疼痛的腦成像：最新進(jìn)展

疼痛是一種復(fù)雜的感覺和情感體驗(yàn)，它嚴(yán)重地受到先前經(jīng)歷和對(duì)疼痛的預(yù)期的影響。在開發(fā)無(wú)創(chuàng)人腦成像技術(shù)之前，我們對(duì)大腦在疼痛處理中作用的理解僅限于來(lái)自尸檢研究的數(shù)據(jù)、大腦活動(dòng)的直接記錄、神經(jīng)外科手術(shù)過程中的患者體驗(yàn)和實(shí)施刺激，以及疼痛的動(dòng)物模型。神經(jīng)成像技術(shù)的進(jìn)步彌補(bǔ)了大腦活動(dòng)與疼痛主觀體驗(yàn)之間的差距，使我們能夠更好地理解急慢性疼痛相關(guān)的大腦變化。此外，目前可以直接觀察到疼痛帶來(lái)的認(rèn)知影響，如注意力、預(yù)期和恐懼，從而更好地解釋了疼痛心理調(diào)節(jié)的神經(jīng)基礎(chǔ)。使用功能性腦成像來(lái)測(cè)量?jī)?nèi)源性神經(jīng)化學(xué)的變化，增加了我們對(duì)如何維持疼痛相關(guān)的較強(qiáng)恢復(fù)力和易感性狀態(tài)的理解。本文發(fā)表在Journal of Pain Research雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

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關(guān)鍵詞：功能磁共振成像、PET、腦電圖、關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛

1. 緒論：疼痛和可塑性的神經(jīng)成像以及所涉及的大腦區(qū)域

局部組織損傷與患者所經(jīng)歷的疼痛之間的不良關(guān)系，使得我們從局部現(xiàn)象研究疼痛到研究其更復(fù)雜的過程，包括大腦的中央處理。與此同時(shí)，新技術(shù)允許從大腦活動(dòng)中獲得視覺圖像，這被稱為腦功能成像。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但沒有一個(gè)大腦區(qū)域被確定為單獨(dú)負(fù)責(zé)疼痛處理。疼痛沒有中心腦區(qū)，而是一個(gè)復(fù)雜的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，通常被稱為疼痛矩陣（圖1），這是Melzack和Wall最初提出的概念。該矩陣由多個(gè)區(qū)域組成，這些區(qū)域本身不僅與疼痛有關(guān)，還涉及其他感覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能，其信息通常是并行處理的。疼痛意識(shí)似乎出現(xiàn)在疼痛處理的后期階段，此時(shí)信息在皮層的多個(gè)區(qū)域被整合。對(duì)實(shí)驗(yàn)性疼痛神經(jīng)影像學(xué)的分析顯示，大腦中有六個(gè)區(qū)域?qū)毙蕴弁醋龀龀掷m(xù)反應(yīng)，被認(rèn)為在疼痛處理的感官辨別、認(rèn)知和情感方面發(fā)揮著重要作用。它們是：丘腦、島葉皮層（IC）、初級(jí)和次級(jí)軀體感覺皮層（SI和SII）、前扣帶回皮層（ACC）和前額葉皮層（PFC）。這些區(qū)域因成像方式、統(tǒng)計(jì)分析、心理狀態(tài)和引起的疼痛類型等因素而不同。疼痛的功能性神經(jīng)成像之前已經(jīng)被綜述過，特別關(guān)注了正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和功能性磁共振成像（fMRI）研究和神經(jīng)病理性疼痛。本文綜述了當(dāng)前的神經(jīng)成像技術(shù)以及健康受試者和慢性疼痛患者疼痛感知的中央處理過程。此外，還探討了功能成像如何促進(jìn)和幫助新療法的開發(fā)。

圖1疼痛模塊化環(huán)路和疼痛矩陣的示意圖。

注：傷害性刺激通過初級(jí)傳入纖維進(jìn)入脊髓DH，傳入纖維與傳遞神經(jīng)元突觸連接。上行投射纖維通過對(duì)側(cè)脊髓丘腦束向上投射至丘腦，側(cè)支投射至中腦核，包括RVM和中腦PAG。在疼痛矩陣中，有兩條互補(bǔ)的路徑，通過這兩條路徑進(jìn)行疼痛信號(hào)的處理。

內(nèi)側(cè)通路（深灰色）從內(nèi)側(cè)丘腦投射到ACC和IC，并處理疼痛的情感動(dòng)機(jī)成分（即不愉快）。

外側(cè)通路（淺灰色）從外側(cè)丘腦投射到初級(jí)和次級(jí)軀體感覺皮層（SI和SII）和IC，并處理疼痛的感覺辨別方面（即位置和強(qiáng)度）。

PFC激活的增加與疼痛影響的減少有關(guān)，據(jù)稱是通過抑制內(nèi)側(cè)丘腦和中腦之間的功能連接。來(lái)自下丘腦（未顯示）、杏仁核和rACC的下行投射纖維至中腦PAG和髓質(zhì)。RVM內(nèi)的神經(jīng)元投射到脊髓或髓質(zhì)DH以抑制疼痛體驗(yàn)。

縮寫：DH，背角；RVM，延髓頭端腹側(cè)；PAG，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；ACC前扣帶回皮層；IC島葉皮層；PFC前額葉皮層；rACC，嘴側(cè)前扣帶回皮層。

2. 成像技術(shù)概述

功能性神經(jīng)成像技術(shù)的出現(xiàn)被比作人類基因組計(jì)劃，因?yàn)樗鼈冇锌赡芡貙捨覀兊目茖W(xué)認(rèn)知，也有可能產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果。

隨著功能性神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，極大提高了我們對(duì)疼痛的神經(jīng)基礎(chǔ)的理解（表1）。功能性神經(jīng)成像是基于能夠通過測(cè)量代謝的任一方面（即血流量、體積、氧氣或葡萄糖代謝）或神經(jīng)化學(xué)的一個(gè)方面（即神經(jīng)遞質(zhì)前體攝取或受體結(jié)合）的變化來(lái)測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)的變化。最常用的技術(shù)依賴于這樣一個(gè)前提：大腦活動(dòng)的增加會(huì)導(dǎo)致能量代謝的增加和局部腦血流量（rCBF）的不成比例的增加。

表1 不同成像方法的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)總結(jié)

功能磁共振成像及相關(guān)模式

功能磁共振成像是疼痛研究中最常用的成像方法之一。功能磁共振成像通過檢測(cè)相關(guān)的血流變化（血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)）間接測(cè)量大腦活動(dòng)。在最初的形式中，功能磁共振成像使用血氧水平依賴（BOLD）信號(hào)，是突觸活動(dòng)的一種表現(xiàn)。BOLD技術(shù)評(píng)估活性神經(jīng)元所需的含氧血液（氧合血紅蛋白）與合成的脫氧血液（脫氧血紅蛋白）之間的磁化率差異，并根據(jù)這種差異產(chǎn)生功能磁共振信號(hào)。fMRI BOLD技術(shù)是一種非常有用的測(cè)量方法，在急性和實(shí)驗(yàn)性疼痛中，短暫疼痛之后，隨之而來(lái)的是無(wú)疼間歇，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)迅速變化。這使得研究急性疼痛在無(wú)疼痛志愿者和慢性疼痛患者中的不同反應(yīng)成為可能，但并不適合監(jiān)測(cè)對(duì)慢性疼痛變化的反應(yīng)。對(duì)于持續(xù)性疼痛或慢性疼痛，使用動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）的功能磁共振成像技術(shù)更合適。ASL利用血液中磁性標(biāo)記的內(nèi)源性水作為擴(kuò)散示蹤劑，直接測(cè)量腦血流量。與BOLD相比，ASL時(shí)間分辨率降低，同時(shí)允許局部血流的量化，從而更好地估計(jì)持續(xù)的血流。因此，fMRI ASL技術(shù)已被用于評(píng)估偏頭痛和慢性下腰痛患者在不同疼痛狀態(tài)下的疼痛中樞處理過程。

其他基于磁共振成像（MRI）的方法可用于疼痛研究，包括擴(kuò)散張量成像（DTI）和結(jié)構(gòu)MRI。DTI利用水在大腦中的擴(kuò)散來(lái)繪制白質(zhì)圖。由于水在與內(nèi)部結(jié)構(gòu)一致的方向上擴(kuò)散更快，DTI闡明了白質(zhì)束的方向，并對(duì)功能定位的大腦區(qū)域進(jìn)行成像，以增加我們對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)及其連通性的理解。結(jié)構(gòu)MRI可以提供大腦和脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)的詳細(xì)信息。此外，基于體素的形態(tài)測(cè)量分析可以測(cè)量慢性疼痛中常見的腦組織體積變化。許多研究表明慢性疼痛患者的PFC、腦島和ACC中存在灰質(zhì)異常。

一種相對(duì)較新的技術(shù)，近紅外光譜成像，其原理與功能磁共振成像相同，因?yàn)樗掷m(xù)監(jiān)測(cè)與神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的血紅蛋白變化。雖然它克服了必須在磁屏蔽室內(nèi)進(jìn)行掃描的問題且便攜性強(qiáng)，但它只能用于掃描皮層組織，而功能磁共振成像可以測(cè)量整個(gè)大腦的活動(dòng)。

正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)

PET可以測(cè)量活體組織中受體、神經(jīng)遞質(zhì)再攝取位點(diǎn)和神經(jīng)遞質(zhì)攝取前體的代謝或化學(xué)物質(zhì)的變化。放射性核苷酸用于測(cè)量rCBF、血容量、攝氧量和葡萄糖代謝的變化（使用氟脫氧葡萄糖[FDG]）。其中，rCBF和葡萄糖代謝分別用于間接和直接測(cè)量神經(jīng)元對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)。使用放射性標(biāo)記配體的PET研究可以評(píng)估受體占有率和受體密度。例如，可以結(jié)合選擇性研究受體激動(dòng)劑或在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)相同位點(diǎn)的拮抗劑或與內(nèi)源性激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)的拮抗劑來(lái)評(píng)估特征良好的成像放射性配體（圖2）。

BOLD功能磁共振成像和FDG-PET（間接和直接）可以測(cè)量神經(jīng)元突觸前活動(dòng)。這種突觸前活動(dòng)可能是由于興奮或抑制，因此需要結(jié)合大腦區(qū)域及其連接性來(lái)解釋結(jié)果。此外，這些測(cè)量來(lái)自不同的病理過程，因此，這可能會(huì)導(dǎo)致使用兩種模式的結(jié)果之間的差異。這些差異的大部分證據(jù)來(lái)自動(dòng)物研究。例如，梯度回波BOLD序列的信號(hào)更傾向于引流靜脈和大血管，而FDG-PET信號(hào)則傾向于組織隔腔。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，FDG-PET可以更敏感地測(cè)量大腦某些區(qū)域的激活，包括杏仁核和IC。

與功能磁共振成像不同，PET具有一定輻射，因此，應(yīng)考慮患者暴露。葡萄糖類似物¹⁸FDG通常適用于在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)的不同日期測(cè)量不同疼痛狀態(tài)的重復(fù)測(cè)量。這是因?yàn)樗陌胨テ谙鄬?duì)較短，有效輻射劑量較低，這允許在不同的慢性疼痛狀態(tài)下重復(fù)成像。正因?yàn)橥ǔＳ泻芎玫慕馄蕦W(xué)細(xì)節(jié)，因此，隨著時(shí)間的推移，大腦空間的重新配準(zhǔn)相對(duì)較好。

FDG直接測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)，與依賴于血流或體積的間接腦功能成像方法相比，它更不容易受到藥物對(duì)腦血管系統(tǒng)的間接影響。

PET通過使用示蹤劑評(píng)估中樞疼痛處理的神經(jīng)化學(xué)成分的能力是獨(dú)一無(wú)二的，示蹤劑直接測(cè)量中樞阿片和多巴胺能系統(tǒng)內(nèi)的物質(zhì)。這將在本綜述的后面部分進(jìn)一步討論。

圖2 PET示例圖。

注：該圖來(lái)源于放射性示蹤劑¹¹C-二丙諾啡的PET成像，用于說明OA（n=15）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（n=2）患者的阿片受體可用性。使用SPM8軟件進(jìn)行回歸分析，以評(píng)估阿片受體可用性與近期McGill疼痛評(píng)分（作為過去一周慢性疼痛的衡量指標(biāo)）之間的正相關(guān)關(guān)系。該圖顯示了這些患者的慢性疼痛與尾狀核、伏隔核和胼胝體下區(qū)阿片受體結(jié)合之間的正相關(guān)關(guān)系。突出顯示的區(qū)域表示重要區(qū)域。

縮寫：PET，正電子發(fā)射斷層掃描；OA，骨關(guān)節(jié)炎

電生理學(xué)研究：腦電圖和腦磁圖

功能磁共振成像和PET都利用血流動(dòng)力學(xué)對(duì)大腦局部活動(dòng)變化的反應(yīng)來(lái)成像。與實(shí)際神經(jīng)活動(dòng)速度相比，這是一個(gè)相對(duì)緩慢的反應(yīng)。雖然電生理學(xué)研究缺乏良好的空間分辨率，但電生理學(xué)研究在時(shí)域方面遠(yuǎn)優(yōu)于功能磁共振成像和PET。因此，腦電圖（EEG）和腦磁圖（MEG）研究通常用于評(píng)估大腦疼痛反應(yīng)的不同時(shí)間成分，例如與預(yù)期（圖3）的關(guān)系，而其他成像方法在時(shí)間上沒有很好的區(qū)分。由于A纖維和C纖維的傳導(dǎo)時(shí)間不同，以及疼痛預(yù)期反應(yīng)不同，因此也可以使用EEG來(lái)區(qū)分第一次和第二次疼痛的處理。

EEG信號(hào)代表大腦中神經(jīng)元放電產(chǎn)生的電壓波動(dòng)，并通過頭皮上的多個(gè)電極記錄下來(lái)。在實(shí)驗(yàn)性疼痛研究中，一個(gè)短暫的傷害性刺激可以被時(shí)間鎖定，從而產(chǎn)生一個(gè)事件相關(guān)電位，該電位提供了疼痛相關(guān)神經(jīng)元事件計(jì)時(shí)的毫秒精度。然而，腦電圖的空間分辨率比功能磁共振成像差。這些反應(yīng)可以使用源分析進(jìn)行局部定位，但由于反問題的數(shù)學(xué)分析，事件相關(guān)電位源的準(zhǔn)確性存在內(nèi)在不確定性。為了克服這一問題，EEG可以與功能磁共振成像相結(jié)合，以提供準(zhǔn)確的時(shí)間和空間成像，盡管這并不能真正解決根本問題，因?yàn)閿?shù)據(jù)是由不同時(shí)間分辨率的時(shí)域數(shù)據(jù)組合而成的。

適用于所有功能成像數(shù)據(jù)的一個(gè)基本問題是，它依賴于隨時(shí)間的平均信號(hào)。這取決于對(duì)這段時(shí)間內(nèi)方法穩(wěn)定性的假設(shè)。為了解決這個(gè)問題，目前正在開發(fā)對(duì)信號(hào)平均依賴性較小的新技術(shù)，尤其是在腦電圖方面。

MEG通過記錄神經(jīng)元放電時(shí)電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)來(lái)繪制大腦活動(dòng)圖。與腦電圖一樣，這些信號(hào)來(lái)自神經(jīng)元樹突的電流的凈效應(yīng)，信號(hào)主要來(lái)自皮層。與EEG相比，MEG提供了更好的空間分辨率；然而，重要的是要注意到，評(píng)估更深區(qū)域的源分析在這兩種模式中都是不可靠的。磁電流由磁屏蔽室內(nèi)的一系列超導(dǎo)量子干涉裝置檢測(cè)。一旦收集到數(shù)據(jù)，就需要源模型來(lái)確定大腦中電活動(dòng)的位置。與EEG一樣，MEG的主要優(yōu)勢(shì)是在時(shí)域內(nèi)，但它也可以精確定位源自初級(jí)聽覺、軀體感覺和運(yùn)動(dòng)的區(qū)域信號(hào)，并且已用于疼痛研究。

圖3：腦電圖示例圖。

注：（A）各組的總平均波形。

（B）每組的總平均地形圖?；颊吆徒】抵驹刚邔?shí)驗(yàn)性熱痛的EEG ERP波形和地形圖。該圖說明了如何將EEG分析用于將大腦疼痛激活分為單獨(dú)的時(shí)間成分、早期/晚期預(yù)測(cè)和疼痛誘發(fā)的峰值。此外，地形圖顯示了EEG提供的空間分辨率較低。紅色區(qū)域表示激活分析增加的區(qū)域。

縮寫：EEG，腦電圖；ERP事件相關(guān)電位；OA骨性關(guān)節(jié)炎；FM纖維肌痛；ms毫秒；LEP激光誘發(fā)電位。

3. 疼痛感知和鎮(zhèn)痛機(jī)制

對(duì)健康受試者的功能成像研究揭示了一種 “疼痛矩陣”結(jié)構(gòu)，可分為內(nèi)側(cè)和外側(cè)疼痛通路（圖1）。外側(cè)疼痛通路被認(rèn)為負(fù)責(zé)疼痛的感覺方面，如位置和持續(xù)時(shí)間，并包含SI和SII、頂葉島蓋（BA7b）和后島葉。內(nèi)側(cè)疼痛通路內(nèi)的活動(dòng)與疼痛的情緒方面有關(guān)，例如疼痛有多不愉快。這種內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)包括丘腦內(nèi)側(cè)核、前島葉、ACC的Brodmann24區(qū)和PFC（參與刺激的認(rèn)知評(píng)估）。

疼痛不僅僅是傷害感受的一種表現(xiàn)，它還包括一種多維體驗(yàn)，考慮到心理生物學(xué)、注意過程以及對(duì)過去和習(xí)得的疼痛體驗(yàn)所產(chǎn)生的疼痛的預(yù)期。疼痛的心理調(diào)節(jié)已被充分證明。情緒狀態(tài)是感知疼痛的一個(gè)重要因素，消極情緒會(huì)增強(qiáng)ACC和IC中的疼痛誘發(fā)活動(dòng)。在沒有實(shí)際物理刺激的情況下，預(yù)期疼痛足以激活大腦中與疼痛相關(guān)的區(qū)域，如SI、ACC和IC以及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）、PFC和腹側(cè)紋狀體。使用功能磁共振成像，健康受試者對(duì)疼痛刺激有不確定的預(yù)期，他們的ACC和后島葉對(duì)非疼痛刺激產(chǎn)生了短暫的增強(qiáng)。在的一項(xiàng)健康隊(duì)列腦電圖研究中，對(duì)疼痛強(qiáng)度的預(yù)期使疼痛報(bào)告偏向預(yù)期結(jié)果。對(duì)預(yù)期熱強(qiáng)度的不確定激活了通常與注意力相關(guān)的預(yù)期性皮層網(wǎng)絡(luò)。

對(duì)疼痛的預(yù)期和期待也是安慰劑鎮(zhèn)痛的主要因素。與預(yù)期相關(guān)的安慰劑反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致PFC激活，并導(dǎo)致ACC、IC和丘腦以及脊髓對(duì)有害刺激的反應(yīng)降低，這些刺激與疼痛緩解相關(guān)。由此可以得出結(jié)論，安慰劑反應(yīng)影響疼痛，可能是通過抑制上行傷害性通路，抑制傷害性信息進(jìn)入大腦，或者更直接地通過增加前腦對(duì)疼痛矩陣中邊緣系統(tǒng)相關(guān)區(qū)域的執(zhí)行控制。安慰劑可增加ACC、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）、IC和伏隔核等區(qū)域μ-阿片受體的內(nèi)源性阿片活性。這些發(fā)現(xiàn)與對(duì)疼痛的感覺和情感成分的感知降低有關(guān)。其他研究也對(duì)安慰劑和外源性阿片類藥物對(duì)中樞疼痛處理的影響進(jìn)行了比較。連接性分析已確定前喙扣帶皮質(zhì)（rACC）活動(dòng)和PAG對(duì)疼痛網(wǎng)絡(luò)相關(guān)區(qū)域的位置依賴性的貢獻(xiàn)，后者是疼痛下行調(diào)節(jié)的中心區(qū)域。

注意疼痛與更強(qiáng)烈的疼痛有關(guān)。功能磁共振成像研究表明，當(dāng)受試者在經(jīng)歷疼痛的同時(shí)參與一項(xiàng)需要注意的任務(wù)時(shí)，SII、PAG/中腦、丘腦和腦島的疼痛相關(guān)活動(dòng)減少。特別有趣的是，磁共振掃描儀發(fā)出的噪音能夠分散受試者的注意力，從而優(yōu)先降低疼痛和后期傷害性處理的不愉快程度。任務(wù)的復(fù)雜性也會(huì)對(duì)主觀疼痛評(píng)分產(chǎn)生影響。例如，之前已經(jīng)證明，雖然眶額葉皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層、腦島和小腦的活動(dòng)與強(qiáng)直性疼痛的強(qiáng)度相關(guān)，但認(rèn)知任務(wù)的需求水平調(diào)節(jié)了內(nèi)側(cè)PFC和小腦的疼痛相關(guān)活動(dòng)。

由疼痛引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性變化也可以用fMRI來(lái)研究。連續(xù)8天重復(fù)使用相同的疼痛刺激，導(dǎo)致與疼痛評(píng)分顯著降低，與習(xí)慣化一致，丘腦、腦島和SII等區(qū)域?qū)μ弁创碳さ姆磻?yīng)降低，觀察到的習(xí)慣化由rACC介導(dǎo)。當(dāng)這項(xiàng)研究在1年后進(jìn)行隨訪時(shí)，作者在rACC中發(fā)現(xiàn)了相同的反應(yīng)模式，表明認(rèn)知評(píng)估的長(zhǎng)期影響。在另一項(xiàng)針對(duì)重復(fù)傷害性刺激效果的研究中，重復(fù)傷害性刺激不僅可以改變大腦的功能，還可以改變大腦的結(jié)構(gòu)。使用結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像和基于體素的形態(tài)測(cè)量分析，刺激側(cè)對(duì)側(cè)的SI、扣帶回中部皮層和頂葉的灰質(zhì)增加。

4. 疾病狀態(tài)和疼痛緩解期間的疼痛成像

生理連接性改變

與健康對(duì)照組相比，慢性疼痛患者以處理非疼痛刺激的方式來(lái)處理急性疼痛，通常為疼痛和激活疼痛相關(guān)的大腦區(qū)域。因此，慢性疼痛患者的大腦功能和結(jié)構(gòu)似乎改變了。在神經(jīng)影像學(xué)出現(xiàn)之前，人類大腦的結(jié)構(gòu)只能在死后或神經(jīng)外科手術(shù)過程中通過直接觀察來(lái)評(píng)估。現(xiàn)在，無(wú)創(chuàng)結(jié)構(gòu)成像已經(jīng)為慢性疼痛綜合征的病理生理學(xué)提供了支持。眾所周知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，即它能夠重組其神經(jīng)通路和突觸。骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者在相同強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)性疼痛和關(guān)節(jié)炎性疼痛中表現(xiàn)出內(nèi)側(cè)和外側(cè)疼痛通路的激活。然而，在關(guān)節(jié)炎疼痛中，與疼痛的不愉快感增加相關(guān)的內(nèi)側(cè)系統(tǒng)更加活躍，這表明關(guān)節(jié)炎疼痛比實(shí)驗(yàn)性疼痛具有更多的情感體驗(yàn)。與實(shí)驗(yàn)性疼痛期相比，在關(guān)節(jié)炎疼痛期間，扣帶回皮層、杏仁核、眶額葉皮層和殼核被廣泛激活。杏仁核、眶額葉皮層和殼核是與厭惡性條件反射、獎(jiǎng)賞和恐懼相關(guān)的區(qū)域，它們?cè)?/span>OA中的激活意味著這種恐懼相關(guān)回路的時(shí)間激活可能與對(duì)額外傷害和殘疾的恐懼有關(guān)。與實(shí)驗(yàn)性疼痛相比，OA疼痛還與PFC和頂葉后下皮層的激活增加有關(guān)。這些區(qū)域與注意力的監(jiān)管有關(guān)，并且假設(shè)來(lái)自PFC的下行纖維抑制沿著中腦-丘腦-扣帶回上升通路的神經(jīng)元，以“自上而下”的方式調(diào)節(jié)疼痛。

對(duì)疼痛的預(yù)期，以及這些預(yù)期引起的焦慮，被認(rèn)為是慢性疼痛患者疼痛感知增加的一個(gè)可能來(lái)源。在一項(xiàng)比較纖維肌痛（FM）、OA患者和健康對(duì)照組的EEG研究中，Brown等人證明，與對(duì)照組相比，FM和OA患者的島葉激活增加與疼痛和壓痛程度相關(guān)，而DLPFC激活減少與疼痛預(yù)期期間的不良反應(yīng)相關(guān)。這可能是FM和OA中導(dǎo)致慢性疼痛的共同機(jī)制。然而，FM組島葉的激活明顯大于OA組，且激活的增加與疼痛強(qiáng)度和程度相關(guān)。這表明，預(yù)期激活可能會(huì)調(diào)節(jié)即將到來(lái)的疼痛誘發(fā)激活和疼痛體驗(yàn)。

慢性疼痛通常會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)生變化，導(dǎo)致身體部位疼痛，而不會(huì)造成組織損傷。這是因?yàn)?/span>長(zhǎng)期疼痛可導(dǎo)致皮層水平的神經(jīng)可塑性變化，從而誘發(fā)中樞敏感化。慢性疼痛通常與自發(fā)疼痛有關(guān)，這種疼痛沒有物理原因，并且在疼痛強(qiáng)度上表現(xiàn)即刻的變化。這種疼痛強(qiáng)度的變化已被用于研究慢性疼痛中潛在的大腦回路，并將其與急性熱痛引起的大腦活動(dòng)進(jìn)行對(duì)比。疼痛快速增加期間出現(xiàn)的激活作用與前島葉有關(guān)，在急性疼痛期間，健康對(duì)照組的前島葉也被激活。在持續(xù)劇烈疼痛期間，PFC和杏仁核參與不同的回路。杏仁核在注意疼痛不適、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎疼痛和高強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)刺激期間也被激活。最近的一項(xiàng)研究顯示，慢性疼痛時(shí)阿片受體上調(diào)與痛閾升高相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為這是一種增強(qiáng)疼痛恢復(fù)力的體內(nèi)平衡機(jī)制。需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估這種效應(yīng)，并評(píng)估這些阿片受體上調(diào)的相對(duì)失敗是否與慢性疼痛疾病的極端表型有關(guān)，以及我們?nèi)绾卧鰪?qiáng)這種代償性上調(diào)。

FM患者遭受無(wú)物理原因的廣泛慢性疼痛。與其他慢性疼痛疾病一樣，FM通常與疼痛惡化和抑郁有關(guān)。功能磁共振成像顯示杏仁核的激活模式可以區(qū)分患有和不患有抑郁癥的FM患者。當(dāng)使用功能磁共振成像檢查急性實(shí)驗(yàn)性疼痛和疼痛災(zāi)難性評(píng)分之間的關(guān)系時(shí)，災(zāi)難性疼痛與內(nèi)側(cè)額葉皮層和小腦（與疼痛預(yù)期相關(guān)的區(qū)域）以及背部ACC和DLPFC（與疼痛注意相關(guān)的區(qū)域）的活動(dòng)增加相關(guān)。

神經(jīng)成像有助于觀察慢性疼痛患者灰質(zhì)中發(fā)生的體積變化。慢性背痛患者的灰質(zhì)體積變化，如DLPFC和右側(cè)丘腦的減少。偏頭痛患者的DLPFC、軀體感覺皮層和腦橋背外側(cè)灰質(zhì)減少，丘腦灰質(zhì)體積增加。女性FM患者左側(cè)海馬旁回、雙側(cè)扣帶回中/后、左側(cè)島葉和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)減少。在另一項(xiàng)FM研究中，中央后回、杏仁核、海馬、額上回和ACC的灰質(zhì)減少。有趣的是，慢性疼痛患者的灰質(zhì)減少是可逆的。OA患者的丘腦、ACC和DLPFC等區(qū)域灰質(zhì)減少。然而，術(shù)后受影響皮質(zhì)區(qū)的灰質(zhì)體積增加，以減輕受損關(guān)節(jié)的疼痛。

分?jǐn)?shù)各向異性（FA）是相對(duì)擴(kuò)散各向異性的標(biāo)量度量，它被用作大腦內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)完整性的替代度量。對(duì)腸易激綜合征患者的DTI分析表明，患者丘腦、基底節(jié)和感覺/運(yùn)動(dòng)聯(lián)系/整合區(qū)的FA較低，額葉區(qū)和胼胝體的FA較高。在FM患者中，DTI顯示丘腦和島葉的FA減少，而SI所在的中央后回的FA增加，分別表明信息傳遞更有效和更不有效。

神經(jīng)化學(xué)改變

放射性核苷酸¹¹C-卡芬太尼的PET成像顯示，持續(xù)的急性疼痛以區(qū)域特異性方式觸發(fā)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放，并且疼痛嚴(yán)重程度的降低與內(nèi)源性阿片類物質(zhì)對(duì)m-阿片受體的占領(lǐng)增加相關(guān)。使用¹¹C-二丙諾啡示蹤劑發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，中樞神經(jīng)病理性疼痛、神經(jīng)性中風(fēng)后疼痛患者的大腦皮層和皮層下區(qū)域，包括中樞的ACC、腦島和丘腦，阿片受體的結(jié)合減少。FM患者的杏仁核、扣帶回和伏隔核的μ-阿片受體結(jié)合減少已被證實(shí)。在周圍神經(jīng)病理性疼痛患者中，觀察到兩側(cè)大腦半球的阿片受體結(jié)合減少，而在中樞神經(jīng)病理性疼痛患者中，在疼痛對(duì)側(cè)的一側(cè)大腦半球觀察到阿片受體結(jié)合減少?；颊呓M之間阿片受體結(jié)合的差異可能反映了不同的潛在疼痛機(jī)制，并解釋了阿片類藥物治療反應(yīng)的可變性。除了阿片受體結(jié)合的變化外，對(duì)FM患者腦脊液的分析顯示多巴胺濃度降低。PET研究也證實(shí)了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和三叉神經(jīng)痛引起的疼痛患者的阿片受體結(jié)合變化。這些結(jié)果與持續(xù)疼痛期間內(nèi)源性阿片受體競(jìng)爭(zhēng)加劇一致。這表明內(nèi)源性阿片系統(tǒng)被慢性疼痛激活，可能容易受新的潛在中樞作用的DENK1抑制劑的影響。

PET可以評(píng)估多巴胺能神經(jīng)元突觸前代謝的潛在破壞，還證明腦干、丘腦和邊緣系統(tǒng)皮層部分的多巴胺能活動(dòng)在FM中減少。

神經(jīng)成像也可以成為研究止痛藥對(duì)大腦影響的有用工具。例如，功能磁共振成像已被用于研究加巴噴丁對(duì)辣椒素誘導(dǎo)和機(jī)械性痛覺過敏的影響。加巴噴丁的服用減少了雙側(cè)島蓋皮層的激活，與中樞致敏無(wú)關(guān)，并減少了中樞敏感化期間腦干的激活。結(jié)構(gòu)MRI也可以用來(lái)觀察鎮(zhèn)痛治療對(duì)大腦的影響。每天服用阿片類藥物一個(gè)月后，慢性背痛患者右側(cè)杏仁核的灰質(zhì)減少，扣帶回（中、背后和腹后）灰質(zhì)增加，這是已知的具有高m-阿片受體密度和結(jié)合能力以及對(duì)服用阿片類藥物的強(qiáng)神經(jīng)反應(yīng)區(qū)域。使用結(jié)構(gòu)MRI、DTI和靜息狀態(tài)功能磁共振成像，將阿片類藥物依賴患者和對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)杏仁核的雙側(cè)體積損失，杏仁核特定軸向通路的各向異性降低，以及種子區(qū)域的功能連接性顯著降低（包括前島葉、伏隔核和杏仁核）。接觸阿片類藥物的時(shí)間越長(zhǎng)，觀察到的功能連通性變化越大。

5. 疼痛緩解和臨床治療——未來(lái)展望

現(xiàn)代無(wú)創(chuàng)人腦成像技術(shù)徹底改變了疼痛的研究和治療。它使科學(xué)家能夠了解疼痛治療反應(yīng)的個(gè)體差異、內(nèi)源性疼痛緩解（如安慰劑反應(yīng)）的工作原理，并確定未來(lái)藥物研發(fā)的目標(biāo)。此外，使用神經(jīng)成像作為治療疼痛和預(yù)測(cè)疼痛體驗(yàn)的工具的研究正在興起。實(shí)時(shí)功能磁共振成像是一種具有治療慢性疼痛潛力的技術(shù)，可以訓(xùn)練患者使用神經(jīng)反饋來(lái)上調(diào)或下調(diào)BOLD反應(yīng)，從而影響目標(biāo)大腦區(qū)域（在本例中為ACC或前IC）的激活。反饋期間的行為性疼痛評(píng)分降低，前IC和ACC調(diào)節(jié)導(dǎo)致部分疼痛網(wǎng)絡(luò)顯著下調(diào)，尤其是尾狀核。在另一項(xiàng)研究中，受試者學(xué)會(huì)了下調(diào)和上調(diào)左后島葉，下調(diào)rACC，但這與疼痛強(qiáng)度或不適無(wú)關(guān)。然而，當(dāng)rACC的協(xié)變量較低時(shí)，在左后島葉上調(diào)期間，疼痛不適感顯著增加。

由于疼痛是主觀的，并且疼痛自我報(bào)告在確定疼痛體驗(yàn)時(shí)可能不可靠，研究人員一直在尋找一種基于生理學(xué)的疼痛評(píng)估，該評(píng)估與自我報(bào)告的疼痛顯著相關(guān)。神經(jīng)成像是一種可以作為將功能磁共振成像技術(shù)應(yīng)用于疼痛研究的手段。Marquand等人表明，高斯過程的多元回歸模型能夠預(yù)測(cè)自我疼痛報(bào)告的熱誘發(fā)疼痛。在另一項(xiàng)研究中，類似的技術(shù)被用來(lái)預(yù)測(cè)（準(zhǔn)確率為81%）一個(gè)人是否經(jīng)歷了誘發(fā)疼痛或僅僅是熱痛。最近，Markand等人的建模技術(shù)被用于將慢性腰痛患者與健康對(duì)照組進(jìn)行分類，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為76%。

然而最終，決定任何新療法療效的將是患者的疼痛緩解報(bào)告。雖然這些方法將提供對(duì)支撐疼痛體驗(yàn)的大腦連接動(dòng)力學(xué)的更精確理解，但我們應(yīng)該謹(jǐn)慎使用大腦掃描告訴患者應(yīng)該感覺到多少疼痛的概念。從哲學(xué)和科學(xué)角度來(lái)看，這可能是站不住腳的，而且這個(gè)概念在醫(yī)療保險(xiǎn)和其他社會(huì)問題上有潛在的道德副作用。

6. 結(jié)論

功能成像技術(shù)可以大致分為電生理學(xué)方法和血流動(dòng)力學(xué)方法。電生理學(xué)方法EEG和MEG具有無(wú)與倫比的時(shí)間分辨率，因此通常用于將疼痛反應(yīng)分為時(shí)間成分，如預(yù)期、早期和晚期反應(yīng)。相比之下，血流動(dòng)力學(xué)方法，PET和功能磁共振成像，具有更好的空間分辨率，因此被用來(lái)確定特定的腦激活點(diǎn)。這些技術(shù)定義了關(guān)鍵的大腦結(jié)構(gòu)，包括由內(nèi)側(cè)和外側(cè)疼痛系統(tǒng)組成的疼痛矩陣。

這兩個(gè)系統(tǒng)的功能劃分可以廣義地分別定義為與情感動(dòng)機(jī)和感官辨別加工有關(guān)。疼痛矩陣中活動(dòng)的模式和分布受到實(shí)驗(yàn)性疼痛刺激（包括預(yù)期）的情感和認(rèn)知背景的影響。最近，慢性疼痛的潛在機(jī)制已被確定與內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)中疼痛預(yù)期的處理有關(guān)，表明自上而下調(diào)節(jié)存在問題，尤其是涉及DLPFC和內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)成分之間的相互作用。多巴胺能系統(tǒng)和阿片類系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)缺陷可能與其中一些潛在機(jī)制有關(guān)。

功能性腦成像可以識(shí)別慢性疼痛的新的潛在機(jī)制，可以提供可共同開發(fā)的生理和藥理學(xué)治療靶點(diǎn)。令人鼓舞的是，新的化合物正在開發(fā)中，其有可能調(diào)節(jié)我們認(rèn)為對(duì)疼痛感知很重要的大腦控制系統(tǒng)。增加多學(xué)科合作，使用更精確的工具來(lái)理解疼痛矩陣中的反應(yīng)，有望在未來(lái)幾十年內(nèi)開發(fā)出新的、更有效的慢性疼痛療法。

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核磁：

北京：

第二十九屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（北京，4.22-27）?

第二十五屆DTI班（北京，5.6-11）

第十一屆磁共振ASL班（北京，5.12-15）

第二十二屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（北京，5.28-6.2）

第二十屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（北京，6.4-9）?

重慶：

第六十屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶,4.21-26）

第五屆影像組學(xué)班（重慶，5.19-23）

南京：

更新：第五十八屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京，6.10-15）