經(jīng)顱磁刺激改變腦血流、葡萄糖代謝和多巴胺結(jié)合性

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控工具，目前被用作多種精神和神經(jīng)疾病的治療手段。盡管它被廣泛使用，但我們對(duì)TMS的急性和慢性療程影響各種神經(jīng)和血管系統(tǒng)的方式還沒(méi)有完全了解。本文總結(jié)了TMS可能對(duì)腦血流、葡萄糖代謝和神經(jīng)遞質(zhì)釋放產(chǎn)生的影響。共確定了45項(xiàng)研究。出現(xiàn)了幾個(gè)關(guān)鍵的主題：1）TMS會(huì)暫時(shí)增加線圈下區(qū)域的腦血流量；2）前額葉皮層的TMS會(huì)增加抑郁癥患者前扣帶皮層的葡萄糖代謝；3）對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層和前額葉皮層的TMS會(huì)分別減少同側(cè)殼核和尾狀核的多巴胺受體可用性。然而，關(guān)于TMS對(duì)其他感興趣的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽系統(tǒng)可能產(chǎn)生的影響的文獻(xiàn)很少，所有這些都可能對(duì)現(xiàn)有的生物機(jī)制和未來(lái)的治療發(fā)展帶來(lái)重要的啟示。本文發(fā)表在Pharmacological Reviews雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

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Neuron：自動(dòng)優(yōu)化TMS線圈放置，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化靶向功能網(wǎng)絡(luò)刺激

Biological Psychiatry: 利用腦成像改善經(jīng)顱磁刺激Trends in Neurosciences：基于信息的無(wú)創(chuàng)經(jīng)顱腦刺激方法從組水平到個(gè)體水平的精神分裂癥譜系障礙無(wú)創(chuàng)腦刺激

AJP：斯坦福加速智能神經(jīng)調(diào)控療法治療難治性抑郁癥

斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法

生物電磁學(xué)在人腦研究中的應(yīng)用

使用自適應(yīng)閉環(huán)刺激打破與人腦互動(dòng)的界限

神經(jīng)刺激對(duì)腦功能和認(rèn)知的狀態(tài)依賴效應(yīng)

AJP：rTMS急性神經(jīng)可塑性對(duì)抑郁癥治療結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值

邁向阿爾茨海默病的無(wú)創(chuàng)腦刺激2.0時(shí)代經(jīng)顱磁刺激治療老年抑郁癥相位相關(guān)TMS對(duì)腦電皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的影響通過(guò)腦電圖/腦磁圖觀察到的大腦活動(dòng)來(lái)指導(dǎo)經(jīng)顱腦刺激

TMS-EEG的臨床應(yīng)用及展望

阿爾茨海默病的神經(jīng)振蕩和腦刺激

PNAS：大腦區(qū)域間耦合的增加和減少會(huì)相應(yīng)增加和減少人類大腦中的振蕩活動(dòng) Theta-burst經(jīng)顱磁刺激治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙亞屬連接預(yù)測(cè)經(jīng)顱磁刺激位點(diǎn)抗抑郁療效

成癮和重度抑郁癥的無(wú)創(chuàng)腦刺激治療

交叉頻率耦合在認(rèn)知控制不同成分中的因果作用

睡眠、無(wú)創(chuàng)腦刺激和老化的大腦研究

經(jīng)顱磁刺激與行為

經(jīng)顱電刺激對(duì)生理和病理衰老過(guò)程中情景記憶的影響

The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大腦連接性皮質(zhì)成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激決策反應(yīng)抑制：皮質(zhì)-皮質(zhì)間和皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)

我們是如何感知行動(dòng)的影響的？—關(guān)于中介感的任務(wù)態(tài)fMRI研究

使用刺激設(shè)備在神經(jīng)回路調(diào)控層面對(duì)精神疾病進(jìn)行治療

AJP：基于環(huán)路神經(jīng)調(diào)節(jié)的癥狀特異性治療靶點(diǎn)

θ和α振蕩在工作記憶控制中作用的因果證據(jù)

TMS-EEG研究：大腦反應(yīng)為卒中后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)提供個(gè)體化數(shù)據(jù)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性不受中央?yún)^(qū)mu節(jié)律相位的調(diào)節(jié)TMS–EEG聯(lián)合分析在人類大腦皮層連接組探索中的貢獻(xiàn)人類連接體的個(gè)體化擾動(dòng)揭示了與認(rèn)知相關(guān)的可復(fù)現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)生物標(biāo)記物

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生抗抑郁效果的基礎(chǔ)：全腦功能連接與與局部興奮度變化

實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的TMS對(duì)抑郁癥患者左背外側(cè)前額葉皮層進(jìn)行腦振蕩同步刺激

運(yùn)動(dòng)皮層同步對(duì)先兆亨廷頓病患者運(yùn)動(dòng)功能節(jié)律性

Nature子刊：卒中的可塑性調(diào)控:一種新的神經(jīng)功能恢復(fù)模型

對(duì)PTSD和MDD共病患者的TMS臨床治療反應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的探索創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的功能連接神經(jīng)生物標(biāo)記MDD患者rTMS治療與亞屬扣帶回（SGC）亢進(jìn)的關(guān)系

精神分裂癥在感覺運(yùn)動(dòng)控制，皮層興奮性中缺損的注意調(diào)控

AJP:經(jīng)顱磁結(jié)合腦網(wǎng)絡(luò)研究：精神分裂癥的小腦-前額葉網(wǎng)絡(luò)連接

深部經(jīng)顱磁刺激促進(jìn)肥胖癥患者減肥

Biological Psychiatry: 經(jīng)顱磁刺激前額皮層增強(qiáng)人類恐懼記憶的消退

AJP:使用ASL灌注導(dǎo)向的經(jīng)顱磁刺激治療強(qiáng)迫癥

θ短陣快速脈沖刺激治療青年抑郁癥的神經(jīng)機(jī)制

TES(經(jīng)顱電刺激）：

經(jīng)顱交流電刺激(tACS)：使大腦節(jié)律同步以提高認(rèn)知能力NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain StimulationNature Medicine：經(jīng)顱交流電刺激可以改善強(qiáng)迫癥
經(jīng)顱直流電刺激對(duì)雙相情感障礙患者獎(jiǎng)賞回路的影響

經(jīng)顱交流電刺激（tACS）的機(jī)制和方案

經(jīng)顱電刺激促進(jìn)睡眠振蕩及其功能耦合增強(qiáng)輕度認(rèn)知障礙患者的記憶鞏固

Trends in Neurosciences：通過(guò)腦振蕩的夾帶調(diào)節(jié)人類記憶

多療程40Hz tACS對(duì)阿爾茨海默病患者海馬灌注的影響

Biological Psychiatry：解析電休克療法的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制 前庭電刺激（GVS）的數(shù)據(jù)分析及在神經(jīng)康復(fù)中的應(yīng)用
經(jīng)顱交流電刺激（tACS）有助于老年人工作記憶的恢復(fù)TDCS刺激強(qiáng)度對(duì)健康受試者工作記憶的影響
JAMA Psychiatry：經(jīng)顱直流電刺激背外側(cè)前額葉減少特質(zhì)焦慮對(duì)威脅刺激的反應(yīng)

tACS結(jié)合EEG研究:創(chuàng)造力的神經(jīng)機(jī)制

I. 引言

在過(guò)去的20年里，通過(guò)大腦成像研究的技術(shù)和實(shí)驗(yàn)進(jìn)展，我們對(duì)各種神經(jīng)和精神疾病患者中存在的神經(jīng)回路障礙的了解越來(lái)越深入。這些回路的破壞代表了生物學(xué)上的靶點(diǎn)，可以被識(shí)別并用來(lái)進(jìn)行治療。相應(yīng)地，有一個(gè)強(qiáng)大的勢(shì)頭，為這些病人開發(fā)非侵入性的神經(jīng)回路治療方法。這些有前途的方法之一是經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）。

TMS是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控療法，利用電磁感應(yīng)使直接受磁場(chǎng)影響的皮層區(qū)域以及單突觸傳入靶點(diǎn)的細(xì)胞去極化。單脈沖TMS是由Anthony Barker博士于1985年首次提出。他證明了單脈沖TMS在左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層產(chǎn)生了右手的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，其振幅與磁場(chǎng)的強(qiáng)度成正比。單脈沖TMS（以及與之密切相關(guān)的成對(duì)脈沖TMS）現(xiàn)在被常規(guī)地用作皮質(zhì)興奮性的探針。單脈沖TMS可用于評(píng)估中風(fēng)后的皮質(zhì)再映射，并作為生物標(biāo)志物確定各種藥物治療對(duì)皮質(zhì)抑制/興奮平衡（GABA/谷氨酸平衡的替代物）的影響。作為一種治療工具，大多數(shù)TMS是以重復(fù)的方式進(jìn)行的，被稱為重復(fù)TMS（repetitive TMS, rTMS），在幾秒鐘到幾分鐘的時(shí)間內(nèi)，向預(yù)先指定的腦區(qū)提供一系列的TMS單脈沖。在評(píng)估rTMS對(duì)大腦的影響時(shí)，有三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)需要了解：

1. 頻率。這可以是一個(gè)固定的頻率，其中脈沖間隔是一致的（例如，10赫茲，5秒開，10秒關(guān)，共3000個(gè)脈沖）或一個(gè)爆發(fā)頻率，其中脈沖間隔是變化的[例如，theta爆發(fā)刺激（θ burst stimulation, TBS）包括三個(gè)脈沖爆發(fā)，每秒5次，2秒開，8秒關(guān)，共600個(gè)脈沖]。最早的rTMS研究表明，運(yùn)動(dòng)皮層上的10 Hz rTMS增加了皮層興奮性，而1 Hz rTMS則降低了皮層興奮性。然而，最近使用TBS等爆發(fā)頻率的研究表明，頻率和脈沖數(shù)對(duì)皮質(zhì)興奮性的影響比最初理解的要復(fù)雜得多。一項(xiàng)有影響力的臨床試驗(yàn)證明，10 Hz rTMS和間歇性TBS（使用上述方案）對(duì)治療重度抑郁癥有類似的療效。

2. 強(qiáng)度。這通常是以電容器輸出的百分比來(lái)衡量。誘導(dǎo)磁場(chǎng)的振幅和對(duì)大腦影響的振幅之間存在著劑量依賴關(guān)系。這在運(yùn)動(dòng)皮層中用運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位得到了證明。

3. 刺激的位置。TMS所調(diào)制的腦區(qū)與所使用的TMS線圈的幾何形狀和線圈在頭部的位置直接相關(guān)。目前有幾十種TMS線圈設(shè)計(jì)，但最常見的兩類是八字形線圈和Hesed線圈（H線圈）。八字形線圈有一個(gè)相對(duì)緊湊的磁場(chǎng)分布，通常用于研究人員關(guān)注特定皮質(zhì)靶點(diǎn)的應(yīng)用。H型線圈具有更大的磁場(chǎng)分布，這使得許多大腦區(qū)域都能被調(diào)制——這是在試圖同步調(diào)制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或大腦的左右兩側(cè)時(shí)經(jīng)常需要的功能。

大多數(shù)TMS-正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）研究都使用了八字形線圈，它一次只能刺激一個(gè)大腦半球。左半球一直是研究的主要區(qū)域。在運(yùn)動(dòng)皮層內(nèi)，選擇左側(cè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)僅僅是因?yàn)榇蠖鄶?shù)人是右利手。在前額葉皮層（prefrontal cortex, PFC）中，存在著既定的功能不對(duì)稱性，即相對(duì)于右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）而言，左側(cè)DLPFC的活動(dòng)更多與正性效應(yīng)相關(guān)。與此相一致的是，對(duì)抑郁癥患者的TMS研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC的10 Hz TMS（應(yīng)增加興奮性）能改善抑郁癥狀，而右側(cè)DLPFC的10 Hz TMS則會(huì)惡化抑郁癥狀并誘發(fā)焦慮。然而，TMS對(duì)功能側(cè)重點(diǎn)的影響仍然沒(méi)有得到充分的發(fā)展，這代表了一個(gè)應(yīng)該被追求的科學(xué)空白。

各種頻率、強(qiáng)度和線圈幾何形狀已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)作為治療工具，用于治療重度抑郁癥、強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder, OCD）、焦慮性抑郁癥和戒煙。最近的一份歐洲共識(shí)文件指出，也有A級(jí)證據(jù)（明確的療效）支持其用于中風(fēng)后的神經(jīng)性疼痛和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。從2016年到2021年，研究TMS作為抑郁癥、強(qiáng)迫癥和藥物使用障礙的治療工具的同行評(píng)審文章的綜合發(fā)表率幾乎翻了一番。美國(guó)目前批準(zhǔn)的所有重復(fù)性TMS的臨床適應(yīng)癥都使用高頻刺激，其線圈可以到達(dá)PFC的淺層和/或深層結(jié)構(gòu)。

然而，盡管TMS的臨床適應(yīng)癥越來(lái)越廣泛，但我們對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍有很大差距。特別是，TMS對(duì)神經(jīng)化學(xué)（大多數(shù)藥物治療的典型治療目標(biāo)）或區(qū)域血流（可能對(duì)中風(fēng)恢復(fù)特別重要）的影響了解甚少。本文的目的是總結(jié)我們關(guān)于TMS對(duì)大腦影響的現(xiàn)有知識(shí)，并確定未來(lái)研究需要填補(bǔ)的空白。

A. PET：評(píng)估神經(jīng)代謝和神經(jīng)化學(xué)變化

PET是一種功能成像方法，將放射性示蹤劑注射到外周靜脈中。這些示蹤劑被標(biāo)記為放射性同位素，隨著時(shí)間的推移而衰變并發(fā)射出正電子。這個(gè)正電子與身體組織中的電子相撞，并發(fā)射出兩個(gè)方向相反的高能量光子。這兩個(gè)光子被PET掃描儀檢測(cè)到，并被重建為一個(gè)三維圖像，顯示體內(nèi)累積的示蹤劑的位置。通過(guò)這種技術(shù)，有可能量化血流和代謝過(guò)程的變化，并間接測(cè)量大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。本綜述將首先描述使用PET方法評(píng)估TMS對(duì)腦血流（cerebral blood flow, CBF）和葡萄糖代謝影響的研究，這些研究構(gòu)成了PET和TMS的大部分公開文獻(xiàn)。

接下來(lái)，我們將強(qiáng)調(diào)在TMS對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)（如L-3,4二羥基苯丙氨酸（L-DOPA））釋放的影響以及各種突觸前和突觸后機(jī)制方面，該領(lǐng)域的知識(shí)存在一個(gè)特別相關(guān)的空白。從治療發(fā)展的角度來(lái)看，TMS-PET聯(lián)合研究的最大希望是PET可以用來(lái)測(cè)量TMS可能誘發(fā)的特定神經(jīng)遞質(zhì)的區(qū)域釋放。雖然神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)研究已經(jīng)揭示了各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對(duì)癥狀嚴(yán)重程度和疾病發(fā)展的影響，但大多數(shù)已發(fā)表的工作只關(guān)注多巴胺。此外，這些調(diào)查大多是在健康人身上進(jìn)行的，而臨床人群則基本上沒(méi)有研究過(guò)。

在描述了已知的文獻(xiàn)和出現(xiàn)的主題之后，本綜述將在最后討論我們現(xiàn)有知識(shí)中的幾個(gè)關(guān)鍵差距，并對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行展望，為病人設(shè)計(jì)治療策略，將我們對(duì)神經(jīng)化學(xué)破壞的理解與神經(jīng)回路調(diào)節(jié)方法結(jié)合起來(lái)。

B. 使用PET和TMS的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在深入研究文獻(xiàn)之前，有必要強(qiáng)調(diào)迄今為止這些研究中最常見的三種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（圖1）。

圖1. TMS-PET文獻(xiàn)中使用的常見實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。以上是本綜述中包含的TMS和PET結(jié)合的文獻(xiàn)中使用的幾種不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的表示。

這些設(shè)計(jì)描述了（A）使用多個(gè)短的TMS-PET療程研究TMS引起的CBF變化（用¹⁵O-H₂O測(cè)量）；

（B）主要用于研究TMS方案后多巴胺受體可用性的變化的單一長(zhǎng)療程研究；

（C）主要用于使用[¹⁸F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖PET測(cè)量葡萄糖代謝變化的標(biāo)準(zhǔn)縱貫設(shè)計(jì)。

1. 設(shè)計(jì)A：多個(gè)短時(shí)程（圖1A）。大多數(shù)檢查TMS誘導(dǎo)的腦血流變化的研究都采用這種設(shè)計(jì)。這些研究使用¹⁵O-H₂O，一種半衰期約為2分鐘的放射性示蹤劑。這種快速的衰減率使研究者能夠評(píng)估TMS對(duì)CBF的急性影響。在這種設(shè)計(jì)中，當(dāng)每次注射¹⁵O-H₂O的時(shí)候，參與者仰臥在PET掃描儀中。注射后，在參與者處于掃描儀中時(shí)，立即提供各種TMS脈沖序列。然后可以重復(fù)這一過(guò)程（例如，隨后的注射和TMS療程）。使用這種設(shè)計(jì)已經(jīng)獲得了多達(dá)九次的短PET掃描，大多數(shù)研究獲得了至少五次PET掃描。在這種設(shè)計(jì)中，每次PET掃描通常持續(xù)50-90秒。

2. 設(shè)計(jì)B：?jiǎn)未伍L(zhǎng)時(shí)程（圖1B）。大多數(shù)使用PET的TMS研究都使用了設(shè)計(jì)B，其中感興趣的放射性配體在單次TMS治療之前或之后立即注入。這使研究者能夠評(píng)估TMS對(duì)具有不同衰減率的放射性配體陣列的急性影響。TMS可以在PET掃描儀內(nèi)進(jìn)行（類似于設(shè)計(jì)A），但經(jīng)常在PET掃描儀外進(jìn)行——特別是在使用半衰期較長(zhǎng)的放射性配體時(shí)，如[¹¹C]raclopride（半衰期約為20分鐘）。PET掃描程序持續(xù)30至90分鐘，取決于研究，大多數(shù)研究采用60分鐘的掃描時(shí)間。

3. 設(shè)計(jì)C：縱向的（圖1C）。雖然從機(jī)理的角度來(lái)看，單次TMS的效果是令人感興趣的，但許多研究小組對(duì)評(píng)估TMS的治療過(guò)程（如抑郁癥患者每天多次TMS治療）對(duì)基礎(chǔ)大腦活動(dòng)的影響（通過(guò)各種PET放射配體測(cè)量）感興趣。這些研究大多是在病人群體中進(jìn)行的。例如，這些研究通過(guò)[¹⁸F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose（Fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG）、CBF、多巴胺受體可用性和多巴胺合成率測(cè)量了抑郁癥患者多次TMS治療對(duì)葡萄糖代謝的影響。通常，在基線時(shí)有一個(gè)30-90分鐘的PET掃描。在最初的掃描之后，參與者在幾周的時(shí)間里接受5到20次TMS治療。在TMS治療療程結(jié)束后，再進(jìn)行一次30-90分鐘的PET掃描。大多數(shù)研究在治療后一周內(nèi)測(cè)量其TMS后PET掃描。

II. TMS對(duì)CBF的影響

一些最早使用PET成像技術(shù)研究TMS影響的論文，用[¹⁵O]H₂O放射線帶測(cè)量了健康對(duì)照人群中區(qū)域腦血流（regional cerebral blood flow, rCBF）的變化（表1）。[¹⁵O]H₂O是用放射性[¹⁵O]分子標(biāo)記的水，能夠穿透血腦屏障。[¹⁵O]H₂O的增加表明與該腦區(qū)的血液供應(yīng)增加有關(guān)的耗氧量的升高。它類似于通常用功能磁共振成像調(diào)查的血氧水平依賴性信號(hào)，但[¹⁵O]H₂O PET有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括更可量化的依賴性測(cè)量，對(duì)移動(dòng)的敏感性較低，以及縱向研究中的變異性較小。幾乎所有這些研究都遵循設(shè)計(jì)A（見圖1）。

表1 TMS對(duì)CBF的影響。這些數(shù)據(jù)突出了一個(gè)共同的主題，即運(yùn)動(dòng)皮層的低頻TMS和DLPFC的高頻TMS往往會(huì)增加線圈下方區(qū)域的血流。

A. 運(yùn)動(dòng)皮層

幾乎所有評(píng)估運(yùn)動(dòng)皮層TMS對(duì)CBF影響的研究都使用了低頻（1 Hz）刺激。其中有七篇論文顯示TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層CBF的影響增加，而只有一項(xiàng)研究顯示TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層CBF的影響減少。鑒于1 Hz TMS會(huì)導(dǎo)致皮層興奮性下降，這似乎是反直覺的。然而，這些結(jié)論強(qiáng)調(diào)，CBF成像測(cè)量不同于皮質(zhì)興奮性的東西。

第一個(gè)發(fā)表的TMS-PET研究是由Fox及其同事在1997年完成的。他們將1 Hz的rTMS應(yīng)用于左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，同時(shí)對(duì)三個(gè)健康對(duì)照組進(jìn)行PET檢查。他們發(fā)現(xiàn)，在受刺激部位的直接CBF增加了。所有用1 Hz rTMS刺激健康對(duì)照組左側(cè)M1的額外研究都復(fù)制了1997年的結(jié)果。盡管有不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，這些結(jié)果是一致的。在1 Hz TMS實(shí)施后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)獲得的PET掃描顯示，在刺激后的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，運(yùn)動(dòng)皮層的CBF穩(wěn)定增加。這些結(jié)果表明，單次1 Hz TMS對(duì)左手M1的刺激，在受刺激部位的CBF產(chǎn)生急性和持續(xù)的增加（1小時(shí)）。這在5 Hz TMS后的一些研究中也得到證實(shí)。Siebner等人（2001年）證明，左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)皮層的刺激（1至5 Hz的九個(gè)頻率）在所有頻率下都增加了刺激部位的CBF。

有兩項(xiàng)研究調(diào)查了10 Hz TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層CBF的影響。在對(duì)左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行10 Hz配對(duì)脈沖TMS時(shí)，Strafella和Paus（2001）報(bào)告了刺激部位下CBF的增加。相反，Paus等人（1998年）證明，10 Hz TMS降低了線圈下區(qū)域（運(yùn)動(dòng)皮層）的CBF。這些差異可能是由于不同的TMS方案和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)造成的。由于10 Hz TMS通常與運(yùn)動(dòng)皮層興奮性的增加有關(guān)，1998年的研究結(jié)果似乎是反直覺的。也就是說(shuō)，1 Hz和10 Hz TMS對(duì)CBF的反比關(guān)系反映了這些頻率對(duì)皮質(zhì)興奮性的反比關(guān)系（如用肌電圖測(cè)量）。有趣的是，1 Hz與10 Hz TMS的影響矛盾地朝著意想不到的方向發(fā)展（1 Hz的增加和10 Hz的減少）。

總的來(lái)說(shuō)，在高頻刺激方面還沒(méi)有足夠的工作來(lái)得出明確的結(jié)論。此外，雖然運(yùn)動(dòng)皮層的1 Hz TMS持續(xù)增加線圈下的CBF，但TMS對(duì)不直接受磁場(chǎng)影響的區(qū)域的血液流動(dòng)的影響更加多樣化（表一）。

總體而言，研究刺激運(yùn)動(dòng)皮層的CBF變化是相當(dāng)一致的。大多數(shù)文獻(xiàn)都使用了1 Hz的刺激頻率，并報(bào)告了刺激部位的CBF增加（圖2）。有兩項(xiàng)研究考察了10 Hz TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的影響，在刺激部位的結(jié)果是相反的。運(yùn)動(dòng)皮層的TMS對(duì)刺激部位遠(yuǎn)端腦區(qū)的CBF影響仍不清楚。

圖2. TMS在刺激部位瞬時(shí)增加CBF。以上是在標(biāo)準(zhǔn)空間內(nèi)對(duì)運(yùn)動(dòng)（左）和背外側(cè)前額葉（右）皮層進(jìn)行TMS后的電場(chǎng)代表模型。通過(guò)[¹⁵O]H₂O放射性配體，使用PET掃描程序在體內(nèi)測(cè)量rCBF的變化。在七項(xiàng)已發(fā)表的研究中，5赫茲和1赫茲（低頻）的運(yùn)動(dòng)皮層TMS瞬時(shí)增加了刺激部位的CBF。六項(xiàng)已發(fā)表的研究表明，使用20赫茲和10赫茲（高頻）TMS刺激DLPFC時(shí)，刺激部位的CBF有短暫性增加。建模參數(shù)包括Magstim B70線圈在60%的機(jī)器輸出和標(biāo)準(zhǔn)組織電導(dǎo)率值。所描述的電場(chǎng)范圍從70到120毫伏。

B. PFC

八項(xiàng)研究評(píng)估了PFC TMS對(duì)CBF的影響。10 Hz rTMS增加了健康對(duì)照組刺激部位下的CBF，而1 Hz TMS似乎沒(méi)有改變線圈下區(qū)域的CBF。這些結(jié)果與在運(yùn)動(dòng)皮層觀察到的結(jié)果相反。盡管還沒(méi)有完全弄清楚為什么會(huì)出現(xiàn)這些差異，但前額葉和運(yùn)動(dòng)皮層之間存在著細(xì)胞到結(jié)構(gòu)的差異。此外，還有可能是神經(jīng)血管的差異促成了這些不一致的結(jié)果。這些結(jié)果證實(shí)了獨(dú)立考慮這些區(qū)域的重要性，而不是將TMS的結(jié)果籠統(tǒng)地歸結(jié)到皮層靶點(diǎn)。

與運(yùn)動(dòng)皮層刺激一樣，前額葉TMS對(duì)遠(yuǎn)端區(qū)域CBF的影響更加多變。盡管如此，一些研究表明，對(duì)左側(cè)DLPFC的10 Hz TMS降低了內(nèi)側(cè)PFC的CBF，增加了扣帶回的CBF。這種相互的變化對(duì)于治療疾病是很重要的，其中通過(guò)DLPFC刺激調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額皮層（medial prefrontal cortex, MPFC）和扣帶回是治療發(fā)展概念設(shè)計(jì)的一部分。10 Hz TMS后扣帶回的CBF增加也在1 Hz TMS后顯示出來(lái)（表1）。

C. 抑郁癥患者研究的啟示

到目前為止，所有的研究都是在健康對(duì)照人群中進(jìn)行的。只有一項(xiàng)研究調(diào)查了TMS對(duì)患者CBF的影響。Speer等人（2000年）評(píng)估了單次20 Hz或1 Hz TMS對(duì)重度抑郁癥患者DLPFC的影響。高頻rTMS增加了刺激部位下（與健康對(duì)照組的研究一致）和右側(cè)PFC、雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)腦島、杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)、海馬、丘腦和小腦的CBF。相反，低頻rTMS沒(méi)有改變刺激部位下的CBF（也與健康對(duì)照組一致），但減少了右側(cè)PFC、左側(cè)內(nèi)側(cè)顳皮層、左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)和左側(cè)杏仁核的CBF。鑒于左側(cè)PFC的10 Hz rTMS被廣泛用于治療重度抑郁癥，對(duì)遠(yuǎn)端區(qū)域CBF的頻率依賴性影響可能具有治療價(jià)值。

D. 歸納要點(diǎn)

17項(xiàng)研究已經(jīng)評(píng)估了TMS對(duì)區(qū)域CBF的影響。幾乎所有這些研究都是在健康對(duì)照組上進(jìn)行的，其中大約一半評(píng)估了運(yùn)動(dòng)皮層刺激的效果，另一半評(píng)估了DLPFC刺激的效果。運(yùn)動(dòng)皮層刺激的結(jié)果與DLPFC刺激的結(jié)果不同（見圖2）。一致的主題是：

1）對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的1赫茲rTMS增加線圈下區(qū)域的rCBF，10赫茲可能會(huì)減少rCBF（盡管還沒(méi)有廣泛研究）；

2）對(duì)DLPFC的1赫茲rTMS不改變rCBF，但對(duì)DLPFC的10赫茲rTMS刺激可靠地增加rCBF；

3）對(duì)DLPFC的10赫茲rTMS同時(shí)減少MPFC的rCBF，而增加DLPFC的rCBF。最后一點(diǎn)特別有價(jià)值，因?yàn)樗赋隽艘粋€(gè)生物基礎(chǔ)，支持了功能連接的文獻(xiàn)，證明了執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（包含DLPFC）和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（包含MPFC）的參與之間的相互關(guān)系。

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III. TMS對(duì)葡萄糖代謝的影響

另一個(gè)感興趣的領(lǐng)域是TMS對(duì)葡萄糖代謝的影響。[¹⁸F]FDG-PET掃描使用放射性示蹤劑[¹⁸F]FDG，一種葡萄糖類似物，來(lái)測(cè)量大腦中葡萄糖的消耗率。[¹⁸F]FDG的濃度越高，說(shuō)明該腦區(qū)的葡萄糖代謝率越高。在下面的研究中，[¹⁸F]FDG-PET被用來(lái)測(cè)量TMS后區(qū)域大腦葡萄糖代謝率（regional cerebral metabolic rate of glucose, rCMRglc）的變化（表2）。所介紹的大多數(shù)[¹⁸F]FDG研究遵循圖1中概述的縱向設(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)C）。

表2 TMS對(duì)葡萄糖代謝的影響

A. 運(yùn)動(dòng)皮層

第一個(gè)評(píng)估TMS對(duì)葡萄糖代謝影響的研究小組Siebner等人完成了一系列研究，考察了2-5 Hz rTMS對(duì)健康對(duì)照組的影響。這四項(xiàng)研究都以左前部感覺運(yùn)動(dòng)皮層為靶點(diǎn)，并報(bào)告了在這種低頻刺激下，線圈下區(qū)域的rCMRglc（腦局部糖代謝）增加。此外，在補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area, SMA）、雙側(cè)初級(jí)聽覺皮層、右側(cè)M1和前扣帶皮層（anterior cingulate cortex, ACC）。受刺激的皮層區(qū)域（左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層）、右側(cè)M1和尾部SMA被急性喚醒，并持續(xù)至少1小時(shí)。雙側(cè)初級(jí)聽覺皮層葡萄糖代謝被認(rèn)為與TMS的聲音有關(guān)，而不是與磁場(chǎng)有關(guān)，導(dǎo)致Siebner等人（1999年）注意到將rTMS相關(guān)的聲音輸入考慮在內(nèi)的重要性——當(dāng)開發(fā)高延性假刺激技術(shù)時(shí)，這一因素現(xiàn)在被廣泛考慮在所有TMS研究中。

除了這些人類研究外，Hayashi等人（2004年）對(duì)TMS對(duì)非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的葡萄糖代謝的影響進(jìn)行了一項(xiàng)創(chuàng)新的調(diào)查。在這些麻醉的動(dòng)物中，他們證明了5赫茲TMS增加了ACC和后扣帶回的rCMRglc。有趣的是，在TMS后的第1天和第8天，左側(cè)眶額皮層（orbitofrontal cortex, OFC）的rCMRglc也出現(xiàn)了增加的情況。這種最后增加的rCMRglc在第16天不再存在。

綜上所述，在健康對(duì)照組中，運(yùn)動(dòng)皮層的低頻TMS持續(xù)增加了線圈下和遠(yuǎn)程腦區(qū)的rCMRglc。數(shù)據(jù)表明，這些rCMRglc的變化既是急性的，又可以持續(xù)到刺激后至少一個(gè)小時(shí)。在健康人群中，運(yùn)動(dòng)皮層高頻TMS后rCMRglc的變化仍未得到研究。

B. PFC

雖然大多數(shù)運(yùn)動(dòng)皮層rCMRglc的再研究是在健康對(duì)照組中進(jìn)行的，但大多數(shù)PFC的研究是在患有嚴(yán)重抑郁癥的人身上進(jìn)行的（見C.臨床人群的啟示）。

C. 臨床人群的啟示

在重度抑郁癥患者中進(jìn)行的第一項(xiàng)研究表明，每天對(duì)左側(cè)DLPFC進(jìn)行10赫茲的TMS治療可以增加ACC的rCMRglc（腦局部糖代謝）。其他研究表明，這可能持續(xù)1周至3個(gè)月。左側(cè)DLPFC的TBS（每天4次，持續(xù)5天）降低了膝下（subgenual）ACC的rCMRglc，而右側(cè)DLPFC的TBS增加了ACC的rCMRglc。雖然橫向差異的神經(jīng)生物學(xué)原理尚不清楚，但PFC有既定的功能不對(duì)稱性，其中左側(cè)DLPFC相對(duì)于右側(cè)DLPFC的更大活動(dòng)與正性效應(yīng)有關(guān)。

雖然TMS治療抑郁癥的策略通常旨在放大執(zhí)行控制系統(tǒng)的活動(dòng)（例如，通過(guò)10赫茲TBS靶向DLPFC），但TMS治療強(qiáng)迫癥和精神分裂癥的許多臨床試驗(yàn)都集中在抑制典型的過(guò)度活躍區(qū)域的活動(dòng)上。在精神分裂癥患者中，顳頂皮層的低頻經(jīng)顱磁刺激（0.9赫茲）降低了線圈下區(qū)域的腦葡萄糖代謝，以及顳皮層、小腦、腦島、楔狀體、鉤回和海馬體。在額葉中部、顳葉上部和邊上回發(fā)現(xiàn)rCMRglc增加。

在OCD中，右側(cè)OFC的低頻rTMS（1Hz）降低了線圈下區(qū)域以及尾狀體和殼核的rCMRglc（表2）。

D. 小腦和顳葉皮質(zhì)

雖然大部分研究都集中在運(yùn)動(dòng)皮層或PFC上，但有四項(xiàng)研究對(duì)獨(dú)特的大腦靶點(diǎn)進(jìn)行了研究，其中兩項(xiàng)是健康對(duì)照組，兩項(xiàng)是病人群體。涉及病人群體的兩項(xiàng)研究結(jié)果在上文C.臨床人群的啟示中概述。在健康對(duì)照組中，當(dāng)刺激左側(cè)小腦外側(cè)時(shí)，1赫茲rTMS[¹⁸F]FDG-PET掃描揭示了受刺激區(qū)域和一些遠(yuǎn)端目標(biāo)的葡萄糖代謝下降。這與運(yùn)動(dòng)皮層1赫茲TMS后觀察到的葡萄糖代謝增加形成對(duì)比。在對(duì)右側(cè)顳葉皮層進(jìn)行1赫茲TMS后，健康對(duì)照組在線圈下的區(qū)域沒(méi)有變化，但在遙遠(yuǎn)的區(qū)域，如右側(cè)額葉皮層、ACC和各種運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域的葡萄糖代謝增加。

E. 歸納要點(diǎn)

在健康對(duì)照組中，低頻TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的刺激增加了線圈下的葡萄糖代謝，但高頻TMS在很大程度上仍未被研究過(guò)。然而，在病人群體中，高頻刺激已經(jīng)得到了評(píng)估。10至20次的10赫茲TMS似乎可以增加分布在各區(qū)域網(wǎng)絡(luò)中的葡萄糖代謝，并可持續(xù)七周之久。此外，DLPFC的刺激與MPFC的葡萄糖代謝之間似乎存在著互惠關(guān)系。這與研究中觀察到的rCBF結(jié)果一致，進(jìn)一步加強(qiáng)了以前觀察到的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（DLPFC是其中一個(gè)節(jié)點(diǎn)）和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（MPFC是其中一個(gè)節(jié)點(diǎn)）之間相互聯(lián)系的生物基礎(chǔ)。

IV. TMS對(duì)多巴胺受體可用性的影響

對(duì)TMS后特定神經(jīng)遞質(zhì)變化的研究在TMS-PET綜合文獻(xiàn)中占最小的部分，但對(duì)本綜述中包括的所有論文進(jìn)行的在線文獻(xiàn)檢索表明，這類文獻(xiàn)的引用率最高。在本節(jié)中，我們將檢查使用各種放射性顯影劑來(lái)檢查TMS對(duì)大腦中多巴胺受體可用性的影響的研究（表3）。最常用的測(cè)量多巴胺受體可用性的放射性示蹤劑是[¹¹C]雷克必利，一種多巴胺2/3型（D2/D3）受體的抗凝劑。它對(duì)多巴胺1型受體的影響較小，對(duì)D2受體的影響較大。當(dāng)[¹¹C]雷克必利被注入體內(nèi)時(shí)，它與紋狀體中的突觸多巴胺競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合點(diǎn)。有了它，人們可以間接測(cè)量大腦中的多巴胺釋放，因?yàn)檩^低的[¹¹C]雷克必利結(jié)合與突觸多巴胺釋放的增加有關(guān)。其他放射性追蹤劑，如[¹¹C]FLB 457和[¹¹C]-(+)-PHNO，也被用來(lái)檢查體內(nèi)多巴胺受體的可用性。雖然[¹¹C]FLB 457對(duì)D2型多巴胺受體有很高的影響，但[¹¹C]-(+)-PHNO是一種D3型多巴胺受體的首選激動(dòng)劑。放射性示蹤劑結(jié)合電位的降低表明細(xì)胞外多巴胺濃度的增加。多巴胺受體研究主要遵循圖1中概述的設(shè)計(jì)B。

表3 TMS對(duì)多巴胺受體可用性的影響

A. 運(yùn)動(dòng)皮層

有五項(xiàng)研究探討了rTMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層多巴胺受體可用性的影響。其中兩項(xiàng)研究是在健康對(duì)照組中進(jìn)行的，一項(xiàng)是在健康的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行的，還有兩項(xiàng)研究探討了帕金森?。?/span>Parkinson’s disease, PD）患者TMS后的多巴胺變化。除了一個(gè)例外，這些研究都報(bào)告了TMS對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層誘導(dǎo)的多巴胺受體可用性的顯著變化。例如，Strafella等人（2003年）證明，對(duì)左側(cè)M1的10赫茲rTMS減少了健康對(duì)照組中左側(cè)M1的[¹¹C]雷克必利結(jié)合，這表明TMS誘導(dǎo)了多巴胺釋放。一項(xiàng)對(duì)PD患者的研究表明，10赫茲rTMS降低了同側(cè)殼核中的[¹¹C]雷克必利結(jié)合，再次表明TMS增加了這些患者的多巴胺釋放。在另一項(xiàng)關(guān)于PD的研究中，Kim等人（2008年）表明，對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的5赫茲TMS也減少了對(duì)側(cè)尾狀核的多巴胺受體可用性。

同樣，Ohnishi, Hayashi等人（2004）報(bào)告了非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的雙側(cè)紋狀體中多巴胺受體的可用性下降。相反，這項(xiàng)研究是唯一觀察到運(yùn)動(dòng)皮層受到刺激后多巴胺受體可用性增加的研究。由于上述所有的人類研究都是在清醒的人身上進(jìn)行的，Ohnishi, Hayashi等人（2004）測(cè)量了麻醉的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的變化。因此，麻醉有可能導(dǎo)致結(jié)果的輕微差異。本研究中使用的麻醉劑戊巴比妥已被發(fā)現(xiàn)能抑制氯胺酮誘導(dǎo)的多巴胺再釋放和L-DOPA誘導(dǎo)的大鼠紋狀體多巴胺釋放。也許所使用的麻醉劑抑制了TMS誘導(dǎo)的背側(cè)紋狀體部分的多巴胺釋放，導(dǎo)致該區(qū)域的多巴胺受體可用性增加。

總的來(lái)說(shuō)，這些對(duì)患者和健康對(duì)照組的研究表明，運(yùn)動(dòng)皮層的高頻TMS往往會(huì)減少[¹¹C]雷克必利的結(jié)合，這表明TMS誘導(dǎo)的多巴胺釋放增加。

B. DLPFC

四項(xiàng)研究調(diào)查了DLPFC TMS對(duì)多巴胺受體可用性的影響。在健康對(duì)照組中，通過(guò)[¹¹C]雷克必利測(cè)量，左側(cè)DLPFC的10Hz rTMS降低了左側(cè)背側(cè)尾狀核的多巴胺受體可用性。使用[¹¹C]FLB 457，在健康對(duì)照組中對(duì)左側(cè)DLPFC進(jìn)行10赫茲rTMS后，也報(bào)道了左側(cè)膝下和膝前ACC以及左側(cè)內(nèi)側(cè)OFC的多巴胺受體可用性下降。對(duì)右側(cè)DLPFC進(jìn)行10赫茲rTMS后，多巴胺受體的可用性沒(méi)有變化。在患有嚴(yán)重抑郁癥的人中，對(duì)左側(cè)DLPFC進(jìn)行10次10赫茲rTMS沒(méi)有改變[¹¹C]雷克必利的結(jié)合。此外，為了測(cè)量左側(cè)DLPFC的TMS后多巴胺合成率的變化，L-[β-¹¹C]DOPA放射性示蹤劑被用于抑郁癥患者。由于內(nèi)源性多巴胺是由L-DOPA的酶解作用產(chǎn)生的，放射性標(biāo)記的L-DOPA可用于評(píng)估內(nèi)源性多巴胺的合成率。內(nèi)源性多巴胺的合成率可用于估計(jì)多巴胺能系統(tǒng)的突觸前功能。結(jié)果表明，在2周內(nèi)進(jìn)行10次TMS治療不會(huì)改變重度抑郁癥患者的多巴胺合成率。盡管TMS的臨床適應(yīng)癥越來(lái)越多，超出了抑郁癥的范圍，但在已知有多巴胺干擾的疾病中，包括藥物和酒精濫用以及精神分裂癥，還沒(méi)有其他公開的報(bào)告評(píng)估TMS對(duì)多巴胺受體可用性的影響。

一項(xiàng)研究評(píng)估了DLPFC TBS（一種模式化的TMS）在一項(xiàng)需要計(jì)劃和設(shè)定轉(zhuǎn)移的任務(wù)中對(duì)紋狀體多巴胺釋放的影響。由于這項(xiàng)任務(wù)涉及到執(zhí)行過(guò)程，它很可能涉及到DLPFC，同時(shí)在大腦中誘發(fā)多巴胺釋放。參與者首先在左或右側(cè)DLPFC接受連續(xù)TBS（continuous TBS, cTBS；600個(gè)脈沖）。刺激后5分鐘內(nèi)，參與者在PET掃描儀中進(jìn)行蒙特利爾卡片分類任務(wù)。左側(cè)DLPFC的TBS增加了[¹¹C]雷克必利的結(jié)合（同側(cè)尾狀核、前側(cè)殼核和對(duì)側(cè)尾狀核），表明cTBS減少了典型的多巴胺釋放，而這種釋放發(fā)生在集合轉(zhuǎn)移任務(wù)中；右側(cè)DLPFC的cTBS沒(méi)有改變多巴胺受體的可用性。這項(xiàng)研究對(duì)精神分裂癥患者有有趣的影響，例如，他們已知有PFC多巴胺的升高。對(duì)有酗酒和藥物使用障礙的人也有有趣的影響，因?yàn)樵谟卸酒肪€索的情況下，多巴胺神經(jīng)張力升高會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

C. 腦島和MPFC

在以10Hz刺激MPFC后，一項(xiàng)研究使用[¹¹C]-(+)-PHNO放射性示蹤劑來(lái)檢查健康對(duì)照組中D3受體可用性的變化。與以前的文獻(xiàn)一致，Cho等人（2015年）報(bào)告了雙側(cè)背側(cè)殼核和雙側(cè)背側(cè)和腹側(cè)球狀蒼白球中多巴胺受體結(jié)合電位的減少，表明TMS誘導(dǎo)的多巴胺增加。另一項(xiàng)研究用[¹¹C]-(+)-PHNO測(cè)量多巴胺的變化，使用了一個(gè)專門設(shè)計(jì)的線圈，即H線圈，以雙側(cè)腦島為靶點(diǎn)。在對(duì)雙側(cè)腦島進(jìn)行10赫茲rTMS后，沒(méi)有觀察到任何變化。相反，對(duì)腦島進(jìn)行1赫茲的rTMS后，[¹¹C]-(+)-PHNO結(jié)合增加，表明黑質(zhì)和感覺運(yùn)動(dòng)紋狀體中的多巴胺水平下降。

D. 歸納要點(diǎn)

有11項(xiàng)研究評(píng)估了潛在的TMS誘導(dǎo)的多巴胺受體可用性變化的影響。這些研究大多在健康參與者中使用較高頻率的刺激（5-10赫茲）。在對(duì)額葉和運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行TMS后，健康對(duì)照組紋狀體中的多巴胺受體可用性有一致的減少。這種多巴胺受體可用性的減少被認(rèn)為是TMS誘導(dǎo)的內(nèi)源性多巴胺釋放的表現(xiàn)。在患有PD的個(gè)體中也顯示了類似的結(jié)果，因?yàn)閾?jù)報(bào)道，在兩項(xiàng)研究中，對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的刺激能夠減少多巴胺受體的可用性。只有一項(xiàng)研究考察了PD患者以外的其他患者群體。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在左側(cè)DLPFC受到刺激的抑郁癥患者，在TMS后多巴胺受體的可用性沒(méi)有變化。

V. 較少研究的領(lǐng)域：μ-Opioid和Serotonin的結(jié)合

Lamusuo等人（2017年）研究了健康對(duì)照組在右側(cè)M1 rTMS后μ-Opioid受體結(jié)合的變化。使用[¹¹C]卡芬太尼，一種高效力和選擇性的μ-Opioid受體激動(dòng)劑，表明右側(cè)ACC、MPFC、內(nèi)側(cè)OFC皮層、腹側(cè)紋狀體、左側(cè)腦島、DLPFC、前中回、顳上回和前中回的[¹¹C]卡芬太尼結(jié)合廣泛地顯著減少。這些結(jié)果表明，右側(cè)M1的10赫茲rTMS激活了內(nèi)源性opioid系統(tǒng)。

Sibon等人（2007年）致力于通過(guò)靶向左側(cè)DLPFC，開始形成關(guān)于TMS后健康對(duì)照組中5-羥色胺合成的潛在變化的答案。使用[¹¹C]-α-甲基色氨酸，一種放射性標(biāo)記的血清素前體，他們能夠測(cè)量體內(nèi)血清素的合成率。在對(duì)左側(cè)DLPFC進(jìn)行10赫茲的rTMS后，左側(cè)海馬旁回和右側(cè)腦島的[¹¹C]- α-甲基色氨酸水平較低，而右側(cè)扣帶回和楔形回的值增加。鑒于這些早期結(jié)果，左側(cè)DLPFC的rTMS有可能調(diào)節(jié)邊緣區(qū)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）代謝的各個(gè)方面。

VI. 主題和未來(lái)方向

TMS作為臨床研究和臨床實(shí)踐中的一種治療工具，已經(jīng)獲得了很大的發(fā)展。目前，各種TMS方案（如不同的頻率、皮質(zhì)靶點(diǎn)）被批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥、強(qiáng)迫癥、戒煙、疼痛和頭痛。也就是說(shuō)，我們對(duì)TMS如何影響rCBF、葡萄糖代謝和多巴胺結(jié)合仍有不完全的了解。本文強(qiáng)調(diào)了幾個(gè)突出的主題：

1）5-20赫茲TMS可暫時(shí)增加線圈下區(qū)域的CBF；

2）對(duì)抑郁癥患者的PFC進(jìn)行多次10赫茲TMS治療，可增加前扣帶的葡萄糖代謝；

3）對(duì)運(yùn)動(dòng)和前額葉皮質(zhì)進(jìn)行10赫茲TMS治療，可分別減少同側(cè)殼核和尾狀核的多巴胺受體可用性。下面將討論這些發(fā)現(xiàn)的潛在治療意義。

A. 選擇性放大皮質(zhì)靶點(diǎn)的血流：對(duì)多模式治療的影響

在這里回顧的17項(xiàng)研究中，大多數(shù)研究表明，高頻刺激使直接受電場(chǎng)影響的區(qū)域的CBF增加了。所有這些研究都使用了¹⁵O-H₂O，一種半衰期很短的放射性配體（大約120秒）。CBF的增加可以在幾秒鐘內(nèi)被檢測(cè)到，并可能累積起來(lái)。例如，Fox及其同事（1997年）證明，急性TMS導(dǎo)致局部血流（約400 mm³）增加12%，并保持1分鐘，10分鐘后衰減到6%。隨后10分鐘的TMS注射進(jìn)一步增加CBF至14%，而20分鐘的第三次TMS注射使血流與基線相比增加20%。

雖然這種血流變化的生物機(jī)制還不清楚，但有耐人尋味的治療意義。這包括有可能將藥物治療劑導(dǎo)向感興趣的大腦靶點(diǎn)（例如，TMS優(yōu)化的藥物輸注給精神病/神經(jīng)病/腫瘤患者）。此外，雖然迄今為止關(guān)于TMS的生物機(jī)制的大部分文獻(xiàn)都集中在血氧水平依賴信號(hào)和連通性的變化上，但區(qū)域血流變化可能更為關(guān)鍵。例如，這在頭痛中可能是特別真實(shí)的，其中許多成功的偏頭痛治療方法作用于血管，偏頭痛的誘導(dǎo)可以通過(guò)血管活性劑來(lái)完成。

B. 通過(guò)TMS調(diào)控多巴胺的結(jié)合

盡管現(xiàn)在有許多放射性配體可以很容易地與TMS配對(duì)，但大多數(shù)關(guān)注TMS的神經(jīng)遞質(zhì)變化的研究都集中在多巴胺上。他們幾乎都使用較高的刺激頻率（5-10赫茲），并報(bào)告在對(duì)額葉和運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行TMS后，多巴胺受體的可用性減少，特別是在紋狀體區(qū)域和相關(guān)回路（圖3）。這種減少可能反映了TMS誘導(dǎo)的內(nèi)源性多巴胺釋放的增加，并且在健康對(duì)照人群和PD患者中都是一致的。然而，這些結(jié)合的減少并沒(méi)有在患有抑郁癥的個(gè)體中得到復(fù)制，這表明在這些患者中多巴胺可用性/功能的潛在差異可能會(huì)改變TMS的效果。對(duì)于患有PD的個(gè)體，對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行TMS以誘導(dǎo)內(nèi)源性多巴胺釋放可能是一種有前途的治療方法，因?yàn)槿狈Χ喟桶肥窃摷膊〉囊粋€(gè)標(biāo)志。

圖3. 靶向運(yùn)動(dòng)皮層和DLPFC的TMS以區(qū)域特定的方式影響多巴胺受體的可用性。以上是在標(biāo)準(zhǔn)空間內(nèi)對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層（頂部）和背外側(cè)前額葉皮層（底部）進(jìn)行TMS后的電場(chǎng)代表模型。使用[¹¹C]raclopride（一種可通過(guò)PET掃描程序檢測(cè)的放射性載體）在體內(nèi)測(cè)量D2多巴胺受體的可用性。上面報(bào)告的是在至少兩個(gè)出版物中表現(xiàn)出[¹¹C]raclopride結(jié)合減少的區(qū)域。一項(xiàng)研究使用了[¹¹C]FLB 457。總的來(lái)說(shuō)，對(duì)左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的5赫茲和10赫茲TMS會(huì)減少尾狀核（黃色）和殼核（紅色）的[¹¹C]raclopride結(jié)合。對(duì)左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）的10赫茲TMS，會(huì)減少前扣帶（橙色）和眶額葉皮層（紫色）的[¹¹C]FLB 457結(jié)合。此外，對(duì)左側(cè)DLPFC的10赫茲TMS會(huì)降低尾狀核（黃色）和殼核（紅色）的[¹¹C]raclopride結(jié)合。多巴胺受體可用性的減少表明TMS誘導(dǎo)的多巴胺釋放。模型參數(shù)包括Magstim B70線圈60%機(jī)器輸出和標(biāo)準(zhǔn)組織電導(dǎo)率值。所描述的電場(chǎng)范圍從70到120毫伏。

多巴胺受體工作結(jié)果的統(tǒng)一性是令人鼓舞的，但文獻(xiàn)中有一個(gè)明顯的差距：只有一項(xiàng)研究檢查低頻（1赫茲）TMS對(duì)多巴胺受體的可用性。這項(xiàng)研究使用了H型線圈，它與普通的TMS線圈不同，因?yàn)樗懈畹拇艌?chǎng)，可以超越上皮層區(qū)域，并靶向更深的區(qū)域，如島葉。在健康對(duì)照組中，經(jīng)1赫茲rTMS后，紋狀體中的多巴胺受體可用性增加，這表明低頻rTMS后紋狀體多巴胺水平下降。這些結(jié)果具有很好的治療效果，特別是在多巴胺調(diào)節(jié)嚴(yán)重失調(diào)的臨床領(lǐng)域。例如，在成癮領(lǐng)域，以前的研究表明，各種濫用藥物，包括煙草、苯丙胺、大麻、氯胺酮和酒精導(dǎo)致人類紋狀體多巴胺釋放增加，但其中許多人紋狀體的強(qiáng)直性多巴胺水平低。如果10赫茲rTMS可以增加藥物使用人群中多巴胺受體的可用性，那么它就有可能被用作激動(dòng)劑療法或作為重新設(shè)置紋狀體中多巴胺平衡的工具。

C. 超越多巴胺

在過(guò)去的20年里，可用于PET成像研究的放射性核素有了顯著的擴(kuò)展。雖然大多數(shù)臨床PET應(yīng)用（和研究）是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域（例如，檢測(cè)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的葡萄糖代謝），但現(xiàn)在有許多廣泛可用的放射性配體與神經(jīng)和精神疾病有關(guān)（例如，淀粉樣蛋白-β和-τ、5-羥色胺、尼古丁、內(nèi)源性opioids、炎癥標(biāo)志物、突觸密度）。然而，迄今為止，很少有研究能超越TMS對(duì)多巴胺、葡萄糖代謝和CBF影響的基本評(píng)估。在這一領(lǐng)域的更多研究不僅可以幫助我們了解TMS在臨床人群中作為治療劑的生物基礎(chǔ)（如TMS對(duì)5-羥色胺的影響），而且還可以幫助該領(lǐng)域開發(fā)更多的創(chuàng)新治療策略，將藥物治療方法與腦刺激干預(yù)相結(jié)合。填補(bǔ)基于神經(jīng)回路的治療方法和基于神經(jīng)化學(xué)的治療方法之間的空白，將為未來(lái)產(chǎn)生一個(gè)更完整的治療畫面。

D. 局限性和未來(lái)方向

然而，我們的知識(shí)仍然有突出的差距，不能被現(xiàn)有的文獻(xiàn)所填補(bǔ)。例如，大多數(shù)研究涉及健康的對(duì)照參與者，并且只使用單一頻率的刺激。目前還不清楚在健康人身上觀察到的模式是否會(huì)普遍適用于那些患有精神疾病的人。對(duì)于那些已知會(huì)影響內(nèi)源性多巴胺的疾病（如藥物使用障礙、精神病、亨廷頓舞蹈癥、PD），或用多巴胺調(diào)節(jié)劑（如激動(dòng)劑、拮抗劑、原藥）慢性治療的疾病，這可能尤其如此。在這些人群中進(jìn)行更多的研究將是治療技術(shù)發(fā)展中富有成效的補(bǔ)充。同樣，在TMS-PET領(lǐng)域，很少有被試內(nèi)設(shè)計(jì)。這部分是由于與重復(fù)劑量輻射有關(guān)的安全問(wèn)題。這可能是動(dòng)物研究的絕佳場(chǎng)所，尤其是像非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物這樣的大型動(dòng)物，可以填補(bǔ)我們的知識(shí)空白。

關(guān)于TBS對(duì)大腦的影響，使用PET成像的信息也相對(duì)較少。鑒于TBS作為一種腦部刺激干預(yù)措施的使用越來(lái)越多。未來(lái)的研究應(yīng)該開發(fā)聯(lián)合的TBS-PET方案。此外，由于大多數(shù)TMS-PET聯(lián)合成像研究是在對(duì)照組中進(jìn)行的，而不是在病人群體中進(jìn)行的，因此探索TMS對(duì)各種精神病群體的神經(jīng)化學(xué)影響是未來(lái)的一個(gè)重要方向。如上所述，在未來(lái)，評(píng)估TMS如何改變其他神經(jīng)系統(tǒng)，包括：5-羥色胺受體、opioid受體和免疫標(biāo)記，將是非常重要的。未來(lái)的研究應(yīng)致力于將這些和其他神經(jīng)系統(tǒng)納入TMS-PET的文獻(xiàn)體系。

總結(jié)：

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控工具，目前被用作多種精神和神經(jīng)疾病的治療方法。本文總結(jié)了TMS對(duì)腦血流、葡萄糖代謝和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響。得到的主要結(jié)論如下：1）TMS會(huì)暫時(shí)增加線圈下區(qū)域的腦血流量；2）前額葉皮層的TMS會(huì)增加抑郁癥患者前扣帶皮層的葡萄糖代謝；3）對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層和前額葉皮層的TMS會(huì)分別減少同側(cè)殼核和尾狀核的多巴胺受體可用性。

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第十一屆腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理提高班（上海，12.15-20）

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第七十四屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(上海，22.12.28-23.1.2）

第七屆擴(kuò)散磁共振成像提高班（上海，1.12-17）

第二十五屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（上海，2.3-8）

第二十九屆擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)處理班（上海，2.11-16）

重慶：

第七十三屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶，12.20-25）

第二十八屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班（重慶，12.29-1.3）

第二十三屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（重慶，2.8-13）