阿爾茲海默癥的動物模型表明，在淀粉樣蛋白病理學的促進下，tau蛋白病理學的傳播可能沿著相關的途徑發(fā)生。為了在人類中研究這些想法，研究者將淀粉樣蛋白掃描與縱向數(shù)據(jù)相結合，包括白質連接、海馬體積、tau正電子發(fā)射斷層掃描以及256名認知健康的老年人的記憶表現(xiàn)。海馬體積基線越低，連接海馬扣帶束（HCB）的平均擴散率越高。HCB擴散率預測了淀粉樣蛋白陽性個體后扣帶皮層的下游連接區(qū)tau蛋白的積累，而非淀粉樣蛋白陰性個體。此外，HCB擴散率預測了具有高后扣帶皮層tau結合的淀粉樣蛋白陽性個體的記憶衰退。研究者的結果提供了更高的淀粉樣蛋白病理學的體內(nèi)證據(jù)，強調(diào)了后扣帶皮層下游HCB擴散率和tau積累之間的聯(lián)系，并促進記憶衰退。這證實了淀粉樣蛋白在增強神經(jīng)衰弱和記憶衰退方面的關鍵作用，標志著臨床前期的阿爾茨海默病的開始。 

方法：

被試：本研究的被試是來自哈佛腦老化研究的健康老年人，通過3T MRI掃描，包括彌散張量成像(DTI) (n = 256，平均年齡= 74.07 (s.d. =6.21))。哈佛腦老化研究是一項關于老化和AD的縱向研究。被試每年都要接受神經(jīng)心理測試和多次成像。如果被試在臨床癡呆評定量表上的整體得分為0，MMSE得分大于25，并且在邏輯記憶延遲回憶測試中表現(xiàn)符合教育調(diào)整后的標準，他們就被納入本研究。所有參與者都參與了至少一次全面的醫(yī)學和神經(jīng)學評估，沒有重大的精神或神經(jīng)疾病。排除標準為臨床抑郁癥(老年抑郁量表低于11/20)或其他精神疾病、酗酒史、藥物濫用史、頭部外傷或有常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病家族史。所有的行為和神經(jīng)成像實驗都是在白天進行的。研究方案由馬薩諸塞州總醫(yī)院合作伙伴人體研究委員會批準，所有參與者提供書面知情同意。研究者遵守了所有的道德規(guī)范。

結構MRI：所有成像均在麻省馬薩諸塞州總醫(yī)院Athinoula A. Martinos生物醫(yī)學成像中心使用帶有12通道相控陣頭線圈的3 T成像系統(tǒng)（TIM Trio； Siemens）進行。頭部運動由泡沫枕頭和可伸縮的軟墊夾頭控制。

該協(xié)議包括結構化的T1加權體積磁化準備的快速采集梯度回波（MPRAGE）序列（重復時間（TR）= 2,300 ms，回波時間（TE）= 2.95 ms，反轉時間= 900 ms，翻轉角） = 9°；以及1.05×1.05×1.2 mm分辨率）。擴散加權圖像是通過單次自旋回波平面成像序列獲得的（TR = 8,040 ms，TE = 84 ms，翻轉角= 90°，視場= 256×256×128，體素大小= 2 mm，各向同性，30 b值為700 s / mm 2的各向同性分布的擴散敏感梯度和5個非擴散加權圖像（b = 0 s / mm 2）。在基線（n = 256）和平均2.82年（n = 134，中位數(shù)2.62年（IQR，2.51-2.85））之后進行第二次掃描。

彌散MRI數(shù)據(jù)使用ExploreDTI版本4.8.6處理。數(shù)據(jù)預處理包括被試頭動的校正，渦流畸變校正，結合B值矩陣旋轉以正確保留擴散梯度方向信息，基于每個人的去頭皮顱骨的基線解剖圖像的回聲平面成像敏感性校正以及使用穩(wěn)健的非線性的張量估計最小二乘還原算法。使用基于“elastix”的仿射和微分同胚的彈性配準，將JHU Mori圖譜模板中的感興趣纖維束非線性配準到每個對象的個體空間。FA>0.20作為閾值以排除部分容積效應后，從感興趣的纖維束中提取出分數(shù)各向異性（FA），平均擴散率（MD），軸向擴散率（AxD）和徑向擴散率（RD）值。此外，本研究的統(tǒng)計模型中還包含了纖維束大小。部分容積效應隨纖維束的大小而變化，并且模擬研究表明，這種方法可以部分解釋這種污染。感興趣的纖維束包括海馬扣帶束（HCB），而束狀束（UF）被選作對照纖維束。在三個個體中，由于信號丟失，無法準確估算UF，因此將這些個體在該纖維束的分析中排除。自舉（bootstrap，n = 500）后的組內(nèi)相關系數(shù)（ICC），適用于縱向數(shù)據(jù)，隨著時間的推移顯示出足夠的測量可靠性。對于HCB，MD，FA，AxD和RD分量的ICC分別為0.63、0.66、0.65和0.62。對于UF，MD，FA，AxD和RD成分的ICC分別為0.81、0.56、0.74和0.84。

如前所述，T1加權圖像在5.1版本的FreeSurfer中處理，使用軟件包默認的自動重建協(xié)議進行處理。簡單地說，每個T1加權圖像都要經(jīng)過一個自動分割過程，包括強度歸一化、顱骨剝離、分離左右半腦、去除腦干和小腦、糾正拓撲缺陷、定義灰質/白質和灰質/腦脊液之間的邊界、劃分皮層和皮層下區(qū)域。使用FreeSurfer的nativevisualization toolbox, tkmedit，研究者通過肉眼檢查并在必要時編輯每個圖像，以過高或過低估計灰質/白質邊界，找到在顱骨剝離過程中被錯誤排除的大腦區(qū)域。

被試在基線時(n = 256)通過T1加權掃描，平均2.82年后(n = 157)接受了第二次掃描，平均5.08年后(n = 53)接受了第三次掃描。總隨訪中位數(shù)為2.84年(IQR, 2.61- 4.64)。海馬體積隨時間變化的ICC值為0.88。根據(jù)估計的顱內(nèi)體積(eTIV)，使用以下方程調(diào)整海馬體積：                                                                                                                                                                                              Adjusted hippocampal volume

= raw hippocampal volume ? b(eTIV?Mean eTIV)

其中b表示海馬體積回歸掉eTIV時的回歸系數(shù)。

PiB-positron發(fā)射斷層掃描。在Massachusetts General Hospital  PET設施進行Pittsburgh化合物B正電子發(fā)射斷層掃描(PiB-PET)。碳11 PiB的合成采用先前發(fā)布的方案，并在基線使用PET系統(tǒng)(ECAT EXACT HR+ ;Siemens)成像。11 C PiBPET通過69幀的60分鐘動態(tài)采集(12幀 x 15s,57幀 x 60s)后立即進行8.5 -15 mCi 推注獲得。使用Logan圖形法將11 C PiB PET數(shù)據(jù)表示為分布體積比（DVR），以小腦灰作為參考組織，該方法適用于注射后40至60分鐘的數(shù)據(jù)。如前所述，使用包括前額葉，外側葉，顳葉和脾后皮質（FLR）的大型皮質ROI集合評估了PiB殘留。淀粉樣蛋白狀態(tài)通過基于高斯混合建模方法的先前確定的臨界值確定（臨界值= 1.20）?；诖伺R界值，基線時將183個人分類為淀粉樣蛋白陰性，將61個人分類為淀粉樣蛋白陽性（對于12例患者，沒有基線PiB-PET測量）。全腦PiB-DVR為1.109（IQR，1.063–1.202）；首次神經(jīng)心理學評估得出的PiB基線基線中值延遲為0.35年（IQR，0.24–0.49年），首次MRI掃描得出的中位數(shù)PiB圖像延遲為0.003年（IQR，–0.20至0.12年）。

Flortaucipir(FTP)-PET。在MGH上制備的氟18-FTP的放射化學產(chǎn)率為14±3％，在合成結束（60分鐘）時的比活度為216±60 GBq /μmol，并已驗證可用于人類。PET圖像是在Siemens / CTI（田納西州諾克斯維爾）的ECAT HR +掃描儀上采集的（3D模式；63個平面圖像；15.2厘米的軸位視野；5.6毫米的軸位分辨率和2.4毫米的切片間隔）。在四個5分鐘的幀中進行9.0-11.0 mCi推注后80-100分鐘獲得了18 F FTP。重建PET數(shù)據(jù)并校正衰減，然后評估每幀以驗證足夠的計數(shù)統(tǒng)計信息和頭部運動的缺失。為了評估皮質FTP結合的解剖結構，每個單獨的PET數(shù)據(jù)集都使用SPM8，與受試者的MPRAGE數(shù)據(jù)嚴格地配準。如上所述，由MR定義的FreeSurfer ROI已轉換到PET個體空間中。使用FS中實施的幾何形變矩陣方法對PET數(shù)據(jù)進行部分容積效應的校正。 18F FTP特異性結合在FS ROI中表達，PCC（FS將后扣帶回/后脾皮質標記為峽部）和IT（inferior temporal，顳下）皮質，以FreeSurfer小腦灰ROI作為參考的標準化攝取值比（SUVr）。迄今為止，對于老年人，IT和內(nèi)啡肽的研究要比PCC更為仔細。零階Pearson的乘積矩相關系數(shù)在所有這些指標上都表現(xiàn)出相似的行為（PCC和IT的r = 0.58，P <0.001，PCC和內(nèi)嗅tau的r = 0.45和P <0.001）。 ICC值顯示出足夠的可靠性（IT tau ICC = 0.86和PCC tau ICC = 0.77）。

由于FTP是最近才發(fā)展起來的，所以FTP- PET在HABS研究中較晚被引入，平均在第一次神經(jīng)心理評估后3.33±0.77年，第一次MRI掃描后3.01±0.96年，PiB-PET掃描后2.99±0.83年。截至撰寫本文時，已有141人接受了首次FTP-PET掃描，71人在接受首次tau PET掃描(平均)2.24年后接受了隨訪。tau-PET的中位隨訪時間為2.16年(IQR: 1.95 2.53)。

認知能力。根據(jù)整個HABS cohort(n = 284)的因素分析，建立了一個記憶和執(zhí)行功能的綜合評分。記憶復合題(因子載荷權重在括號之間)包括6次選擇性回憶測試延遲回憶得分的z分數(shù)轉換(0.739)、自由回憶和提示選擇回憶測試的自由回憶(0.605)和邏輯記憶測試延遲回憶(0.534)。每年在HABSS中對記憶進行評估，因此研究者納入了1167項評估。執(zhí)行功能組合包括Trail Making Test formB-A的z分數(shù)轉換 (0.666), Letter NumberSequencing test (0.533)和語言流暢FAS測試（0.622）。每年還對執(zhí)行功能進行評估，在分析時，納入了1157項觀察(10名被試還沒有隨訪時間點5的得分)。中位隨訪時間為4.05年(IQR: 2.91-4.96年)。收集MRI或行為數(shù)據(jù)的被試對淀粉樣蛋白狀態(tài)或tau結合水平不知情，收集PET數(shù)據(jù)的實驗者對行為數(shù)據(jù)和MRI結果不知情。

統(tǒng)計分析。采用統(tǒng)計學軟件(版本3.3.0的R)進行統(tǒng)計分析。所有分析都是在2016年1月至2017年5月期間完成的。沒有使用統(tǒng)計方法來預先確定樣本量，但研究者的樣本量與以前發(fā)表中報道的樣本量相似。

組特征以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示。使用Welch’stwo-sample t test計算淀粉樣蛋白陽性和淀粉樣蛋白陰性的差異，來解釋不相等的方差或χ²測試。

調(diào)整后的海馬體積與淀粉樣蛋白狀態(tài)或白質擴散率(擴散指標)之間的基線相關性采用Huber-M估計器進行線性回歸研究。與線性最小二乘回歸方法相比，回歸是一種更為保守的檢驗方法，因為得到的模型相對于基線絕對擴散數(shù)據(jù)中的異常值是穩(wěn)定的。

采用基于最大似然估計的逐步假設驅動的線性混合效應(LME)建模方法進行縱向分析，其中包括固定效應的興趣預測器、每個受試者的隨機截距和隨機斜率(基線和隨訪之間的年數(shù))。對于所有的LME模型，研究者使用對數(shù)似然比檢驗，比較了隨機截距和隨機斜率以及單獨隨機截距模型之間的Akaike信息準則，并選擇了最簡潔的模型。為了控制體素選擇纖維束的縱向變化，研究者在LME模型中加入分析權值，檢查擴散值，并將誤差方差與纖維束大小成反比。在所有的LME模型中，如果P < 0.10(使用Wald t統(tǒng)計量)，年齡、性別、受教育程度及其與時間的交互作用被作為協(xié)變量。

為了進一步檢驗假設的關系(圖1)，研究者進行了幾個LME模型。研究者提供了最復雜模型的公式(具有三種交互):

    

其中Var(ε_ij) =σ² /tract-size_i， Var (b_1i)=τ²₁,Var (b_7i)=τ²₇，Cov(b_1i，b_7i) =ρ *τ₁*τ₇。結果是隨時間測量的結果變量;Age_i,Education_i,Sex_i指在基線測試期間（i）的age, education or sex;預測因子A/B:感興趣的變量取決于所研究的模型；Time_ij是測試階段的時間，相對于基線測試時間;b_1i為每個受試者的隨機截距;b_si是每個受試者的隨機斜率;τ²₁是隨機截距殘差的方差；;和τ²₆預測隨機斜率殘差的方差。

圖1研究設計與分析的假設模型

我們首先調(diào)查了淀粉樣蛋白陽性和淀粉樣蛋白陰性個體之間海馬體積年度變化的差異。第二種模型通過基線海馬體積及其與時間的相互作用預測了每個通道中每個DTI指標的平均年度變化。為了探索方向性，我們還估計了通過感興趣纖維束的擴散性預測的調(diào)整后海馬體積的年均變化。

在下一步中，我們估計了由纖維束擴散率隨時間推移預測的PCC tau的年均變化。時間變量反映自基線MRI測量以來PCC tau的年度變化（為檢查模型的穩(wěn)健性，我們還以首次tau測量作為基線并在完整案例設計中使用了這些模型（n = 71）；這些LME提供了相似的結果）。使用對照tau區(qū)域（IT皮層）執(zhí)行相同的模型，以建立發(fā)現(xiàn)的區(qū)域特異性。

在第四步中，我們通過在模型中添加三向交互作用（基線時的HCB擴散率×淀粉樣狀態(tài)×時間），檢查了由HCB擴散率預測的tau變化對于淀粉樣蛋白陽性和淀粉樣蛋白陰性個體是否有所不同。

在最后一步，我們調(diào)查了與記憶功能的年度變化的關聯(lián)。首先，我們調(diào)查了HCB（海馬扣帶束）擴散性是否能預測一段時間內(nèi)的記憶表現(xiàn)。與執(zhí)行功能的關聯(lián)被研究為對照認知指標。接下來，我們添加了與PCC tau綁定的交互。使用IT tau結合作為對照區(qū)域進行了相同的分析。

為了簡化解釋并允許我們分解模型，將PCC /IT tau綁定在低與高PCC /IT tau負載之間進行了二分，這是通過對基線數(shù)據(jù)采用高斯混合建模方法確定的。先前已采用此方法根據(jù)淀粉樣蛋白負荷或總tau負荷對個體進行分類。此方法是首選方法，因為它是數(shù)據(jù)驅動的。多個高斯分布適合數(shù)據(jù)（1-5個分布或混合，允許方差相等或不相等），并且通過評估貝葉斯信息準則選擇了最優(yōu)模型，該準則對具有更多參數(shù)的模型進行了懲罰和自舉（n =5,000）順序似然比檢驗。最優(yōu)模型由兩個不等方差分布組成。屬于低tau組或高tau組的概率閾值設置為50％，對應于PCC的值1.28。

用三向相互作用基線HCB擴散度×PCC tau狀態(tài)×時間進行LME后，我們在PCC tau高水平的組中進行了最終模型，其中包含三向相互作用HCB擴散率×淀粉樣蛋白狀態(tài)×時間。檢查所有模型的殘差圖和QQ圖(是的，原文就是QQ圖）。所有P值都是雙向的，并且沒有進行多次比較的校正（對于每種分析，我們?yōu)槊總€擴散指標執(zhí)行了四個模型；對于擴散-海馬體積的橫斷面和縱向關聯(lián)：對不同側別和不同擴散指標對感興趣纖維束進行了四次比較；對于tau和擴散的關聯(lián)，針對感興趣和對照纖維束在每個側別和每個擴散指標的進行了三次比較；對于認知分析，每個認知指標，每個側別和每個擴散指標總共進行了三個比較）。

結果：

被試(n = 256)來自于HABS，接受超過7年的連續(xù)成像和神經(jīng)心理學評估 (補充圖1)。被試的平均年齡為73.5歲(四分位范圍(IQR):68.5 - 78.25年),他們的平均教育水平是16年(IQR:13 18年),MMSE中值是29分(IQR:28-30)。女性有145名(60.16%)。所有的被試都是認知健康的，這是由MMSE確定的，臨床癡呆等級為0，在邏輯記憶延遲回憶測試中，有正常的年齡和教育調(diào)整分數(shù)。所有被試都進行了全面的醫(yī)學和神經(jīng)學評估，以排除嚴重的精神或神經(jīng)疾病(見方法)。

 淀粉樣蛋白沉積與海馬體積損失增加有關。

研究者首先檢測了海馬體積在基線時的縮小和隨時間變化的體積損失(或萎縮)是否與基線時的新皮質淀粉樣蛋白沉積有關。根據(jù)顱內(nèi)體積調(diào)整后的海馬體積由FreeSurfer測定。以PiB示蹤劑作為分布體積比，小腦灰質作為參考組織，用PET檢測淀粉樣蛋白沉積。用1.20的截止值評估淀粉樣蛋白狀態(tài)(淀粉樣蛋白陽性，61例; 淀粉樣蛋白陰性183例;缺失病例12例)，該值由先前的高斯混合建模方法確定。

正如所料，與淀粉樣蛋白陰性的人相比，淀粉樣蛋白陽性的人更年長，更容易是APOE-ε4的攜帶者。在性別、教育、MMSE和記憶分數(shù)方面沒有發(fā)現(xiàn)差異。盡管淀粉蛋白陽性的個體顯示低調(diào)整的海馬體積,但是在校正了年齡、性別和教育回歸分析后，在基線下，海馬體積和淀粉樣蛋白狀態(tài)沒有關系(左側海馬:β= 85.58,t₂₃₉= 1.35, P = 0.18;95%置信區(qū)間(CI):210.88, 39.72;右側海馬:β=86.85,t₂₃₉ = 1.54, P = 0.13;95% CI: 197.97, 24.27)。

采用線性混合效應模型進行縱向分析顯示，在6年的隨訪期內(nèi)，淀粉樣蛋白陽性的個體與淀粉樣蛋白陰性的個體相比，海馬體積下降幅度更大。(右側海馬:β= 25.25,t₂₀₆= 2.49, P = 0.014;95% CI: -45.26, 5.24;左側海馬:β= 17.86,t₂₀₆ = 2.01, P =0.046;95%CI:-35.36,-0.35;453次觀察，n= 244)。這些發(fā)現(xiàn)使研究者之前的發(fā)現(xiàn)得到證實，并且與疾病模型一致，表明神經(jīng)變性發(fā)生在淀粉樣蛋白病理的下游。然而，研究者應該注意到，組織體積測量可以反映導致神經(jīng)退行性變的多種潛在病理，其中神經(jīng)原纖維纏結是AD最典型的特征。在最近的時間點測量到的內(nèi)嗅tau和海馬體積顯著相關(左:r= 0.43，右:r= 0.36;(P<0.001)，預示著在基線狀態(tài)海馬體積可能是早期tau病理的合理指標。

海馬體積降低與HCB的白質異常和基線UF(束狀束)有關。研究者檢查了在基線時海馬體積和纖維束擴散率之間的關系。使用DTI將纖維束擴散系數(shù)表示為四個指標:分數(shù)各向異性(FA)、平均擴散系數(shù)(MD)、軸向擴散系數(shù)(AxD)和徑向擴散系數(shù)(RD)。以年齡、教育程度和性別作為協(xié)變量進行的回歸分析,研究者觀察了左右海馬體積和HCB的FA\MD\RD之間相關性，(n = 256)(補充表1和補充圖2)。海馬體積和擴散率之間的關系僅在右半球(n =253)。這些結果證實了局部體積測量和局部結構域性質之間的聯(lián)系。由于超過80%的60歲及以上的老年人存在I期腦神經(jīng)纖維纏結（涉及到內(nèi)嗅皮層和海馬結構），這些關聯(lián)可能反映了年齡相關的過程，包括tau累積。然而，為了確定tau病理學的傳播可能預示了記憶衰退是臨床前期AD的一部分，很有必要研究與神經(jīng)纖維纏結期后期相關區(qū)域的tau積累，以及在邊緣區(qū)域存在tau病變。

海馬體積可以預測HCB擴散隨時間的變化，而UF則不能。

根據(jù)研究者的模型(圖1)，接下來評估了海馬體積可以預測HCB擴散率隨時間變化的假設，但不能預測UF擴散率的變化。為此，研究者使用線性混合效應模型預測了以基線海馬體積為預測因子的纖維束擴散率的年變化。研究者還研究了擴散性改變和海馬體積改變是否同時發(fā)生。年齡、教育程度和性別作為協(xié)變量。研究者報告了MD組成部分的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，因為這一指標通常與衰老和最早的情景記憶缺失有關。這些指標和其他指標的統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以在補充圖3和圖4以及補充表2中找到。

基線時，海馬體積預測HCB擴散率的變化，其方式是：隨著時間的推移，海馬體積越小，白質擴散率越異常(MD、AxD、RD越高)。這些組織只對右側有意義(MD:左:β= 0.0006,t₁₂₈= 0.82, P = 0.417;右:β= 0.002,t₁₂₈= 2.26, P = 0.025;386的觀察;圖2和補充圖3)。海馬體積不能預測UF擴散率隨時間的變化(MD:左:β= 0.001,t₁₂₃= 0.42, P = 0.675;右:β= 0.0005,t₁₂₃= 1.07, P = 0.283;379的觀察;圖2和補充表2)。在研究海馬體積變化與HCB或UF擴散率變化之間的關系時，也觀察到類似的關系(補充圖4)。右側海馬體積的變化預示了右側HCB MD的改變，在左半腦沒有發(fā)現(xiàn)相關性。（MD:左:β= 0.029,t₁₂₈= 1.06, P = 0.29;右:β= 0.037,t₁₂₈= 2.19, P = 0.03;386次的觀察)。海馬體積的變化與UF擴散率的變化無相關性(MD:左:β= 0.041,t₁₂₃= 0.48, P = 0.63;右:β= 0.004,t₁₂₃= 0.50, P = 0.62;379次的觀察;補充表2)。

圖二海馬體積與HCB和UF中平均擴散率變化的關系。

為了建立方向性，研究者還建立了反向關聯(lián)的模型，研究白質擴散率的基線或變化是否能預測海馬體積隨時間的變化。無論是基線還是HCB(海馬扣帶束）或UF（束狀束）擴散率(左、右)的變化都不能預測海馬體積隨時間的變化(補充表3)。

這些結果支持了海馬體體積與HCB白質異常相關的假設，而不是與鄰近纖維束有關。值得注意的是，盡管右側海馬體積比左側海馬體積大，但研究者只發(fā)現(xiàn)了右半球有關(均數(shù)差= 106.11，配對t檢驗t= 6.75, p <0.001)。此外，研究者能夠在這些關聯(lián)中表現(xiàn)出方向性。

海馬扣帶擴散系數(shù)選擇性地預測了淀粉樣蛋白陽性個體中連接PCC的tau病理的積累。研究者之前的分析表明了海馬神經(jīng)退行性過程與鄰近纖維束的結構異常有關。然而，神經(jīng)退化相關連通性缺失是否預示著HCB解剖端區(qū)域內(nèi)的累積增加。為此，線性混合效應模型包括PCC中tau蛋白的年積累作為結果的衡量指標，白質擴散率作為基線的預測指標。在MRI基線測量(n = 141)后，平均3.01年(0.96年)開始測量Tau累積，平均隨訪時間(n = 71年)為2.24 0.49年。在所有模型中，從基線MRI開始，tau蛋白結合均表現(xiàn)為區(qū)域結合的年增率(以小腦灰質為參考，部分體積效應校正)。所有的模型都根據(jù)年齡、教育程度和性別進行了校正。基線FTP亞樣本 (n = 141)在年齡(Welch’s t test,t_279.69= 0.38, P = 0.70),教育(Welch’s t test,t289.6= 0.92, P = 0.36),性別(chisquared test,χ² =0.003,P = 0.95), MMSE分數(shù)Welch’s t test,t_317.25= 1.23,P = 0.22)或PiB-PET水平(Welch’s t test,t_301.36= 0.26, P = 0.79)方面與原始基線樣本（n=141）無差異?；€時PCC tau結合在基線數(shù)據(jù)組和隨訪數(shù)據(jù)組之間沒有差異(左:Welch st檢驗，t_124.76= 0.45, P = 0.65;右:Welchst檢驗，t _104.9= 1.25, P = 0.22)。

HCB基線處彌散值（MD,AxD,RD）預測右半球PCC tau的年變化，而不是左邊(MD:β= 0.002,t₆₉= 2.55, P = 0.012, 212次觀察)，(MD:β= 0.001,t₆₉= 0.93, P = 0.356;圖3和補充表4)。當研究者將基線海馬體積納入模型時，這些效應沒有改變(右側:MD:β= 0.002,t₆₉= 2.47, P = 0.016;左側:MD:β= -0.001,t₆₉= -0.96, P = 0.341)。盡管海馬體積本身不能預測PCC tau隨時間的積累，（右邊:β= 0.00001,t ₆₈= 0.83, P = 0.409;左:β= 0.00001,t₆₈= 0.23, P = 0.821),但這些結果證明HCB擴散率與PCC tau隨時間的積累比海馬更接近。UF 的基線擴散值與PCC tau蛋白的積累無關(右側:MD:β= 0.001,t ₆₈= 0.61, P = 0.544;左:MD:β= 0.001,t₆₈= 1.33, P = 0.186;圖3及補充表4)。

這些分析表明，與海馬體積減少相關的tau病理學影響特定的纖維束，而這些纖維束中更多的異常擴散與下游連接區(qū)域中tau積累的增加有關。為了證明這種tau積累是PCC特有的，研究者使用了相同的模型，但結果是tau結合在IT皮質。如圖3所示,基線的HCB擴散值不能預測IT皮質中tau蛋白的積累(右側:MD:β= 0.0004,t₆₉= 0.65, P = 0.517;左:MD:β= 0.0004,t₆₉= 0.45, P = 0.657;補充表5)。由于tau PET數(shù)據(jù)是在研究后期獲得的，所以研究者無法對相反的方向進行調(diào)查，即，PCC tau的積累是否對HCB擴散率也有不利影響。

圖三Pcc或IT中的纖維束擴散率與tau積累之間的關系。

接下來，研究者研究了新皮質淀粉樣蛋白累積在tau蛋白通過白質連通性傳播中的作用。淀粉樣蛋白狀態(tài)采用1.20分界值進行評估(接受FTP-PET的被試缺失了2個)?；€淀粉樣蛋白狀態(tài)對PCC中tau蛋白積累無直接影響(左:β= 0.01,t ₆₉= 0.58, P = 0.57;右:β= 0.028,t₆₉= 1.74, P = 0.086;210次的觀察)。然后研究者研究了預測PCC tau隨時間積累的三種相互作用：基線淀粉樣x基線HCB擴散系數(shù)x時間。三種交互作用（210次觀察）在右側中相關性中顯著，左側卻沒有顯著性的相關（FA,MD,RD）， (右側:MD:β= 0.004,t ₆₇= 2.58, P = 0.012;左:MD:β= 0.001,t₆₇= 0.29, P = 0.775;補充表6和補充圖5)。右側PCC基線HCB擴散率與tau積累直接的相關性僅在淀粉樣蛋白陽性個體中發(fā)現(xiàn)， (淀粉樣蛋白陽性 (n = 36),MD:β= 0.005,t₂₀= 3.35, P = 0.003; 淀粉樣蛋白陰性 (n =103), MD:β=0.001,t₄₇ = 1.36, P = 0.179;圖3)。

總之，這些結果表明tau蛋白從海馬體向PCC傳播的機制與連接的白質纖維束(HCB)的擴散性降低有關，而不是通過近端連接。在較高水平的淀粉樣蛋白病理學下，HCB擴散率與PCC tau蛋白的相關性更強。

相關的記憶擴散是由tau蛋白病理驅動的。以前的研究表明，顳葉內(nèi)外側tau蛋白病理與認知改變密切相關?；€FTP-PET數(shù)據(jù)分為兩組:低(n = 93)或高(n = 48) PCC tau結合的被試。臨界值為1.28，采用高斯混合建模方法確定(補充圖6)。將這些模型與PCC tau結合作為連續(xù)測量，得到相似的結果。記憶表現(xiàn)評分是基于整個HABS的因素評分。研究者以基線HCB擴散率為預測因子，以記憶性能的年變化為結果，進行線性混合效應模型。在第二步中，研究者通過PCC tau狀態(tài)檢測了HCB擴散率與預測記憶變化之間的相互作用，并假設在tau蛋白水平較高的被試中，與HCB擴散率增加相關的記憶下降會更強。在之前的分析中，IT皮層的tau蛋白也被用作PCC tau的對照區(qū)（用于定義IT tau邊界的高斯混合模型）(標準化攝取值比= 1.73，部分體積校正，補充材料圖6)。所有模型均以年齡、教育程度和性別作為協(xié)變量。為了調(diào)查認知領域的特異性，采用基于總cohort的因子評分的執(zhí)行復合評分進行對照分析。

左右HCB擴散率(更低的FA,更高的MD和RD)在基線預測記憶衰退(右側:MD:β= 0.002,t ₉₀₆= 2.70, P = 0.007;左:MD:β= 0.003,t₉₀₆= 2.56, P = 0.011;n = 1167),而不是執(zhí)行性能下降(右側:MD:β= 0.0004,t₈₉₆= 0.55, P = 0.58;左:MD:β= 0.0008,t ₈₉₆= 0.80, P = 0.42;n = 1,157個觀測值)。三種交互作用(HCB擴散性xPCC tau狀態(tài)x時間)在右側HCB（MD,AxD,RD）的記憶表現(xiàn)是顯著的,而左側不顯著， (右側:MD:β= 0.006,t₅₆₆= 2.43, P = 0.015;左:MD:β= 0.002,t₅₆₆= 0.73, P = 0.466;714次觀察，141名參與者;補充表7和補充圖7)。這種交互作用顯示，隨著時間的推移，PCC tau高的被試驅動著右側HCB擴散率和記憶表現(xiàn)之間的聯(lián)系，(高PCC tau(n = 48、248次觀察):MD:β= 0.006,t₁₉₅= -3.20,P = 0.001;低PCC tau(n= 93, 466次的觀察):MD:β= 0.001,t₃₆₈= 0.93, P = 0.352;圖4)。為了顯示區(qū)域特異性,研究者進行了另一個三種交互作用,即HCB擴散率x IT tau狀態(tài)x時間在記憶性能的影響，在左右HCB之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著的相關性， (右側MD:β= 0.005,t₅₆₆= 1.44, P = 0.150;左:MD:β= 0.008,t₅₆₆= 1.17, P = 0.241;714次觀測，n= 141;補充表7)。

此外,隨著時間的推移，以執(zhí)行功能作為結果測量，沒有觀察到顯著的三種交互作用 (PCCtau:右側 MD:β= 0.001,t₅₆₃= 0.63, P = 0.53;左側 MD:β= 0.0004,t ₅₆₃= 0.15, P = 0.88;711次觀測，n= 141;對于 IT tau:對MD:β= 0.0001,t₅₆₃= 0.03, P = 0.97;左側 MD:β= 0.002,t₅₆₃= 0.28, P = 0.78;711次觀測，n= 141;補充表8)。

然后,研究者調(diào)查了在PCC tau 水平高的人群中，淀粉樣蛋白陽性個體與淀粉樣蛋白陰性個體相比，右側HCB擴散率與記憶力之間的相關性是否更大， (對于右側HCB的MD的三種交互:β= 0.009,t ₁₉₃= 2.36, P = 0.019;248次觀察，n= 48)。打破這種相互作用證實了淀粉樣蛋白陽性的個體是這些影響的驅動因素(淀粉樣蛋白陽性的個體：n = 18，n = 95，觀察:MD:β= 0.011,t₇₂= 3.69, P = 0.0004;淀粉蛋白陰性的個體:n =30, n = 153觀察:MD:β= 0.002,t ₁₁₈= 0.59, P = 0.556;圖4)。

圖四纖維束擴散率、Pcc中tau蛋白的積累、淀粉樣蛋白病理學和記憶表現(xiàn)之間的關系。

a，在圖1中，彩色的格子描述了模型的一部分。線狀圖顯示了來自線性混合效應模型的估計的分解，該模型顯示了低的tau蛋白(左側，n = 93個獨特被試)和高的tau蛋白(右側，n = 48個獨特被試)個體的HCB擴散率預測的記憶性能變化。

b，右側HCB擴散率與高的PCC tau人群的記憶表現(xiàn)之間的關系，其中淀粉樣蛋白陰性個體30例，淀粉樣蛋白陽性個體18例。圖中顯示了PCC tau和淀粉樣蛋白水平高的個體在記憶方面的顯著變化(n= 18，右側)。在所有線圖中，HCB 的MD表示為平均±1 s.d。，連續(xù)使用線性混合效應模型進行分析。擬合線周圍的陰影區(qū)域顯示95% CI。所有的P值都是雙邊的，未經(jīng)多次比較調(diào)整。*P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001。

結論：

本研究的發(fā)現(xiàn)表明淀粉樣蛋白通過HCB（海馬扣帶束）促進tau的擴散，從而證實淀粉樣蛋白是導致tau蛋白病理增加并導致tau蛋白相關的記憶下降的一系列事件的關鍵部分。這些發(fā)現(xiàn)為今后在疾病模型上的工作提供了經(jīng)驗基礎，并表明tau病理學擴散的程度可能是臨床試驗中有用的結果指標，因為該臨床試驗旨在盡早消除淀粉樣斑塊，因為淀粉樣蛋白可增強tau蛋白的傳播。
原文：

Structural tract alterations predict downstream tau accumulation in amyloid-positive older individuals

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