出存在介導(dǎo)煩躁、快感缺失、反芻和認(rèn)知癥狀的單獨神經(jīng)環(huán)路，或存在介導(dǎo)煩躁和焦慮癥狀的單獨神經(jīng)環(huán)路。總之，本研究為探索UD中靶向結(jié)構(gòu)域和神經(jīng)環(huán)路特異性異常的治療效果提供了新的證據(jù)基礎(chǔ)。

我們的最終分析表明，在一個獨立的數(shù)據(jù)集中，由先前接受TMS治療的抑郁癥患者組成的群體中，治療結(jié)果取決于情緒回路的有效程度(圖6)。由于認(rèn)知功能障礙回路向右側(cè)DLPFC強烈偏側(cè)化，因此對情緒功能障礙回路進行分析。為此，我們采用最先進的方法，使最優(yōu)的個性化腦刺激目標(biāo)能夠以毫米精度計算。我們將情緒功能障礙回路作為一個加權(quán)種子應(yīng)用于個體的靜息態(tài)MRI數(shù)據(jù)的每張圖像，首先計算該神經(jīng)環(huán)路的時間序列，然后計算其在DLPFC的空間范圍內(nèi)的連通性。然后，我們能夠確定用于靶向該神經(jīng)環(huán)路的個體特異性最佳DLPFC刺激位點。該分析證明偶然接受TMS的個體更接近他們的最佳目標(biāo)，有顯著的更好的治療反應(yīng)。這一分析提供了證據(jù)，表明抑郁癥狀的改善與如何成功地從本工作中獲得的功能失調(diào)的情緒網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，提供了一個獨立的臨床有效性證明。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)并不旨在將神經(jīng)環(huán)路取代SGC FC環(huán)路用于個性化TMS靶位點的計算。目前的關(guān)系，雖然統(tǒng)計顯著(R = -0.41)但比我們以前觀察到的使用SGC FC環(huán)路(R = -0.6)識別的個性化目標(biāo)的關(guān)系要弱。相反，目前的發(fā)現(xiàn)被解釋為證明了該神經(jīng)環(huán)路成功靶向的程度與臨床抑郁癥結(jié)果之間的真正臨床關(guān)系，而SGC FC環(huán)路仍然是前瞻性臨床靶向的最佳選擇。有趣的是，目前的目標(biāo)更多地與最近提出的與焦慮癥狀相關(guān)的后驗?zāi)繕?biāo)一致，而我們正在進行的研究表明，對于每個個體來說，可能不存在一個單一的最佳DLPFC目標(biāo)。與我們先前的工作一致，這些數(shù)據(jù)也表明這種關(guān)系只在計算基于個體特定神經(jīng)環(huán)路的坐標(biāo)時成立，而當(dāng)用群體水平的坐標(biāo)代替時沒有顯著的關(guān)系。

值得注意的是，這種利用神經(jīng)環(huán)路衍生靶點的關(guān)系提供了新的和獨立的依據(jù)，即TMS的結(jié)果是通過靶向功能失調(diào)的大腦神經(jīng)環(huán)路而不是個別腦區(qū)來介導(dǎo)的。這可能表明，雖然SGC種子圖方法之前主要是為了提高SGC區(qū)域的信噪比，但也可能更廣泛的網(wǎng)絡(luò)實際上是合適的目標(biāo)。

本工作存在一些潛在的局限性。首先，這里所包含的坐標(biāo)僅來自使用全腦的研究，而不是基于感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的分析。這種方法遵循得到最佳效果的原則，旨在避免選擇性和可能有偏差的分析，從而夸大特定腦區(qū)及其連接的作用。

其次，當(dāng)目標(biāo)是揭示導(dǎo)致患者群體中異常行為的神經(jīng)環(huán)路時，使用規(guī)范的連接組數(shù)據(jù)可能存在一些不足。然而，腦連接組項目(HCP)提供了一個大的、開放的、非常高質(zhì)量的數(shù)據(jù)源，對于UD來說，目前還不存在這樣的數(shù)據(jù)源。在此背景下使用規(guī)范性數(shù)據(jù)的先例有很多，并且先前的工作表明使用規(guī)范性或患者神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)對這一過程的影響相對較小。此外，本工作的目的不是確定FC強度的變化，而是描述UD中出現(xiàn)功能失調(diào)的相互關(guān)聯(lián)的腦區(qū)或神經(jīng)環(huán)路。我們在一個病人樣本中驗證了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，并進一步證明了與獨立工作和臨床中患者的抑郁神經(jīng)回路密切相關(guān)。

第三，與靜息態(tài)相比，任務(wù)態(tài)下的腦連接可能存在差異。因此，靜息態(tài)數(shù)據(jù)只提供組成坐標(biāo)所屬神經(jīng)環(huán)路的最佳估計。幸運的是，先前的工作表明，任務(wù)衍生的共激活網(wǎng)絡(luò)與靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)驚人地相似，雖然FC的變化可能發(fā)生在任務(wù)執(zhí)行過程中，但它們相對較小。因此，用術(shù)語"內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)" 來表示靜息態(tài)功能連接可以表征存在于許多(或全部)腦狀態(tài)之間的"內(nèi)在"功能網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，類似于結(jié)構(gòu)連接。

第四，對于腦網(wǎng)絡(luò)由什么構(gòu)成，可以有不同的觀點?；诒竟ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)的多種結(jié)論，我們認(rèn)為目前的發(fā)現(xiàn)可能代表了與UD中情緒和認(rèn)知功能障礙有關(guān)的多突觸的神經(jīng)環(huán)路。這在一定程度上是因為這些回路涵蓋三個獨立衍生的抑郁回路，它們與臨床嚴(yán)重程度(基于病變)和治療反應(yīng)(TMS、DBS)有關(guān)(圖4)。此外，在獨立的患者數(shù)據(jù)中進行的回顧性分析顯示，TMS后抑郁的緩解與情緒功能障礙回路的成功靶向和個人特異性顯著相關(guān)(圖6)。這些發(fā)現(xiàn)的解釋與以前的工作一致，證明可以根據(jù)大腦激活或靜息狀態(tài)FC來描述可比較的多突觸的腦網(wǎng)絡(luò)，并且與使用相關(guān)方法的文獻一致。

總之，本文目前的研究結(jié)果提供了全面的依據(jù)，使以前看來非一致性的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可以從連接組學(xué)角度重新解釋，以揭示抑郁癥中生物學(xué)上合理和臨床上有意義的功能失調(diào)的大腦神經(jīng)回路。這些網(wǎng)絡(luò)從一系列獨立的臨床數(shù)據(jù)集、治療模式和方法學(xué)中概括了獨立衍生的抑郁癥神經(jīng)環(huán)路模型，并在獨立數(shù)據(jù)集中顯示出與抑郁癥治療結(jié)果的穩(wěn)健關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)共同支持了抑郁的表達和改善與分布式神經(jīng)環(huán)路水平的功能障礙有關(guān)的觀點。這項工作還提供了一個新的方法學(xué)框架，可能有助于解決UD和更廣泛的神經(jīng)成像結(jié)果的可重復(fù)性問題。

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