經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是一種非侵入性調(diào)節(jié)大腦活動和行為的方法，但是其效果在不同的研究和個體之間仍然存在很大差異，從而限制其在研究或臨床中的大規(guī)模應(yīng)用。本文中作者發(fā)現(xiàn)低頻TMS刺激對感知（sensory）區(qū)域和認知（cognitive）區(qū)域的功能連接有相反的影響，進而通過生物物理模型確定了這些區(qū)域特異性作用的神經(jīng)機制：額葉皮層的TMS刺激減弱了局部抑制（local inhibition）并破壞了前饋（feedforward）和反饋（feedback）連接，而枕葉皮質(zhì)的TMS刺激增強了局部抑制及正向信號傳導(dǎo)。

最后，作者將功能整合（functional integration）網(wǎng)絡(luò)的宏觀網(wǎng)絡(luò)參數(shù)作為特征預(yù)測在個體水平特定腦區(qū)的刺激效果。總而言之，本文揭示了TMS的調(diào)控效應(yīng)如何取決于目標(biāo)區(qū)域的連通性分布，并提出了一種提高無創(chuàng)性大腦刺激技術(shù)在研究和臨床應(yīng)用中的敏感性的影像學(xué)標(biāo)記物。本文作者來自德國慕尼黑大學(xué)，發(fā)表在期刊SCIENCE ADVANCES上。 

引言

經(jīng)顱磁刺激TMS是一種非侵入性調(diào)節(jié)大腦活動和行為的方法，可以用于測試大腦活動與感覺運動加工之間的因果關(guān)系以及調(diào)控復(fù)雜的認知功能（例如記憶），并逐步在臨床中得到應(yīng)用。通過一系列電磁脈沖刺激皮層的rTMS已經(jīng)被用于監(jiān)測和改善神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病，美國食品藥品監(jiān)督管理局最近才批準(zhǔn)rTMS作為重度抑郁癥的治療選擇。

rTMS的影響不可否認，但是其效應(yīng)的可重復(fù)性在不同個體之間存在很大差異，這可能是由刺激的異質(zhì)生理效應(yīng)和各種可用的刺激方案所致的。本文集中于在運動系統(tǒng)廣泛應(yīng)用的抑制性rTMS，即使用連續(xù)的1 Hz刺激或theta（~5 Hz）頻率脈沖降低神經(jīng)元的興奮性。但是最近有文獻報道，上述兩個脈沖方式可以增強大腦活動?？傊?，rTMS的抑制作用似乎還沒有推廣到運動區(qū)域之外的其他皮層區(qū)域，尚且不清楚為什么相同的刺激方法會產(chǎn)生相反的效應(yīng)。作者假設(shè)rTMS調(diào)制的方向主要取決于刺激區(qū)域的連接性及其潛在的細胞組成。

用TMS刺激大腦皮層表面可調(diào)控使用不同的神經(jīng)遞質(zhì)、執(zhí)行不同的動作并對刺激具有不同敏感性的神經(jīng)元群。細胞數(shù)據(jù)顯示，rTMS能調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸能（GABA）神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性，因此根據(jù)局部細胞組成具有不同的區(qū)域效應(yīng)。1Hz的rTMS增加了與突觸可塑性和GABA產(chǎn)生酶有關(guān)的基因表達，以及系統(tǒng)水平的GABA能神經(jīng)傳遞。

由于TMS的電磁場跨越了幾平方厘米的皮層區(qū)域，相同的刺激方法會誘導(dǎo)不同的早期基因表達，并且并非所有的區(qū)域都對磁刺激做出同樣的反應(yīng)。為了提高TMS的特異性和可重復(fù)性，需要一種關(guān)于大腦刺激的跨尺度理論，其中要考慮到區(qū)域異質(zhì)性和潛在的神經(jīng)生理學(xué)。

為了滿足上述需求，作者將宏觀腦成像與正向連接（通常是興奮性）、反向（通常是抑制性）連接的生成模型相結(jié)合。fMRI通過功能連接來識別兩個皮層區(qū)域之間的交流，圖論方法在更全局的交互層次上捕獲區(qū)域的功能整合。有研究者則使用生成模型來解釋fMRI信號背后的內(nèi)源性大腦活動，其中頻譜動態(tài)因果模型（DCM）取決于分布式神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)或graph中耦合的（固有的）神經(jīng)元波動的生物物理模型。

作者們認為關(guān)于rTMS的頻率依賴性效應(yīng)的關(guān)鍵假設(shè)并未推廣至整個大腦中?；谳^高認知和初級感覺皮層的異質(zhì)連通性分布，作者在全局尺度上將細胞間隔的計算模型與功能網(wǎng)絡(luò)整合進行整合，在整個大腦皮層系統(tǒng)地比較了1-Hz刺激對微觀和宏觀信號的跨尺度影響。

總之，作者的研究主要考察的是：

    （1）考慮到宏觀大腦結(jié)構(gòu)的個體差異，在個體水平確定TMS刺激區(qū)域至關(guān)重要；        

    （2）相同TMS方法刺激感覺區(qū)域和認知區(qū)域在整個皮層是否產(chǎn)生相反的擴散效應(yīng)；  

    （3）擴散效應(yīng)是否可能來自于TMS刺激區(qū)域的反饋和前饋連接的異質(zhì)性。

方法

被試

27名健康（無任何精神疾病）的右利手被試參與該實驗（14名女性，平均年齡25.56，SD = 3.01），所有被試均了解研究目的和潛在的風(fēng)險，并簽署了書面同意書。該研究得到當(dāng)?shù)貦C構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)，并根據(jù)赫爾辛基宣言進行。

 腦刺激

使用帶有導(dǎo)航的Nexstim eXimia系統(tǒng)（version 4.3）及雙相八字形線圈進行rTMS。在每個session之前，使用每個被試的結(jié)構(gòu)像（T1）建立神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，從而通過紅外攝像機連續(xù)跟蹤線圈確定相對于單個目標(biāo)區(qū)域的位置（光學(xué)導(dǎo)航）。

利用最大似然算法，通過映射表面肌肉電極（Neuroline 720）和集成的肌電圖設(shè)備記錄的右拇短展肌的皮層表征來確定每個被試的靜息運動閾值（resting motor thresholds, rMT）。rTMS的目標(biāo)區(qū)域由刺激前（preTMS）fMRI數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)分析得到。低頻rTMS的頻率為1 Hz，刺激強度為被試rMT的100％（平均rMT = 34.4％，SD = 7.5％），每個區(qū)域刺激20分鐘（總共1200個rTMS脈沖）。在刺激過程中，將線圈垂直于顱骨表面放置，使用可調(diào)線圈架保持感應(yīng)電場的前后方向。 

影像學(xué)數(shù)據(jù)采集

使用配置有32通道頭部線圈的3T Philips Ingenia磁共振掃描儀采集了preTMS和post TMS的多頻帶fMRI數(shù)據(jù)：40層，采用了multiband的采集方法（即一次觸發(fā)多次掃描，從而縮短掃描的TR，這里是一次掃描兩次）, TR = 1250 ms, TE = 30 ms, FA = 70°, FOV = 192 mm × 192 mm, matrix size = 64 × 64, voxel size = 3 mm × 3 mm × 3 mm。每個run持續(xù)12.35分鐘，收集600個volumes。

每個被試均采集了T1像：170 層, TR = 9 ms, TE = 3.98 ms, FA = 8°, FOV = 256 mm × 256 mm; matrix size = 256 × 256; voxel size = 1 mm × 1 mm × 1 mm。在fMRI數(shù)據(jù)采集過程中，磁共振掃描室變暗，要求被試睜開眼睛并保持清醒，使用MR兼容的紅外攝像頭監(jiān)視他們的眼睛。 

影像學(xué)數(shù)據(jù)分析處理

本文的原始影像學(xué)數(shù)據(jù)和分析腳本存儲在OpenNEURO的在線庫中，以便進行重復(fù)和進一步分析。使用用于連接組分析的pipeline對結(jié)構(gòu)像和功能像數(shù)據(jù)進行分析。圖面板中的大腦表示是借助Nilearn庫（nilearn.github.io）和Caret軟件(brainvis.wustl.edu)創(chuàng)建的。

結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用AFNI-3dSkullStrip對結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)進行顱骨剝離，使用FSL劃分為三種組織類型，并從FSL提供的標(biāo)準(zhǔn)空間限制單個被試的組織分割。然后，分別使用FMRIB的線性圖像配準(zhǔn)工具（FLIRT）和FMRIB的非線性圖像配準(zhǔn)工具（FNIRT）對上述圖像進行線性和非線性配準(zhǔn)，進而標(biāo)準(zhǔn)到MNI空間（各向同性2 mm）。

功能數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用AFNI-3dvolreg對功能像進行時間層校正、頭動校正，使用AFNI-3dAutomask剝離顱骨；對全局平均強度進行標(biāo)準(zhǔn)化、nuisance信號回歸、帶通濾波（0.01-0.1Hz），其中使用二次和線性detrending進行去線性趨勢，使用來自于白質(zhì)和腦脊液體素時間序列的具有最大方差的五個主成分對生理噪聲建模并進行去回歸；通過基于線性變換的FSL-FLIRT將預(yù)處理后的圖像配準(zhǔn)到結(jié)構(gòu)空間，該線性變換基于從白質(zhì)組織分割得到的白質(zhì)邊界信息；使用Friston-24參數(shù)對頭動建模；將上述圖像變換到MNI空間用于組水平的統(tǒng)計。如果下面沒有特殊說明，則fMRI分析均在個體進行。 

TMS目標(biāo)區(qū)域的確定

使用FLS的melodic功能對preTMS的fMRI數(shù)據(jù)進行獨立成分分析（ICA），分解為17個空間成分; 計算每個ICA與Yeo等人17個網(wǎng)絡(luò)模板集中的IC_08（FRO）、IC_01（OCC）、IC_14（CTR）成分之間的空間互相關(guān)；從每個匹配的ICA映射中提取覆蓋左半球背側(cè)前額葉皮層（FRO）、枕極（OCC）和顳上回（CTR）的目標(biāo)區(qū)域，并將其投射到個體空間作為TMS目標(biāo)區(qū)域。 功能連接分析計算種子區(qū)域與其他voxel時間序列之間的Pearson相關(guān)得到功能連接。為了最小化每個被試的連接模式的誤差，以每個被試的TMS區(qū)域為種子點（5mm球形半徑）在個體水平計算功能連接。將每個被試preTMS功能連接數(shù)據(jù)平均以實現(xiàn)每個被試穩(wěn)健的基線功能連接模式。在組水平的統(tǒng)計分析之前，將功能連接map標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間、進行z變換、最后進行空間平滑（FWHM 6 mm³）。

 一致性模塊分析（Consensus modularity analysis） 

使用MATLAB 2015b和Brain Connectivity Toolbox進行一致性模塊分析，使用Gephi軟件對模塊化分解進行可視化：

（1）使用獨立的atlas在個體水平計算無閾值的功能連接矩陣。從atlas選擇了與組水平灰質(zhì)mask以及任何認知網(wǎng)絡(luò)template共享的節(jié)點（5毫米的球形區(qū)域），提取了保留的79個節(jié)點的時間序列，基于成對的Pearson相關(guān)系數(shù)建立互相關(guān)矩陣，將負相關(guān)值以及位于20毫米半徑內(nèi)的節(jié)點之間的值歸零，然后做Fisher z變換。

（2）在個體水平進行一致性模塊分析。將Louvain算法用于community檢測并重復(fù)1000次，并創(chuàng)建一個單獨的共分類矩陣表示將節(jié)點共分類到同一模塊的頻率。按照已有研究，設(shè)定一致性劃分閾值τ= 0.4并重復(fù)100次，圖5給出了不同τ值的結(jié)果。

（3）使用上述參數(shù)對各個共分類矩陣進行了second-level共識模塊化分析。該分析的結(jié)果是每個條件的組水平共分類矩陣和兩個模塊化參數(shù)、分類一致性（z）和分類多樣性（h），表示節(jié)點在整個graph中的局部整合和全局整合。

 局部信號分析

計算TMS位點的ALFFs、ReHo及每個voxel時間序列的SD。其中，ALFF是通過計算未經(jīng)濾波處理的圖像0.01-0.1Hz頻帶內(nèi)的總功率；ReHo是計算當(dāng)前voxel與相鄰27個voxel時間序列的Kendall相關(guān)。上述兩個指標(biāo)均是在原始空間計算然后變換到MNI空間，并用6 mm³的高斯平滑核進行空間平滑。

 頻譜DCM

使用SPM12中的DCM12計算DCM。將功能連接性顯著改變的voxel投射到到模板網(wǎng)絡(luò)上，并確定了受rTMS影響的8個子網(wǎng)絡(luò)（visual網(wǎng)絡(luò)R1、R2；背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)R5、R6；凸顯網(wǎng)絡(luò)R7、R8；中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)R12、R13）；在個體空間提取每一個子網(wǎng)絡(luò)平均fMRI信號時間序列，為其指定一個完全連接的DCM（動態(tài)因果模型）模型以比較網(wǎng)絡(luò)交互的所有可能的嵌套模型；使用頻譜DCM估算模型，該頻譜使用內(nèi)源性神經(jīng)元波動的冪律模型擬合復(fù)雜的交叉頻譜密度。

統(tǒng)計分析、

單變量體素分析

使用SPM12在群組水平對功能連接、ALFF、ReHo及SD進行單樣本t檢驗或單因素ANOVA。在“flexible factor design”中將“participates”設(shè)定為被試間因子，將“condition”（preTMS, FRO-TMS, VIS-TMS, and CTR-TMS）設(shè)定為被試內(nèi)因子。統(tǒng)計檢驗限定于所有被試的平均灰質(zhì)mask，FEW校驗，cluster水平p<0.05。 

模塊化分析

使用置換檢驗在三個水平上驗證模塊分解：

（1）每個被試未經(jīng)閾值化的功能連接矩陣；

（2）每個被試的共同分類矩陣；

（3）組水平的共同分類矩陣。置換操作5000次，生成中值Q值的零分布，我們將其與每個條件下觀察到的樣本中值Q的大小進行比較。使用Wilcoxon符號秩檢驗（p <0.05）來評估TMS對局部和全局整合參數(shù)的影響。 

分類

作者使用scikit-learn庫中的隨機森林進行分類。特征中包含了所有皮層節(jié)點（Power等人的模板，N=151）preTMS與postTMS的差異h，這樣可以避免特征選擇的偏倚。h的計算是基于被試的共分類矩陣和作為模塊隸屬關(guān)系的功率網(wǎng)絡(luò)分配，從而避免了從測試集到訓(xùn)練集的信息泄漏。使用嵌套交叉驗證和內(nèi)部驗證方法評估隨機森林分類器的超參數(shù)優(yōu)化的分類器性能：樹的最大深度，特征數(shù)量以及葉節(jié)點處所需的最大樣本量和最小樣本量。置換檢驗5000（p <0.05）對類別標(biāo)簽進行隨機化驗證得到的準(zhǔn)確率。 

DCM的PEB框架

使用PEB流程進行組級推斷，考慮了每個連接的預(yù)期強度和相關(guān)的不確定性，評估了每個被試的連接與組水平均值的關(guān)系。首先創(chuàng)建了三個單獨的PEB模型，在8個子網(wǎng)絡(luò)中檢查基線（preTMS）的定向連接與OCC-TMS和FRO-TMS的定向連接的改變；接下來使用貝葉斯模型測試每個完整PEB模型中的所有嵌套模型并“修剪”連接參數(shù)；將最佳256個修剪模型的參數(shù)平均，然后根據(jù)貝葉斯模型平均加權(quán)生成連接參數(shù)的組水平估計；最后，作者比較了使用自由能的模型，并計算了每個模型的后驗概率（> 0.95），作為對數(shù)貝葉斯因子的softmax函數(shù)。

結(jié)果

如圖1A所示，作者采集了27名被試每個session中TMS刺激前（preTMS）和TMS刺激后（postTMS）的fMRI數(shù)據(jù)。在兩次fMRI采集之間，每個被試在磁共振掃描室外均接受了前額葉區(qū)域（FRO）、枕葉區(qū)域（OCC）和顳頂區(qū)域（CTR）的20分鐘的rTMS刺激。rTMS刺激后與postTMS的fMRI采集之間有較短的過度時間(mean = 5.87 min, SD = 1.1 min)，且在session之間沒有差異[F(2,44) = 3.24, P > 0.05]。23名被試納入最終的數(shù)據(jù)分析。

首先，作者分析了數(shù)據(jù)的質(zhì)量，定義了可接受的信噪比[SNR(t): mean = 6.6, SD = 1.0]和頭動(FD: mean = 0.13 mm, SD = 0.03 mm)，不同session之間不存在差異[SNR(t): F_(3,66) = 1.01, P > 0.05; FD: F_(3,66) = 0.44, P > 0.05]。接著，驗證了單獨定義的目標(biāo)區(qū)域是否包含于額葉（粉紅色）和視覺（紫色）模板網(wǎng)絡(luò)。

圖1所示為對preTMS fMRI的功能連接分析統(tǒng)計后得到的顯著性區(qū)域。總而言之，可以看出本文在個體水平上刺激了正確定位在感知（visual）和認知（frontal）網(wǎng)絡(luò)以及與各種網(wǎng)絡(luò)存在連接的控制區(qū)域。

        

圖1 研究設(shè)計

（A）每個被試在3天內(nèi)進行3次TMS-fMRI試驗。每個位點（FRO、OCC、CTR）均接受20min、1Hz的rTMS刺激，分別采集TMS刺激前、后的fMRI數(shù)據(jù)。

（B）對每個被試TMS刺激前（preTMS）的fMRI數(shù)據(jù)進行功能網(wǎng)絡(luò)分析得到各自的TMS刺激區(qū)域（綠色小球所示）。

（C）群組水平TMS目標(biāo)區(qū)域內(nèi)preTMS fMRI數(shù)據(jù)的功能網(wǎng)絡(luò)。

相同刺激方法的異質(zhì)擴散效應(yīng)

作者檢查了rTMS對每一個目標(biāo)區(qū)域的擴散效應(yīng)，在OCC-TMS和FRO-TMS中發(fā)現(xiàn)了相反的效應(yīng)，即OCC-TMS直接增強了目標(biāo)區(qū)域OCC功能連接的同時間接增強了非目標(biāo)區(qū)域FRO的功能連接，而FRO-TMS直接減弱目標(biāo)區(qū)域FRO及間接減弱了非目標(biāo)區(qū)域OCC的功能連接，CTR-TMS無影響。簡言之，OCC-TMS影響在空間上更局限，而FRO-TMS影響在空間上更廣泛，與刺激位點一致，左半球的功能連接變化多于右半球（圖2A，紫色），刺激效果對目標(biāo)區(qū)域或其相關(guān)網(wǎng)絡(luò)不是空間選擇性的，而是分布在多個模板網(wǎng)絡(luò)上（圖2B）?？傊?，相同的刺激對感知區(qū)域（OCC）和認知區(qū)域（FRO）的功能連接具有相反的影響，并傳播到各種功能網(wǎng)絡(luò)。

圖2 TMS對大腦功能連接的相反效應(yīng)

（A）統(tǒng)計圖所示為OCC-TMS, FRO-TMS和CTR-TMS后全腦功能連接顯著變化的區(qū)域。OCC-TMS增強了目標(biāo)區(qū)域OCC（直接）及非目標(biāo)區(qū)域FRO的功能連接（間接）；相反，FRO-TMS減弱目標(biāo)區(qū)域FRO及非目標(biāo)區(qū)域OCC的功能連接；未觀測到CTR-TMS及CTR區(qū)域的功能連接變化。

（B）左圖所示的全腦功能連接變化的總結(jié)。

rTMS刺激對全局整合的影響

作者接下來在整個皮層研究了rTMS對大腦功能整合的影響，如圖3A所示，通過共識模塊分析確定每個節(jié)點的局部整合強度（z）和全局整合強度（h）。結(jié)果顯示三個水平下（個體的功能連接矩陣、個體共分類矩陣、群組共分類矩陣），始終能夠在所有rTMS條件下找到三個比隨機網(wǎng)絡(luò)模塊化程度更高的模塊（見fig.S3）。如圖3B所示，在preTMS中，FRO位點比OCC位點有更高的全局整合強度（h_FRO = 0.76 ± 013; h_OCC = 0.65 ± 0.19; P = 0.01），表明FRO位點中綠色和藍色模塊之間的全局整合能力。

如圖3C和3D所示，rTMS顯著地改變網(wǎng)絡(luò)的整體拓撲，OCC-TMS使模塊分布更平衡、等距，表明紅色和藍色模塊之間的交換相對增加；FRO-TMS使綠色和藍色模塊移得更遠，表明節(jié)點之間的功能連接性不一致。

定量分析顯示，OCC-TMS增加了OCC區(qū)域(圖3C, 黃色圈, h_pre = 0.65, h_post = 0.88)及整個網(wǎng)絡(luò)(h_pre = 0.80 ± 0.12,h_post = 0.83 ± 0.07, P = 0.004)的全局整合。此外，FRO-TMS后有變化的所有體素的h_pre均高于OCC-TMS后有變化的體素(圖3D, P = 0.00004)，這表明受FRO-TMS影響的所有區(qū)域在基線時已經(jīng)更加整合，也可以解釋為什么刺激在全局水平更廣泛地影響成對的連接。總之，對基線下低全局整合的感知節(jié)點（OCC）的刺激可能會通過直接連接到全局整合節(jié)點來增加全腦互動，但是基線下全局整合程度高的額葉節(jié)點的TMS刺激對全腦整合沒有影響，可能是因為最初的高水平密集連接抑制了刺激效果。

圖3 rTMS對全局功能整合的影響

（A）在個體和群組水平的共識性模塊分析得出每個節(jié)點局部功能整合參數(shù)（z）和全局功能整合參數(shù)（h） 

（B）左：群組平均的共分類矩陣，中：preTMS拓撲表征。高共分類值的節(jié)點彼此接近，節(jié)點大小用h表示。節(jié)點顏色表示模塊化從屬關(guān)系。OCC-TMS (C)和FRO-TMS(D)后的群組平均的共分類矩陣、拓撲表征，OCC-TMS增加了OCC及全腦的功能整合。

大腦功能整合作為rTMS傳播效應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)

如圖4所示，基于隨機森林分類器，全局功能整合對刺激效應(yīng)分類的整體準(zhǔn)確率為67%，p = 0.028 [OCC-TMS = 65%; FRO-TMS = 70%; 95% CI = 53 to 80%]；支持向量機分類器的準(zhǔn)確率為65% (OCC-TMS = 65%; FRO-TMS = 65%; 95% CI = 51 to 78%; fig. S4)。圖4B為h的區(qū)域分布，表明大腦分為兩部分。與OCC相似，感知運動皮層、初級整合皮層（VIS、SM、DAN）h指數(shù)較低，額頂皮層、高級認知網(wǎng)絡(luò)（SAL、CEN）有較高的h指數(shù)?？傊?，全局整合顯示整個大腦皮層分為兩部分，這可能會預(yù)測感覺和認知區(qū)域?qū)Φ皖l刺激的不同反應(yīng)。

圖4 大腦功能整合是TMS傳播作用的預(yù)測標(biāo)記物

（A）全局功能整合h值對OCC-和FRO-TMS進行單獨分類可產(chǎn)生67％的整體預(yù)測精度。

（B）左圖：整個大腦皮層全局功能整合h的空間分布分布，右圖：模板中各網(wǎng)絡(luò)的全局功能h值。

rTMS不影響大腦局部活動

rTMS的遠程影響可能僅與目標(biāo)區(qū)域的局部信號變化有關(guān)，這最終會影響該區(qū)域的任何功能連接指標(biāo)。如圖5所示，目標(biāo)區(qū)域的ALFFs、ReHo及SD不存在rTMS效應(yīng)(P > 0.05)，這表明相比于目標(biāo)區(qū)域的局部信號，rTMS更影響遠程功能連接。

圖5 rTMS不影響大腦局部活動

條形圖表示rTMS目標(biāo)區(qū)域內(nèi)fMRI信號平均的ALFF、ReHo及SD，這三個指標(biāo)在rTMS前后不存在顯著差異。

全局刺激效應(yīng)的生物物理模擬

最后作者使用頻譜DCM（靜息態(tài)數(shù)據(jù)分析中常用，可一次模擬所有模型）來表征2個子功能網(wǎng)絡(luò)的局部抑制性連接和遠程興奮性連接的神經(jīng)動力學(xué)。如圖6A所示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)枕葉-頂葉區(qū)域之間相互連接的平衡結(jié)構(gòu)，此外沿著感知、頂葉整合和額葉認知區(qū)的解剖軸存在特定的前饋（綠色）和反饋（黃色）連接。

圖6B所示為OCC-TMS后直接連接的群組差異，OCC刺激增強了枕葉皮層的局部抑制(R1: +0.13)，并將有向連接的平衡轉(zhuǎn)移至頂葉和額葉皮質(zhì)的前饋信號（反饋減少R1: -0.14，R6: -0.10；前饋增加R2: 0.10）。圖6C所示為額葉皮層的局部抑制降低（R8：-0.10）和16個有向通路中的11個解偶聯(lián)，刺激同樣影響前饋和反饋連接。該分析通過前饋和反饋連接方面的非對稱皮質(zhì)層次生成模型擴展了功能連接變化的模式。枕葉區(qū)域的TMS刺激促進沿視覺通路的前向信號傳遞，而FRO-TMS甚至在較遠腦區(qū)也導(dǎo)致雙向通路的解耦聯(lián)（即耦聯(lián)的減低）。

圖6 刺激效應(yīng)對有向信號的生物物理模型

（A）我們使用頻譜DCM對功能連接變化的區(qū)域之間的有向信號進行建模，包含局部抑制信號（紅色）、興奮性前饋信號（綠色）和抑制性反饋信號（黃色）。連接模式說明了沿人類大腦皮層前后（左右）軸的有向信號傳遞。preTMS模型指示特定的前饋、反饋和平衡的（灰色）連接通路。

（B）OCC-TMS增強了枕葉區(qū)域（R1和R2）和頂葉區(qū)域（R6）的前饋信號。

（C）FRO-TMS破壞了16個有向通路中的11個（虛線），同樣影響前饋和反饋連接。

討論

TMS的神經(jīng)調(diào)控已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注，為非侵入性調(diào)控神經(jīng)精神疾病異常的大腦活動提供了可能，但是較弱調(diào)控效果、較低的可重復(fù)性限制其應(yīng)用。本文發(fā)現(xiàn)，TMS刺激區(qū)域的連接狀況會從根本上影響調(diào)制方向，這是對皮層刺激或抑制具有特定刺激頻率以及調(diào)控作用在不同的大腦狀態(tài)存在差異的一般性假設(shè)的重要擴展。

研究發(fā)現(xiàn)：   

（1）相同的1 Hz刺激對感覺區(qū)域和認知區(qū)域的宏觀網(wǎng)絡(luò)信號具有部分相反的影響；      

（2）生成模型表明局部抑制和遠程興奮的異質(zhì)細胞負責(zé)這些不同的響應(yīng)；
  （3）宏觀尺度上的功能整合是預(yù)測區(qū)域?qū)Φ皖l刺激的可靠參數(shù)。上述發(fā)現(xiàn)為人類大腦的異質(zhì)信號結(jié)構(gòu)提供了實驗證據(jù)，并建議在估算區(qū)域TMS刺激效應(yīng)時考慮微觀和宏觀連接。

本文最重要的發(fā)現(xiàn)，1 Hz的rTMS刺激感覺（枕葉）皮層和額葉皮層對該區(qū)域的遠程通訊具有相反的調(diào)控作用，因為普遍認為抑制性rTMS會降低神經(jīng)元興奮性且與作用位置無關(guān)，同樣其他幾個研究同樣報道了1 Hz或theta burst刺激增加了各個皮層區(qū)域的活動。本文的結(jié)果表明，rTMS的調(diào)控效果在整個皮層上存在差異，取決于目標(biāo)區(qū)域的功能整合程度，而并不是TMS刺激的頻率范圍。

rTMS在各個區(qū)域的刺激極大地超出了該區(qū)域和相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)，這種遠程影響與使用TMS調(diào)控靜息態(tài)功能連接的研究一致。此外，研究發(fā)現(xiàn)TMS刺激區(qū)域的fMRI局部信號沒有變化。枕葉刺激沿著背側(cè)視覺通絡(luò)擴散到頂葉和額葉區(qū)域，而額葉刺激降低了與突顯網(wǎng)絡(luò)（覆蓋額葉刺激區(qū)域）和整個皮層網(wǎng)絡(luò)的功能連接，這意味著本文確定了感知區(qū)域刺激后特定效應(yīng)的二分法以及額葉區(qū)域刺激后廣泛的影響，這反映了通過計算模型和纖維追蹤研究建立的人類皮層中發(fā)散和收斂的信號傳導(dǎo)層次。雖然rTMS在識別并調(diào)控特定功能通路中很有前景，但是需要注意擴散效應(yīng)并不僅僅局限于感興趣網(wǎng)絡(luò)。

并且，結(jié)果表明宏觀尺度上的功能整合是預(yù)測特定的刺激反應(yīng)模式的有效標(biāo)記物。在整個大腦皮層中，功能整合始終能夠區(qū)分感知系統(tǒng)和高級認知系統(tǒng)，這表明其他感覺和認知區(qū)域產(chǎn)生的刺激反應(yīng)與枕葉和額葉皮層相似。隨之而來的問題是：如何將成對的功能連接與全局功能整合進行整合？枕葉刺激選擇性地增強了與背側(cè)視覺通路分布的區(qū)域之間的功能連接，這表明枕葉刺激為視覺輸入做好了整個大腦網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)備。鑒于成對功能連接的廣泛下降，結(jié)果發(fā)現(xiàn)額葉刺激并不影響全局整合，已經(jīng)通過大腦的虛擬損傷建模預(yù)測了這種補償作用，表明高度整合的節(jié)點對于大量單個連接的丟失更具彈性?？傊?，rTMS效應(yīng)表現(xiàn)出變化的特征甚至是部分相反的特征，但是可以在不同的尺度上得到一致的解釋。

最后基于局部抑制性和遠程興奮性連接的神經(jīng)動力學(xué)，建立了定向信號的生成模型：preTMS的fMRI數(shù)據(jù)的頻譜DCM分析揭示了枕葉、頂葉和額葉區(qū)域之間相互連接的密集網(wǎng)絡(luò)；rTMS效應(yīng)的建模表明刺激對枕葉和額葉區(qū)域的短程抑制和遠程興奮性信號傳導(dǎo)產(chǎn)生不同的影響，以及直接或通過頂葉皮層增加對外側(cè)前額葉皮層的興奮性信號傳導(dǎo)；額葉刺激使得傳導(dǎo)至感知區(qū)域的各種反饋和前饋通路解偶聯(lián)。Cocchi和Zalesky強調(diào)：在未來的個性化干預(yù)中，能夠預(yù)測TMS的局部和分布式影響的計算模型可以削減經(jīng)驗測試的成本，有助于個性化TMS protocol。本文設(shè)計了一個可擴展的、跨比例模型，它可以預(yù)測特定目標(biāo)皮層區(qū)域的擴散效應(yīng)和調(diào)控方向。

關(guān)于TMS研究的解釋和可比性，重要的是對多種刺激參數(shù)的使用。本文使用100%運動閾值的1-Hz刺激研究rTMS刺激后20分鐘內(nèi)的刺激效果，因此上述發(fā)現(xiàn)是在此參數(shù)組合下的特定結(jié)果，可能無法簡單地概括得出其他抑制性或興奮性刺激方法或不同的時間范圍。盡管如此，很少有研究發(fā)現(xiàn)1-Hz和theta-burst rTMS在人類中具有可比的抑制作用，這表明theta-burst刺激也可能誘導(dǎo)整個皮質(zhì)的異質(zhì)反應(yīng)。與1Hz刺激僅幾個小時的持續(xù)時間相比，theta-burst刺激在幾天內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)蛋白的表達升高。

雖然通常認為rTMS的延長效應(yīng)與突觸可塑性有關(guān)，但是仍需研究通過長時抑制或增強作用刺激對區(qū)域興奮性的具體影響。目前廣泛接受的是，TMS刺激之前和刺激過程中神經(jīng)元興奮的區(qū)域水平對效應(yīng)的大小和方向有很大影響，不同的基線水平或激發(fā)被試具有不同的行為狀態(tài)也會極大地影響刺激效應(yīng)的幅度甚至方向。本文中在被試靜息狀態(tài)下也發(fā)現(xiàn)了刺激的空間異質(zhì)性，可能與整個皮質(zhì)的興奮性狀態(tài)有關(guān)，因此將來在不同的行為或大腦狀態(tài)下比較相同的刺激方案也很重要。
   總結(jié)：

總體而言，本文系統(tǒng)性地研究了rTMS的區(qū)域特異性，并解決了最近提出的有關(guān)TMS結(jié)果高度可變的四個主要問題：

（1）使用電場神經(jīng)導(dǎo)航來識別每個人的功能性目標(biāo)區(qū)域；

（2）使用fMRI研究刺激網(wǎng)絡(luò)以外的調(diào)控效果；

（3）相比于假刺激，本研究包括一個對照區(qū)域來檢測目標(biāo)區(qū)域的功能特異性； 

（4）將網(wǎng)絡(luò)水平的宏觀發(fā)現(xiàn)與生成模型結(jié)合，提出了與電磁刺激有關(guān)的細胞機制。 

對認知網(wǎng)絡(luò)的刺激擴散到整個大腦，認知hub之間緊密的聯(lián)系可能會補償局部影響并減弱刺激效應(yīng)，因此有必要重復(fù)應(yīng)用才能在高度整合的區(qū)域中獲得長期效果。 

原文：The physiological effects of noninvasive brain stimulation fundamentally differ across the human cortex

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