Tau PET成像在神經(jīng)退行性Tau病中的應(yīng)用—仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)

病理性錯(cuò)誤折疊tau蛋白的累積是一類神經(jīng)退行性疾?。ńy(tǒng)稱為tau病）的共性特征，其中阿爾茨海默?。?span>AD）是最為常見的。相關(guān)疾病還包括進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、皮質(zhì)基底綜合征（CBS）、唐氏綜合征（DS）、帕金森病（PD）和路易體癡呆（DLB）。得益于近期涌現(xiàn)的用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）的tau特異性配體，現(xiàn)在可以研究tau病理在這些疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中所起的作用。這些配體包括第一代化合物例如[¹⁸F] THK5317，[¹⁸F]THK5351，[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3)和第二代化合物[[¹⁸F]MK-6240，[¹⁸F] RO-948， [¹⁸F]PI-2620，[18F]GTP1，[¹⁸F]PM-PBB3，和[¹⁸F]JNJ64349311及其衍生物[¹⁸F]JNJ-067)]。

本文概述并討論了使用早期和新型tau配體進(jìn)行的體外和體內(nèi)研究結(jié)果，包括它們與淀粉樣蛋白β及神經(jīng)退行性改變生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)以及在認(rèn)知領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)。最后，我們探討了體內(nèi)配體結(jié)合定量的方法學(xué)考量因素，以及tau PET在未來可能的應(yīng)用。本文發(fā)表在Molecular Psychiatry雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

溫故而知新，建議結(jié)合以下PET相關(guān)解讀閱讀,另思影可承接相關(guān)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)（直接點(diǎn)擊，即可瀏覽，加微信siyingyxf或18983979082獲取原文及補(bǔ)充材料）：

淀粉樣蛋白PET和18F-FDG-PET對(duì)阿爾茨海默病和其他癡呆的診斷研究

腦連接組學(xué)（PET）

1. 介紹

大腦中蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和積累是一系列神經(jīng)退行性疾病的共同特征，包括以病理性tau積累為特征的集體。由于重疊的臨床表型，這些疾病的準(zhǔn)確識(shí)別在臨床上是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是在癥狀病程的早期。然而，用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的tau特異性配體的出現(xiàn)，現(xiàn)在已經(jīng)有可能研究幾種神經(jīng)退行性疾病的早期tau沉積，包括阿爾茨海默病(AD)，進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)，皮質(zhì)基底變性(CBD)，以及相關(guān)疾病，如唐氏綜合征(DS)，帕金森病(PD)，路易體癡呆(DLB)。除了幫助這些疾病的準(zhǔn)確和早期鑒別診斷外，tau成像也可能被證明在老化大腦中的tau研究中有價(jià)值，以及在治療試驗(yàn)中，無論是對(duì)受試者的選擇還是作為替代結(jié)果測(cè)量。本文中，我們描述和討論了大腦中各種tau配體、其他生物標(biāo)志物和認(rèn)知測(cè)量的體外和體內(nèi)研究結(jié)果，以及與tau PET定量相關(guān)的方方法考慮。

2. tau沉淀
tau蛋白是一種參與維持微管穩(wěn)定性的磷酸化蛋白質(zhì)，呈原生展開狀態(tài)。根據(jù)微管結(jié)合域的重復(fù)次數(shù)（3次（3R）或4次（4R）），tau蛋白有6種異構(gòu)體，可劃分為兩個(gè)功能群組。通常，tau蛋白會(huì)發(fā)生磷酸化，但過度磷酸化會(huì)削弱其與微管的結(jié)合并提高細(xì)胞質(zhì)濃度。過度磷酸化的tau蛋白從軸突區(qū)室轉(zhuǎn)移到樹突區(qū)室，并組裝成原纖維。
這些組件可被歸類為直線、扭曲或成對(duì)螺旋絲，存在于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中。根據(jù)亞型優(yōu)勢(shì)和翻譯后修飾，tau聚集物表現(xiàn)出一系列超微結(jié)構(gòu)多樣性。盡管導(dǎo)致tau蛋白病變的機(jī)制尚不明確，但實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，過度磷酸化tau蛋白可能導(dǎo)致激酶與磷酸酶活性失調(diào)，以及慢性腦低灌注異常。過度磷酸化后，減少的微管結(jié)合會(huì)增加可溶性tau物質(zhì)的釋放。
在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移被證實(shí)是通過突觸和非突觸途徑進(jìn)行，這導(dǎo)致了受體細(xì)胞中的tau聚集播種和誘導(dǎo)。盡管如此，tau病變的積累被認(rèn)為遵循一定的時(shí)空模式。圖1展示了病理學(xué)研究中tau蛋白在阿爾茨海默?。?span>AD）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)退行性疾?。?span>CBD）中的傳播模式。然而，tau蛋白的確切傳播模式仍存在很大不確定性，尤其是在非AD tau病中，因?yàn)榕cAD相比，這些疾病的神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)相對(duì)較少。通過對(duì)tau病變進(jìn)行尸檢研究，體內(nèi)tau PET成像有望進(jìn)一步闡明tau積累與其他生物標(biāo)志物及臨床癥狀的時(shí)間關(guān)系。

3. 第一代和第二代tau示蹤劑

盡管tau成像存在固有的挑戰(zhàn)，但在過去幾年中已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。[¹⁸F]FDDNP是第一個(gè)開發(fā)的靶向tau的PET示蹤劑，但由于在體內(nèi)中缺乏特異性和選擇性，需要合成一套新的tau PET示蹤劑。所謂的第一代配體(如[¹⁸F]THK5317、[¹⁸F] THK5351、[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3)已被廣泛用于研究，第二代化合物[即[¹⁸F]MK-6240、[¹⁸F]RO-948、[¹⁸F]PI-2620、[¹⁸F]GTP1、[¹⁸F]PM-PBB3和[¹⁸F]JNJ64349311 及其衍生物[¹⁸F]JNJ-067現(xiàn)已進(jìn)入研究領(lǐng)域。雖然第一代tau示蹤劑很有前景，但一些脫靶結(jié)合導(dǎo)致了結(jié)合性能的優(yōu)化，并開發(fā)了第二代tau示蹤劑。圖2顯示了可用tau示蹤劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。值得注意的是，第一代示蹤劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異。為了開發(fā)具有更好特異性的示蹤劑，如下文所述，一些第二代示蹤劑基于現(xiàn)有示蹤劑的結(jié)構(gòu)(如[¹⁸F] RO-948，[¹⁸F]PI-2620)，但另一些示蹤劑具有相對(duì)不同的結(jié)構(gòu)(如[¹⁸F]MK-6240， [¹⁸F]JNJ311)。

使用選定的第一代（圖中上部分）和第二代（圖中下部分）tau PET示蹤劑在淀粉樣β-陽性阿爾茨海默病（AD）患者中的化學(xué)結(jié)構(gòu)和代表性攝取圖像。每位患者的臨床研究診斷、年齡和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分特征分別顯示在相應(yīng)圖像上方。對(duì)于所有示蹤劑的參數(shù)圖像的創(chuàng)建，都使用小腦皮質(zhì)區(qū)域作為參照。[18F]THK5317、[11C]THK5351和[11C]PBB3圖像源自于在Karolinska Institutet的阿爾茨海默病研究中心進(jìn)行的研究[35, 153]。[18F]AV1451圖像由阿爾茨海默病神經(jīng)影像計(jì)劃（ADNI）提供。[18F]RO-948圖像由Ruben Smith和Oskar Hansson（瑞典隆德大學(xué)，隆德）提供。[18F]MK-6240和[18F]PI-2620圖像分別由Vincent Doré，Christopher Rowe和Victor Villemagne（澳大利亞墨爾本大學(xué)，維多利亞，澳大利亞）以及Andrew Stephens和Mathias Berndt（Piramal Imaging GmbH，柏林，德國(guó)）提供。由于患者間差異以及應(yīng)用于每種示蹤劑的不同PET采集參數(shù)和定量方法，采用了不同的比例尺來更好地展示各示蹤劑的區(qū)域分布模式。盡管這些差異使得直接比較變得復(fù)雜，但可以觀察到第一代和第二代示蹤劑在與AD相關(guān)的顳葉區(qū)域的優(yōu)先結(jié)合，以及第二代示蹤劑之間更廣泛的動(dòng)態(tài)范圍。DVR代表分布容積比，SUVR代表標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比。

4. 體外研究:示蹤劑結(jié)合的內(nèi)容和位置

對(duì)第一代tau示蹤劑進(jìn)行廣泛的體外表征，在AD大腦的冷凍和石蠟切片上使用自放射成像，并與tau沉積物和其他特征的免疫染色進(jìn)行比較，以確定其結(jié)合特性。THK5117、THK5351、PBB3和AV1451都與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)以及ghost纏結(jié)和神經(jīng)斑塊(表1)結(jié)合。然而，出現(xiàn)了與前纏結(jié)結(jié)合的矛盾：Ono等人報(bào)道PBB3和AV1451都沒有結(jié)合，而最近，Wren等人顯示THK5117和T726結(jié)合。最后，Wren等人的研究報(bào)告了病例間和病例內(nèi)的差異。本研究強(qiáng)調(diào)，需要對(duì)不同tau示蹤劑的結(jié)合特征進(jìn)行更詳細(xì)和完整的研究，以便能夠得出它們與不同tau特征的關(guān)系的結(jié)論，包括所涉及的tau類型，纖維異構(gòu)體，tau沉積物的成熟度水平，以及受影響的細(xì)胞類型。表1 體外研究中選擇的第一代和第二代tau示蹤劑的結(jié)合特性

如果您對(duì)腦影像數(shù)據(jù)分析感興趣，可瀏覽思影科技課程及服務(wù)，另思影可承接PET相關(guān)數(shù)據(jù)處理分析業(yè)務(wù)，感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持（可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082咨詢，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群）:

上海：

第三十六屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（上海，4.3-8）

第七屆擴(kuò)散磁共振成像提高班（上海，4.14-19）

第八十一屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，5.6-11）

第二十八屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（上海，5.14-19）

第二十五屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（上海，5.23-28）

北京：

第二十四屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（北京，4.3-8）

第八十屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，4.19-24）

第二十七屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（北京，5.5-10）

第十三屆任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班(北京，5.24-29）

第十屆影像組學(xué)班(北京，6.11-16）

重慶：
第三十一屆擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)處理班(重慶，4.7-12）
第七十九屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(重慶，4.14-19）
第九屆影像組學(xué)班（重慶，5.20-25）

南京：
第二十六屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（南京，4.10-15）
第十二屆腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理提高班（南京，4.22-27）

5. tau PET應(yīng)用

5.1 衰老與AD

第一代tau示蹤劑：在認(rèn)知正常（CN）的老年人中，使用[18F]THK、[11C]PBB3和[18F]AV1451進(jìn)行的Tau成像表明，配體主要集中于內(nèi)側(cè)顳葉（MTL），皮質(zhì)表現(xiàn)不穩(wěn)定且水平相對(duì)較低，或完全缺失。MTL結(jié)合模式與神經(jīng)病理學(xué)文獻(xiàn)相一致，可能反映了該區(qū)域tau蛋白積累的年齡相關(guān)過程，即原發(fā)性年齡相關(guān)tau病，已被證實(shí)導(dǎo)致海馬萎縮和非淀粉樣蛋白β依賴性的輕度健忘缺陷。 在AD患者中，tau示蹤劑保留水平顯著高于CN個(gè)體，涵蓋了下外側(cè)顳區(qū)、后扣帶回和外側(cè)頂葉區(qū)，這些區(qū)域的結(jié)合與組織病理學(xué)研究中報(bào)道的已知區(qū)域tau病理沉積相匹配。圖2展示了使用不同tau示蹤劑對(duì)AD患者進(jìn)行體內(nèi)研究的樣本腦圖像。比較CN個(gè)體與輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的研究顯示，僅在淀粉樣蛋白-β陽性MCI中，MTL區(qū)域的結(jié)合存在差異，外側(cè)顳葉和頂葉區(qū)域也有差異。在一項(xiàng)最近的大規(guī)模研究中，研究了[18F]AV1451在區(qū)分AD和AD癡呆導(dǎo)致的MCI與其他神經(jīng)退行性疾病時(shí)的鑒別準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)使用顳葉和顳頂感興趣區(qū)域（ROIs）的敏感性和特異性最高。然而，與AD癡呆相比，由于示蹤劑結(jié)合不明顯，AD引起的MCI的組分離水平較低。在非典型AD患者中，[18F]AV1451的空間保留與不同臨床表型的腦區(qū)密切匹配，并與糖代謝降低模式有地形重疊。在少數(shù)針對(duì)縱向tau PET的研究中，報(bào)告了tau PET的可觀察到的增加。在這些研究中規(guī)模最大的一項(xiàng)中，發(fā)現(xiàn)tau蛋白在大腦各區(qū)域的積累率相當(dāng)一致，這與組織病理學(xué)研究中關(guān)于tau蛋白病理學(xué)逐步發(fā)展的觀點(diǎn)相悖。然而，組織病理學(xué)與體內(nèi)PET結(jié)果之間的差異可能與現(xiàn)有示蹤劑缺乏廣泛驗(yàn)證的因素有關(guān)，或者與tau分期方案基于來自不同大腦橫斷面尸檢數(shù)據(jù)的事實(shí)有關(guān)，因此只能作為推斷。

第二代tau示蹤劑：已發(fā)表的使用第二代tau示蹤劑的研究顯示，與6名健康對(duì)照組相比，4名AD患者中[18F]RO-948的結(jié)合在內(nèi)側(cè)顳區(qū)及更廣泛的皮層區(qū)域，如楔前葉/后扣帶、側(cè)頂葉、枕葉和前額葉皮質(zhì)均有所增加。與老年對(duì)照組相比，AD患者在顳葉（包括海馬體、內(nèi)嗅皮層、海馬旁、下回和中回）、內(nèi)側(cè)額葉和下頂葉皮質(zhì)中表現(xiàn)出更高的[18F]RO-948保留。在接受隨訪[18F]RO-948 PET的3例AD患者中，邊緣上回、楔前葉和枕側(cè)葉除外，其他區(qū)域的示蹤劑保留均有所增加。使用[18F]MK6240，觀察到包括老年對(duì)照組（包括認(rèn)知能力下降的患者）、2名MCI患者和7名AD患者的淀粉樣蛋白β陽性隊(duì)列中，與神經(jīng)纖維tau Braak分期一致的結(jié)合模式。Lohith等人在4名AD患者、2名MCI患者和4名健康對(duì)照中報(bào)道了較高的[18F]MK-6240結(jié)合，主要分布在大腦新皮層和內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域。初步體內(nèi)證據(jù)支持[18F]PI-2620主要在AD患者的顳皮層結(jié)合。目前尚無關(guān)于JNJ家族示蹤劑的體內(nèi)人體數(shù)據(jù)。圖2展示了采用第二代tau示蹤劑進(jìn)行PET成像的AD患者樣本圖像。

5.2 主要的和其他tau病變5.2.1 主要的tau病變 盡管大多數(shù)tau PET研究都是在AD患者中進(jìn)行的，但tau成像在與tau病理相關(guān)的其他更罕見的神經(jīng)退行性疾病也有具有臨床價(jià)值。除了神經(jīng)元中由PHFs組成的NFTs外，如AD，這些神經(jīng)病理實(shí)體也在膠質(zhì)細(xì)胞中表現(xiàn)出tau。這些沉積主要由4R tau組成，4R tau又形成了主要位于皮層下核的直tau絲。然而，從圖3中可以觀察到，這些tau病變以及與認(rèn)知障礙相關(guān)的其他綜合征(包括AD)之間存在大量的臨床和神經(jīng)病理學(xué)重疊。這使得臨床診斷具有挑戰(zhàn)性，特別是在缺乏可靠的疾病特異性生物標(biāo)志物的情況下。

圖3展示了代表性的[18F]THK5317和[18F]AV1451圖像，針對(duì)淀粉樣蛋白-β陰性患者，臨床診斷為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）綜合征和原發(fā)性進(jìn)行性失語癥（svPPA）（圖的上半部分），以及描述皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、PSP綜合征臨床診斷之間相關(guān)性較差的樹形圖（圖的中間部分）。圖中的OR線粗細(xì)代表臨床病理相關(guān)性的近似強(qiáng)度。圖的下半部分展示了一些tau病理的神經(jīng)病理和生化特征，以及TDP-43病理的一些典型神經(jīng)病理特征。值得注意的是，在使用不同tau PET示蹤劑掃描不同患者時(shí)，可以觀察到具有相同臨床診斷的患者中[18F]THK5317和[18F]AV1451示蹤劑攝取區(qū)域分布的顯著相似性。臨床診斷為皮質(zhì)基底節(jié)和PSP綜合征的患者在相關(guān)區(qū)域顯示出兩種示蹤劑的高度結(jié)合，分別與預(yù)期的CBD和PSP病理的區(qū)域分布相一致。有趣的是，即使在臨床診斷為svPPA的患者中，也觀察到與這兩種示蹤劑的高度結(jié)合，盡管svPPA綜合征主要與tau無關(guān)，而與TDP-43病理相關(guān)。為了生成所有示蹤劑的參數(shù)圖像，小腦皮層區(qū)域被用作參考。[18F]THK5317圖像來自卡羅林斯卡學(xué)院阿爾茨海默研究中心的研究。皮質(zhì)基底節(jié)綜合征患者的[18F]AV1451圖像由Chul Hyoung Lyoo提供，PSP綜合征和svPPA患者的[18F]AV1451圖像由Simon P. Jones和James Rowe提供。使用不同的量表來更好地說明每種示蹤劑結(jié)合的區(qū)域分布模式，這是由于患者之間的差異以及每種示蹤劑應(yīng)用的不同PET采集參數(shù)和定量，甚至是不同實(shí)驗(yàn)室之間[18F]AV1451的同一示蹤劑。
  到目前為止，僅使用第一代tau示蹤劑對(duì)原發(fā)性tau病進(jìn)行PET成像。[¹⁸F] AV1451， [¹⁸F]THK家族示蹤劑和[¹¹C]PBB3在單例或臨床診斷為CBS/PSP譜的患者組中顯示了這些疾病中tau病理的區(qū)域模式，與健康志愿者有相對(duì)較好的區(qū)分結(jié)果。臨床CBS患者的縱向tau成像顯示，示蹤劑結(jié)合與疾病的進(jìn)展有關(guān)，而PSP患者的示蹤劑結(jié)合與功能損害的臨床評(píng)分密切相關(guān)。
  慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)也是一種與tau病理相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(3R和4R tau)，繼發(fā)于反復(fù)頭部損傷。迄今為止，Tau PET成像([¹⁸F]AV1451)僅在兩例臨床診斷為CTE的病例中報(bào)道，結(jié)果顯示示蹤劑結(jié)合有所增加。有限的證據(jù)表明，需要大量的工作來確定tau PET成像在CTE中的有用性。
  唐氏綜合癥（DS）、帕金森?。?span>PD）和路易體癡呆（DLB）與tau沉積相關(guān)，主要為AD型。利用[18F]AV1451示蹤劑對(duì)DS的初步研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白陽性患者的結(jié)合模式與AD中的結(jié)合模式相似，并隨疾病進(jìn)展而增加。然而，[18F]AV1451在PD和DLB中的結(jié)合程度不穩(wěn)定，常導(dǎo)致研究結(jié)果不一致和與認(rèn)知正常（CN）對(duì)照的重疊。這些發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的死后數(shù)據(jù)相符，表明這些疾病中存在不同程度的tau病理。雖然在一些研究中，tau神經(jīng)病理與DLB/PD的特定臨床表現(xiàn)相關(guān)，但tau在這些疾病發(fā)展中的作用尚不清楚。
5.3 非AD tau結(jié)合的死后驗(yàn)證
如前所述，對(duì)AD腦組織進(jìn)行的體外研究支持與PHF-tau結(jié)合。大多數(shù)非AD患者的體外放射自顯影研究與tau免疫染色進(jìn)行了直接比較，結(jié)果顯示AV1451與CBS和PSP的tau直絲的親和力相對(duì)較低。這些發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)觀察結(jié)果形成鮮明對(duì)比，增加了體內(nèi)觀察到的信號(hào)是否來源于與tau或其他靶標(biāo)的結(jié)合（即非特異性結(jié)合）的不確定性。為了解決這種不確定性，對(duì)于接受[18F]AV1451成像和tau神經(jīng)病理學(xué)評(píng)估的CBS或PSP患者，關(guān)于體內(nèi)[18F]AV1451結(jié)合與死后tau之間存在相關(guān)性的結(jié)果仍存在沖突。[18F]AV1451 PET在一些腦區(qū)和患者體內(nèi)鑒定出死后tau蛋白含量高的區(qū)域，但其他區(qū)域沒有，這可能表明示蹤劑對(duì)非AD tau蛋白的敏感性降低。相比之下，體外染色和/或放射自顯影研究強(qiáng)調(diào)了PBB3和THK家族示蹤劑在一定程度上與CBS或PSP tau沉積物結(jié)合的能力，這與體內(nèi)研究結(jié)果相符。此外，體外證據(jù)表明，PBB3可能比AV1451對(duì)非AD tau具有更高的親和力，初步的體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，選定的THK示蹤劑可能比AV1451更能檢測(cè)非AD病理。總的來說，體外和體內(nèi)的證據(jù)雖然有些初步結(jié)果，但THK家族的示蹤劑，主要是[11C]PBB3，其次是[18F]AV1451，可能更適合用于跟蹤非AD tau病理。
然而，由于這些技術(shù)的方法參數(shù)不同，在體內(nèi)和體外結(jié)果的直接比較并不直接。例如，用勻漿和放射自顯影進(jìn)行的體外結(jié)合研究，在以勻漿為基礎(chǔ)的分析中，可以給出不同的結(jié)果。此外，培養(yǎng)緩沖液中的乙醇濃度、氚化化合物的純度以及石蠟的選擇與冷凍切片也會(huì)有所影響。

Klunk最近也在一篇評(píng)論中指出，目前仍缺乏對(duì)不同tau PET示蹤劑的廣泛實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證。一些差異可能是由于示蹤劑代謝和親脂性，一個(gè)典型的例子是[11C]PBB3，其中腦滲透放射性代謝物的存在使腦保留的估計(jì)復(fù)雜化。關(guān)于半定量估計(jì)和動(dòng)脈輸入建模結(jié)果之間的關(guān)系也存在一些假設(shè)，這些假設(shè)可能并不總是成立。最后，除了體內(nèi)和體外研究可能捕捉病理的不同階段之外，它們不能直接進(jìn)行比較。我們認(rèn)為體外研究是必要的，并且需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)努力，以更好地了解哪些方面可能導(dǎo)致示蹤劑的差異。

5.4 tau的示蹤劑特異性
與非tau蛋白沉積物脫靶結(jié)合：現(xiàn)有的tau示蹤劑是小分子的，盡管我們認(rèn)為它們對(duì)tau本身具有特異性，但它們的特異性實(shí)際上是基于tau β-折疊的結(jié)構(gòu)，當(dāng)tau在AD或其他tau病中形成不同種類的原纖維時(shí)，tau β-折疊被采用。然而，這種結(jié)構(gòu)并非tau所獨(dú)有，它也存在于淀粉樣蛋白-β、TDP-43、α-突觸核蛋白等形成的原纖維中。例如，[¹⁸F]FDDNP是第一種注射在體內(nèi)對(duì)tau蛋白病理具有親和力的示蹤劑，比第一代和第二代tau蛋白示蹤劑早幾年被開發(fā)出來，與其他β-折疊結(jié)構(gòu)相比，FDDNP對(duì)tau蛋白缺乏特異性，這限制了對(duì)其進(jìn)一步的開發(fā)。這種特異性問題應(yīng)該作為一個(gè)例子，表明需要廣泛驗(yàn)證目前正在開發(fā)的tau示蹤劑的結(jié)合特性。有趣的是，第一代tau示蹤劑的首次體外研究強(qiáng)調(diào)了與tau蛋白的選擇性結(jié)合，而不是與其他原纖維的選擇性結(jié)合，但現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，這些示蹤劑可能與其他蛋白質(zhì)沉積物結(jié)合。例如，[¹⁸F]AV1451和氟-18 THK配體在原發(fā)性進(jìn)行性失語癥語義變體(svPPA)患者的PET研究中都表現(xiàn)出相似的特征性區(qū)域結(jié)合模式，這種臨床綜合征主要與TDP-43病理相關(guān)，而不是tau病理相關(guān)(圖3)。此外，[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3在體內(nèi)與預(yù)期有α-突觸核蛋白沉積的患者結(jié)合，這與最近的一些體外研究相一致，至少對(duì)于[¹¹C]PBB3。然而，到目前為止，放射自顯影結(jié)果并沒有證實(shí)THK5351和AV1451在體外與α-突觸核蛋白沉積結(jié)合。
雖然對(duì)[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3的觀察仍有待于在死前/死后研究中驗(yàn)證，但它們引起了人們的擔(dān)憂，即不同的tau示蹤劑可能在體內(nèi)與多種β-折疊結(jié)構(gòu)結(jié)合，這一發(fā)現(xiàn)將限制它們?cè)趨^(qū)分不同蛋白質(zhì)沉積物和不同蛋白質(zhì)疾病方面的臨床應(yīng)用。此外，示蹤劑與多種β-折疊結(jié)構(gòu)的結(jié)合可能會(huì)限制對(duì)認(rèn)知障礙患者中不同共存病理(即β淀粉樣、tau、α突觸核蛋白和TDP-43)之間關(guān)系的研究的解釋，特別是對(duì)AD中tau和β淀粉樣之間關(guān)系的研究，其中兩種病理都涉及，而且通常是共定位的。

與其他分子結(jié)構(gòu)脫靶結(jié)合：據(jù)報(bào)道，第一代示蹤劑，特別是基底神經(jīng)節(jié)中的MAO-B酶，會(huì)與tau蛋白沉積以外的分子結(jié)構(gòu)偏離靶結(jié)合（圖4），這一發(fā)現(xiàn)已在體外得到驗(yàn)證，至少對(duì)于THK示蹤劑和[¹⁸F]AV1451。這可能會(huì)限制這些PET示蹤劑的臨床有效性，至少在tau沉積在MAO-B高負(fù)荷區(qū)域；然而，這對(duì)等皮質(zhì)信號(hào)解釋的潛在影響尚不清楚。盡管第二代示蹤劑的脫靶結(jié)合尚未被詳細(xì)描述，但它們被認(rèn)為與MAO-B富區(qū)較低或沒有信號(hào)有關(guān)(圖4)。

圖4 所選第一(圖左部分)和第二(圖右部分)代tau PET配體的脫靶結(jié)合。圖像取自β淀粉樣蛋白陽性的阿爾茨海默病(AD)患者。第二代tau示蹤劑已知脫靶結(jié)合的主要區(qū)域用圓圈標(biāo)記。不同示蹤劑之間的脫靶綁定負(fù)載以半定量的方式在圖的下半部分的表格中分級(jí)。此綁定的特定非tau目標(biāo)已在括號(hào)中簡(jiǎn)要地報(bào)告，并在表中詳細(xì)說明。為了更好地說明每種示蹤劑結(jié)合的區(qū)域分布模式，使用了不同的量表，這是由于患者之間的差異以及每種示蹤劑應(yīng)用的不同PET采集參數(shù)和定量。其他報(bào)道的第二代tau示蹤劑脫靶結(jié)合區(qū)域未在圖中顯示。小腦皮層區(qū)域被用來作為參考，為所有示蹤劑創(chuàng)建參數(shù)圖像。

據(jù)報(bào)道，第一代tau示蹤劑在血管結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)脫靶信號(hào)，這可能會(huì)影響相關(guān)區(qū)域(如MTL和等皮層)示蹤劑結(jié)合的準(zhǔn)確定量。[¹⁸F]AV1451及其第二代衍生物(例如，[¹⁸F]RO948)與神經(jīng)黑色素結(jié)合有關(guān)，然而，這可能表明這些示蹤劑在PD中有用，因?yàn)?/span>PD會(huì)存在黑質(zhì)中富含神經(jīng)黑色素的神經(jīng)元的特征性缺失。

tau蛋白示蹤劑在硅模擬、體外和體內(nèi)結(jié)合的比較：最近發(fā)表的AD患者tau纖維結(jié)構(gòu)的冷凍電鏡成像為設(shè)計(jì)tau PET示蹤劑和研究不同的結(jié)合位點(diǎn)開辟了新的途徑。預(yù)測(cè)的結(jié)合親和力在納摩爾范圍內(nèi)，這與報(bào)道的這些示蹤劑的某些實(shí)驗(yàn)抑制常數(shù)數(shù)據(jù)一致。此外，利用計(jì)算機(jī)建模，Murugan等在tau原纖維上顯示了四個(gè)不同的高親和力結(jié)合位點(diǎn)(圖5)。AV1451和MK-6240似乎與位點(diǎn)1結(jié)合具有更高的結(jié)合親和力，這與Hostetler等的結(jié)果一致。THK5351示蹤劑強(qiáng)烈結(jié)合位點(diǎn)1和3，位點(diǎn)3是首選位點(diǎn)。Murugan等人的結(jié)果表明，PBB3與4個(gè)位點(diǎn)具有相似的親和力，而其他示蹤劑似乎具有一個(gè)或兩個(gè)主要的結(jié)合位點(diǎn)。

圖5 tau原纖維的表達(dá)，顯示四個(gè)高親和力結(jié)合位點(diǎn)(核心位點(diǎn):1,3,4;2) tau PET配體的表面位置，通過硅建模確定。除[¹⁸F]T808外，所有研究的示蹤劑([¹⁸F]AV1451、[¹⁸F]FDDNP、[¹¹C] PBB3、[¹⁸F]THK5105、[¹⁸F]THK523、[¹⁸F]THK5351、[¹⁸F]THK5117、[¹⁸F]MK-6240、[¹⁸F]RO-948和[¹⁸F]JNJ311)均顯示與這四個(gè)位點(diǎn)有顯著結(jié)合。然而，根據(jù)分子對(duì)接評(píng)分，[¹⁸F]FDDNP、[¹⁸F]THK5351、[¹⁸F]RO6955和[¹⁸F]MK-6240等示蹤劑優(yōu)先與核心位點(diǎn)結(jié)合，而[¹¹C] PBB3和[¹⁸F]THK523優(yōu)先與位點(diǎn)2結(jié)合。此外，某些配體，如[¹⁸F]THK5317和[¹⁸F]JNJ311，對(duì)幾個(gè)位點(diǎn)顯示出類似的結(jié)合親和力。

使用tau原纖維或人腦勻漿和人腦切片進(jìn)行的體外結(jié)合試驗(yàn)表明，tau示蹤劑在納摩爾范圍內(nèi)具有良好的結(jié)合性能(表1)，并為第一代PET tau示蹤劑提供了幾個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。THK5117至少有3個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，PBB3至少有2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。AD死后腦組織中THK、PBB3和AV1451的直接比較表明，AV1451和THK5351之間存在相互作用，而PBB3表現(xiàn)出明顯的結(jié)合特性。Ono等人的研究表明PBB3可以結(jié)合4R tau (CBD/ PSP)，而AV1451不能，盡管兩者在AD中表現(xiàn)出相似的結(jié)合。對(duì)MK-6240和AV1451的直接比較表明，它們很可能結(jié)合在同一位點(diǎn)。tau示蹤劑顯示了幾個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)具有非常高的親和力(pM)，另一個(gè)具有5到20 nM之間的中間Kd值，還有一個(gè)具有低親和力。為了更好地了解這些不同的結(jié)合位點(diǎn)，以及它們與體內(nèi)不同tau示蹤劑結(jié)合模式的關(guān)系，需要更多的體外表征。

在體內(nèi)，如上所述，第一代tau示蹤劑注射到AD患者體內(nèi)時(shí)分布相似(圖2)。然而，當(dāng)THK家族的示蹤劑[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3注射到同一個(gè)體中時(shí)，注意到它們的示蹤劑特征及其與其他疾病標(biāo)記物的關(guān)系存在許多重大差異。THK家族示蹤劑與[¹⁸F]AV1451在結(jié)合載荷方面的結(jié)合分布模式相似且高度相關(guān)，而[¹¹C]PBB3的區(qū)域分布模式不同，且與THK示蹤劑在結(jié)合載荷方面無相關(guān)性，這表明[¹¹C]PBB3相對(duì)于THK家族示蹤劑和[¹⁸F]AV1451的靶點(diǎn)可能存在不同的分子靶點(diǎn)，這與體外和硅模擬研究一致。第二代示蹤劑在體內(nèi)結(jié)合特性的比較還有待進(jìn)一步研究。

5.5 Tau PET與其他生物標(biāo)志物的關(guān)系

A/T/N: AD生物標(biāo)志物的分期方案：根據(jù)最近的科學(xué)進(jìn)展，提出了一個(gè)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的研究框架，以更新和統(tǒng)一美國(guó)國(guó)家衰老和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(NIA-AA)在2011年推薦的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。在所謂的A/T / N(即β淀粉樣蛋白/Tau/神經(jīng)退行性變)分類方案中，生物標(biāo)志物可以分為β淀粉樣蛋白，tau異常和神經(jīng)退行性變。因此，A/T/N標(biāo)準(zhǔn)允許僅根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行AD分期。

雖然A/T/N框架假設(shè)生物標(biāo)志物可互換性，但它承認(rèn)CSF和PET測(cè)量之間存在時(shí)間延遲，在PET基礎(chǔ)標(biāo)志物變化之前，β淀粉樣蛋白和tau病理可溶性水平的出現(xiàn)增加。雖然這一框架承認(rèn)了該領(lǐng)域許多人的共同思想，即β淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)AD的發(fā)病機(jī)制，病理性tau作為次要事件發(fā)生，接近神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降(圖6)，但它也指出其他病理序列也可能存在。事實(shí)上，在組織病理學(xué)文獻(xiàn)中，β淀粉樣蛋白和tau觀點(diǎn)都已明確。從第三個(gè)角度來看，多種而非單一的病理機(jī)制被認(rèn)為是大多數(shù)癡呆病的基礎(chǔ)。相關(guān)的發(fā)現(xiàn)也被描述為tau實(shí)際上先于腦干和MTL中的β淀粉樣蛋白。盡管基于AD的主要生物標(biāo)志物模型假設(shè)β淀粉樣蛋白標(biāo)志物首先異常，其次是tau和神經(jīng)退行性變，但其最新迭代認(rèn)識(shí)到tau可能先于β淀粉樣蛋白，由于其存在更大的敏感性，這些可以通過免疫組織學(xué)檢測(cè)到，而不是當(dāng)前的生物標(biāo)志物。因此，生物標(biāo)志物和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)提示的β淀粉樣蛋白和tau-纏結(jié)病理的部分不同的時(shí)間依賴軌跡可能與個(gè)人觀點(diǎn)和檢測(cè)閾值有關(guān)。

圖6 阿爾茨海默病(AD)病理變化的假設(shè)時(shí)間過程，其中β淀粉樣蛋白的生物標(biāo)志物變得異常，隨后是異常tau，神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降。

β淀粉樣蛋白：現(xiàn)在，越來越多的證據(jù)支持這個(gè)假設(shè)：β-淀粉樣蛋白促使tau蛋白擴(kuò)散到髓鞘內(nèi)側(cè)以外的區(qū)域。許多體內(nèi)成像研究旨在調(diào)查β-淀粉樣蛋白與tau蛋白之間的相互作用及其可能的協(xié)同關(guān)系對(duì)疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展的影響。然而，在一部分β-淀粉樣蛋白陰性的認(rèn)知正常個(gè)體中，觀察到了新皮層tau蛋白的出現(xiàn)，這與預(yù)期的Braak神經(jīng)病理分期方案相悖，表明tau蛋白沉積的異質(zhì)性高于之前認(rèn)為的。就其相對(duì)區(qū)域分布而言，盡管在新皮層區(qū)域，β-淀粉樣蛋白和tau蛋白都升高，但β-淀粉樣蛋白在整個(gè)新皮層呈彌漫性分布，而tau蛋白病理學(xué)在受影響的腦區(qū)域具有更高的選擇性。當(dāng)圖論應(yīng)用于研究局部和分布式網(wǎng)絡(luò)連接時(shí)，基于PET的β-淀粉樣蛋白和tau測(cè)量在顳下外側(cè)和內(nèi)嗅皮層中表現(xiàn)出很強(qiáng)的相關(guān)性，這些區(qū)域的tau積累與廣泛的皮質(zhì)β-淀粉樣蛋白沉積相關(guān)。此外，兩者在關(guān)聯(lián)區(qū)域重疊的異質(zhì)模式中都表現(xiàn)出分層結(jié)構(gòu)。實(shí)際上，在沒有β-淀粉樣蛋白水平升高的情況下，顳區(qū)tau蛋白含量較高，而新皮層tau蛋白含量升高與β-淀粉樣蛋白水平升高有關(guān)，這表明β-淀粉樣蛋白沉積在皮層區(qū)tau蛋白沉積之前發(fā)生。研究表明，在受試者之間，β-淀粉樣蛋白和tau蛋白模式存在很高的變異性。然而，盡管大多數(shù)AD患者表現(xiàn)出高β-淀粉樣蛋白和高tau蛋白，但約15-20%的β-淀粉樣蛋白陽性可能的AD受試者具有較低的tau蛋白水平，這可能與低結(jié)合位點(diǎn)濃度或tau示蹤劑結(jié)合不同tau構(gòu)象的能力有關(guān)。

總的來說，關(guān)于大腦區(qū)域tau分布的體內(nèi)數(shù)據(jù)積累在很大程度上有助于揭示在β-淀粉樣蛋白存在和缺失的情況下，tau蛋白積累和擴(kuò)散背后的生物學(xué)差異。新的體內(nèi)PET數(shù)據(jù)使我們能夠檢驗(yàn)僅基于尸檢神經(jīng)病理數(shù)據(jù)建立的病理擴(kuò)散模型，從而為了解疾病進(jìn)展提供了新的實(shí)驗(yàn)范式。理解β-淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的區(qū)域和時(shí)間關(guān)系將通過進(jìn)一步研究加以推進(jìn)，結(jié)合更多縱向數(shù)據(jù)，并應(yīng)用更精細(xì)的統(tǒng)計(jì)方法來解釋這些蛋白質(zhì)疾病的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)。尤其值得關(guān)注的方法包括數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法和混合效應(yīng)模型分析，這將允許對(duì)tau病理的時(shí)間演變及其與其他疾病標(biāo)志物的關(guān)系進(jìn)行非線性建模，就像之前對(duì)β-淀粉樣蛋白PET所做的那樣。特別是，縱向數(shù)據(jù)中的圖論分析可以為體內(nèi)β-淀粉樣蛋白和tau之間的局部和遠(yuǎn)距離聯(lián)系以及tau病理的時(shí)間傳播提供新的線索，尤其是當(dāng)應(yīng)用于個(gè)體間縱向數(shù)據(jù)時(shí)。最后，生物標(biāo)志物可用于檢查病理過程之間的潛在因果關(guān)系。

Tau (CSF P-tau)：A/T/N分類方案表明，在β淀粉樣蛋白病理后，腦脊液p-tau和tau病理遵循疾病發(fā)展的時(shí)間過程。目前已有多項(xiàng)研究闡明了tau蛋白成像([¹¹C]THK5351和[¹⁸F]AV1451結(jié)合)與腦脊液p-tau蛋白水平之間的關(guān)系。在CN受試者和不同患者組中，這些生物標(biāo)志物之間存在中度到強(qiáng)烈的正相關(guān)。然而，當(dāng)只檢查CN個(gè)體時(shí)，只有Chhatwal等人研究結(jié)果顯示出顯著相關(guān)性。同樣，當(dāng)對(duì)AD患者采用Braak分期時(shí)，僅在癡呆癥階段(Braak III、V和I-V合并)的患者中發(fā)現(xiàn)了顯著相關(guān)性。這可能反映了AD癡呆患者腦脊液p-tau水平的較大變異性，事實(shí)上，這一組中的許多人的p-tau值雖然升高，但低于臨界值。此外，盡管與前驅(qū)性AD患者相比，AD癡呆患者[¹⁸F]AV1451結(jié)合和p-tau測(cè)量之間的總體一致性更大，但更高比例的患者[¹⁸F]AV1451分離陽性。這與前驅(qū)AD形成對(duì)比，在前驅(qū)AD中，相反的不一致模式占主導(dǎo)地位。這一發(fā)現(xiàn)與最近的數(shù)據(jù)相吻合，結(jié)果表明AD的癥狀期以CSF tau水平下降為特征，這可能與神經(jīng)元損失的減緩和/或p-tau在纏結(jié)中的隔離有關(guān)。在一項(xiàng)與Mattsson等人類似的研究中，AV1451結(jié)合增加，而CSF p-tau水平不增加，與AD患者MMSE評(píng)分較低相關(guān)，為這一觀點(diǎn)提供了支持。在這個(gè)階段，尚不清楚在A/T/N方案的應(yīng)用中如何處理tau生物標(biāo)志物之間的不一致性。盡管已有研究表明，考慮到AD的長(zhǎng)期性，隨著時(shí)間的推移，一致性會(huì)出現(xiàn)，但需要使用連續(xù)腦脊液采樣的縱向研究來解決這一問題。

在研究[¹⁸F]AV1451結(jié)合和CSF p-tau的診斷準(zhǔn)確性的研究中，盡管這兩種生物標(biāo)志物在將前驅(qū)性AD與對(duì)照受試者分開方面表現(xiàn)同樣出色，但[¹⁸F]AV1451在診斷AD癡呆方面表現(xiàn)更好，這表明這些生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值可能隨疾病階段而變化。事實(shí)上，腦脊液p-tau不能區(qū)分前驅(qū)期AD和AD癡呆，而[¹⁸F]AV1451信號(hào)在AD癡呆中更高，這表明p-tau可能被證明是一個(gè)合適的狀態(tài)標(biāo)記物(反映疾病強(qiáng)度)，而[¹⁸F]AV1451可能是一個(gè)有用的階段標(biāo)記物(反映疾病進(jìn)展)。在唯一一項(xiàng)納入非AD受試者的研究中，[¹⁸F] AV1451標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值和CSF p-tau測(cè)量值在區(qū)分非AD受試者與淀粉樣蛋白-β陽性AD患者時(shí)高度一致，這表明這些測(cè)量值在很大程度上反映了AD特異性PHF tau病理。然而，鑒于腦脊液中存在一系列不同的tau片段，其動(dòng)力學(xué)特征不同，因此可能需要新的方法來確保與tau成像充分一致。

神經(jīng)退行性變：在一項(xiàng)對(duì)CN受試者的研究中，發(fā)現(xiàn)tau和β淀粉樣蛋白相互作用，當(dāng)兩者都增加時(shí)，后扣帶皮層的代謝下降，這預(yù)示著AD樣的記憶下降，與AD的發(fā)現(xiàn)一致。相反，額葉代謝低下與常見的老年相關(guān)tau相關(guān)，獨(dú)立于β淀粉樣蛋白，且沒有記憶衰退。在AD患者中，研究表明[¹⁸F]AV1451結(jié)合與大多數(shù)新皮層區(qū)域的低代謝之間密切對(duì)應(yīng)，[¹⁸F]THK5317與低代謝之間密切對(duì)應(yīng)，特別是在額葉區(qū)域。對(duì)受試者內(nèi)部相關(guān)性的調(diào)查顯示，[¹⁸F] AV1451在典型和非典型AD中與低代謝的關(guān)系比與MRI結(jié)果或β淀粉樣蛋白水平更密切，相關(guān)性的強(qiáng)度與整體tau負(fù)荷和年齡呈正相關(guān)，從而與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。在AD患者中，盡管在17個(gè)月的時(shí)間里，在組水平上沒有發(fā)現(xiàn)[¹⁸F]THK5317結(jié)合顯著增加，但在AD相關(guān)區(qū)域[¹⁸F]FDG結(jié)合下降，這表明tau病理和功能變化之間存在時(shí)空偏差，可能取決于AD的嚴(yán)重程度。

CN受試者和AD患者顳頂和枕區(qū)tau蛋白的存在與局部萎縮有關(guān)。局部和遠(yuǎn)端相關(guān)分析報(bào)告了tau和MRI結(jié)果之間的負(fù)相關(guān)。[¹⁸F]AV1451結(jié)合與輕度AD的局部萎縮最密切相關(guān)，這表明tau聚集驅(qū)動(dòng)局部神經(jīng)退行性變。在頂骨/楔前葉區(qū)域[¹⁸F]AV1451與MTL萎縮之間觀察到(非局部)相關(guān)性。在CN個(gè)體和AD患者中，局部[¹⁸F]AV1451結(jié)合與既往縱向MRI改變之間的關(guān)系強(qiáng)于[¹⁸F]AV1451攝取與橫斷面MRI之間的關(guān)系，這表明tau蛋白水平與神經(jīng)退行性變化的發(fā)生率密切相關(guān)。有趣的是，最近的研究結(jié)果表明，CN受試者的海馬體積減少導(dǎo)致海馬扣帶束完整性降低，這反過來又預(yù)測(cè)了后扣帶回tau蛋白的增加，以及記憶力下降。

創(chuàng)傷性腦損傷和中風(fēng)的研究數(shù)據(jù)表明，兩者都伴有t-tau短暫而顯著的升高，p-tau沒有變化，t-tau水平與神經(jīng)元損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，在缺乏PHF tau的克雅氏病(一種以快速進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病)中，t-tau水平顯著升高，而p-tau沒有或只有微小變化。因此，腦脊液t-tau蛋白被認(rèn)為反映了特定時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)元損傷的程度。研究檢驗(yàn)了[¹⁸F]AV1451結(jié)合與t-tau蛋白水平之間的關(guān)系，在合并CN個(gè)體和不同患者組的分析中顯示了中等強(qiáng)的正相關(guān)，但在對(duì)照中發(fā)現(xiàn)混合。在前驅(qū)性AD患者中，[¹⁸F] AV1451結(jié)合與t-tau水平之間的相關(guān)性僅限于Braak期患者，而在AD癡呆患者中發(fā)現(xiàn)了更廣泛的相關(guān)性。

總的來說，從比較tau PET與神經(jīng)退行性變標(biāo)志物的研究中積累的數(shù)據(jù)提供的證據(jù)表明：tau PET與神經(jīng)退行性變生物標(biāo)志物(特別是代謝)的關(guān)系比與淀粉樣蛋白的存在更密切。這些知識(shí)對(duì)于了解哪些體內(nèi)生物標(biāo)記物對(duì)測(cè)量疾病進(jìn)展最有用，哪些可作為臨床試驗(yàn)的結(jié)果指標(biāo)至關(guān)重要。觀察到tau水平和代謝在疾病后期更加密切相關(guān)，這對(duì)于闡明不同生物標(biāo)志物可能可互換的疾病階段也很重要。縱向研究仍然相對(duì)有限，獲得更多的縱向數(shù)據(jù)來闡明不同tau區(qū)域分布對(duì)下游神經(jīng)退行性變和認(rèn)知衰退的影響是至關(guān)重要的。

認(rèn)知方法：大量體內(nèi)研究表明，與β淀粉樣蛋白示蹤劑的結(jié)合相比，第一代tau示蹤劑(THK家族，[¹⁸F]AV1451， [¹¹C]PBB3)的結(jié)合與前驅(qū)癥狀或癡呆期AD患者的不同認(rèn)知指標(biāo)相關(guān)，這與現(xiàn)有的尸檢研究一致。更重要的是，情景記憶測(cè)試的表現(xiàn)與顳葉的示蹤劑結(jié)合負(fù)荷有關(guān)，而執(zhí)行或整體認(rèn)知功能測(cè)試的表現(xiàn)與更廣泛的新皮層區(qū)域的結(jié)合有關(guān)。Tau示蹤劑結(jié)合也與評(píng)估視覺空間或語義記憶、注意力、語言等測(cè)試的較差結(jié)果相關(guān)。此外，隨著時(shí)間的推移，情景記憶表現(xiàn)的下降似乎在某種程度上與[¹⁸F] THK5317結(jié)合的增加有關(guān)，這是迄今為止唯一一項(xiàng)研究此類關(guān)系的縱向tau研究。有趣的是，MTL中[¹⁸F]AV1451結(jié)合與情景記憶表現(xiàn)之間可能存在關(guān)系，即使在CN個(gè)體中也是如此，因?yàn)檫@些個(gè)體中可能存在潛在的tau病理。

總的來說，研究已經(jīng)證明tau蛋白與整體認(rèn)知以及情景記憶有關(guān)。這種關(guān)系似乎不如代謝和認(rèn)知之間的關(guān)系強(qiáng)，一些研究表明，神經(jīng)退行性病變介導(dǎo)tau對(duì)認(rèn)知的影響。這些發(fā)現(xiàn)的結(jié)合增加了對(duì)AD發(fā)展的假設(shè)序列的支持，即β淀粉樣蛋白的存在，其次是tau，代謝下降，萎縮加劇和認(rèn)知下降。然而，較少為人所知的是正常衰老中tau蛋白與認(rèn)知之間的關(guān)系，這表明僅僅tau蛋白的存在不足以引起認(rèn)知變化。

tau PET定量的方法學(xué)方面：一些tau PET研究復(fù)制了基于Braak分期的定量方法，但大多數(shù)研究使用標(biāo)準(zhǔn)感興趣區(qū)域定量。雖然縱向研究的數(shù)量很少，但最近對(duì)一個(gè)大型患者隊(duì)列的隨訪注意到，β淀粉樣蛋白陽性CN個(gè)體的新皮層tau蛋白陽性率超過了預(yù)期的Braak I/II期，這表明tau蛋白分布并不嚴(yán)格限制于Braak模型。作者得出結(jié)論，從AD早期(后扣帶回)和晚期(眼窩額葉)變化的區(qū)域，到顳葉和全腦，可以從簡(jiǎn)單的感興趣的元區(qū)域獲得可靠的人體內(nèi)tau蛋白積累檢測(cè)。在一個(gè)單獨(dú)的隊(duì)列中也有類似的觀察，其中tau蛋白升高似乎以與預(yù)期的Braak進(jìn)展有所不同的模式在全系統(tǒng)范圍內(nèi)積累。這些最近的觀察結(jié)果，如果在未來的尸檢驗(yàn)證研究中得到證實(shí)，將挑戰(zhàn)原有觀點(diǎn)。Braak分期，以及全球或區(qū)域特定tau水平的測(cè)量，也被證明可以給出同樣準(zhǔn)確的診斷，然而，盡管全腦tau PET方法可能是一種足夠的AD生物標(biāo)志物，但在AD易發(fā)區(qū)域更局部化的方法可能會(huì)增加對(duì)早期tau的敏感性。

與基于區(qū)域的先驗(yàn)度量相比，一些研究探索了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，其中包括獨(dú)立成分分析、聚類分析、層次聚類和圖論。總之，迄今為止，在不同的隊(duì)列中已經(jīng)開發(fā)和應(yīng)用了不同的量化方法，有時(shí)結(jié)果相互矛盾。特別是，越來越多的證據(jù)表明，tau沉積的地形并不總是遵循Braak分期方案。因此，其他量化方法已經(jīng)使用先驗(yàn)ROI或數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法應(yīng)用。鑒于上述關(guān)于哪些個(gè)別區(qū)域可能對(duì)早期tau沉積最敏感的知識(shí)有限，使用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法的進(jìn)一步研究將具有很大價(jià)值，因?yàn)檫@些研究可以揭示tau沉積的疾病特異性模式，而無需對(duì)其地形進(jìn)行任何先驗(yàn)假設(shè)。高選擇性第二代示蹤劑的使用應(yīng)有助于獲得與其他生物標(biāo)志物相關(guān)的tau分布模式的更精確知識(shí)。最后，很少有研究試圖比較使用不同量化方法的結(jié)果。因此，未來的研究將在同一隊(duì)列中比較這些方法，以及死前/死后比較，將有助于驗(yàn)證這些不同的量化方法，可能會(huì)幫助修訂tau的體內(nèi)分期方案。

6. 未來方向

6.1 tau蛋白相對(duì)于其他生物標(biāo)志物的時(shí)間演化

通過使用不同的量化方法，包括數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，已經(jīng)獲得了關(guān)于tau分布與其他生物標(biāo)志物相關(guān)的新知識(shí)。雖然不能排除β淀粉樣蛋白和tau蛋白病變是由共同或獨(dú)立的上游機(jī)制引起的，但迄今為止的證據(jù)支持修飾的β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)途徑，即淀粉樣蛋白變性先于病理性tau蛋白的擴(kuò)散，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降。然而，如前所述，淀粉樣蛋白β升高和tau蛋白過度磷酸化可能獨(dú)立出現(xiàn)，隨后以協(xié)同方式相互作用。在任何一種情況下，tau成像對(duì)于闡明β淀粉樣蛋白、tau和神經(jīng)退行性變之間的聯(lián)系和時(shí)間滯后，以及后者與認(rèn)知障礙的關(guān)系至關(guān)重要。

6.2 我們準(zhǔn)備好tau PET的臨床試驗(yàn)了嗎?

tau病理成熟的各個(gè)階段為干預(yù)提供了靶點(diǎn)，這些范圍從抑制tau本身的表達(dá)，到阻止翻譯后修飾和tau聚集。然而，目前大多數(shù)抗tau臨床試驗(yàn)涉及tau免疫治療。除了用于患者選擇和目標(biāo)參與的證明外，作為結(jié)果測(cè)量，tau PET是一個(gè)有效的方法。盡管仍有許多驗(yàn)證工作，包括方法方面的優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化，但研究的結(jié)果表明，tau PET可能適合納入AD譜系個(gè)體的臨床試驗(yàn)?？紤]到可能需要結(jié)合抗tau蛋白和抗淀粉樣蛋白-β方法的組合方法，需要進(jìn)一步的縱向研究來闡明β淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積之間的時(shí)間滯后，以更好地了解此類治療的最佳起點(diǎn)。

6.3 tau PET的潛在應(yīng)用

在過去的幾年里，tau PET的迅速發(fā)展推動(dòng)了關(guān)于其在神經(jīng)退行性疾病診斷中應(yīng)用價(jià)值的討論。盡管迄今為止的研究表明，現(xiàn)有的示蹤劑始終與PHF AD型tau結(jié)合，而在非AD tau病中結(jié)合表現(xiàn)各異，但tau PET仍被認(rèn)為是一種有潛力的工具，可用于鑒別不同tau病和檢查難以診斷的非典型AD表型。由于第二代化合物的非特異性結(jié)合減少，這些配體在研究中可能會(huì)證明在非AD tau陽性沉積物中具有價(jià)值。例如，研究tau成像在解決診斷不確定病例的臨床影響以及與其他已建立的生物標(biāo)志物相比的應(yīng)用至關(guān)重要。然而，是否需要不同的化合物來覆蓋tau病譜系，還是示蹤劑的子集最終會(huì)被證明具有可替代性，類似于β-淀粉樣蛋白配體，這仍是一個(gè)未解決的問題。更廣泛地說，當(dāng)這些靶向示蹤劑可用時(shí)，tau成像有望有助于疾病分期，并解決關(guān)于淀粉樣蛋白β和tau如何導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的未解之謎，以及它們與其他病理之間的關(guān)系。

如需原文及補(bǔ)充材料請(qǐng)?zhí)砑铀加翱萍嘉⑿牛?/span>siyingyxf或18983979082獲取,如對(duì)思影課程及服務(wù)感興趣也可加此微信號(hào)咨詢。另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布，如果我們的解讀對(duì)您的研究有幫助，請(qǐng)給個(gè)轉(zhuǎn)發(fā)支持以及右下角點(diǎn)擊一下在看，是對(duì)思影科技的支持，感謝！

微信掃碼或者長(zhǎng)按選擇識(shí)別關(guān)注思影

非常感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持與推薦

歡迎瀏覽思影的數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)及課程介紹。（請(qǐng)直接點(diǎn)擊下文文字即可瀏覽思影科技所有的課程，歡迎添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082進(jìn)行咨詢，所有課程均開放報(bào)名，報(bào)名后我們會(huì)第一時(shí)間聯(lián)系，并保留已報(bào)名學(xué)員名額）：

核磁：