關(guān)于運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩的長期影響研究所知甚少，研究結(jié)論存在爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)性腦震蕩不存在長期影響，而更多研究認(rèn)為即使一次簡單的腦震蕩也可造成神經(jīng)退行性改變的發(fā)生。越來越多的研究認(rèn)為，無論老少，運(yùn)動(dòng)員均存在臨床或者亞臨床相關(guān)腦改變，造成多種長期的影響。本文總結(jié)腦震蕩的病理學(xué)特點(diǎn)，重點(diǎn)回顧電生理及神經(jīng)影像的發(fā)現(xiàn)。同時(shí)對(duì)神經(jīng)行為及神經(jīng)認(rèn)知的改變，尤其是與慢性創(chuàng)傷性腦病的關(guān)聯(lián)進(jìn)行闡述。探討文獻(xiàn)中的所存在的缺陷及未來的研究方向。本文發(fā)表在The Neuroscientist雜志。 

運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩（SRC）帶來沉重的精神與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。關(guān)于對(duì)SRC長期影響的敏感性，及SRC精確定義是什么，如何在大腦動(dòng)態(tài)演變的基礎(chǔ)上產(chǎn)生等問題仍有很多。關(guān)于這些問題的討論，不可避免的指向慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE），一種神經(jīng)退行性疾病，被認(rèn)為是撞擊（e.g.橄欖球）及格斗（e.g.拳擊）所導(dǎo)致的特征性病理改變。從科學(xué)的角度看，關(guān)于CTE的認(rèn)識(shí)存在較大的爭(zhēng)議，其因果關(guān)系目前尚不成熟。通常，在發(fā)現(xiàn)新疾病或病理變化時(shí)，自然會(huì)采用前瞻性研究設(shè)計(jì)，其混雜因素參與其中。關(guān)于對(duì)理解SRC長期影響的研究越來越多，然而其結(jié)論并非指向一個(gè)方向而是走向分歧。長期神經(jīng)行為、神經(jīng)認(rèn)知以及腦震蕩產(chǎn)生的神經(jīng)性變化彼此相互作用，造成的臨床與亞臨床改變并非現(xiàn)有研究所提示的那樣容易理解。所觀察到的亞臨床改變是否會(huì)進(jìn)展為臨床缺陷目前未知。

新型研究通過神經(jīng)影像先進(jìn)的代謝與結(jié)構(gòu)分析跨越電生理，結(jié)合前瞻性臨床研究設(shè)計(jì)幫助彌補(bǔ)現(xiàn)有的差距。盡管取得研究進(jìn)展，但這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床診斷及功能的意義仍有待探索。該綜述整合目前關(guān)于對(duì)SRC（運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩）對(duì)神經(jīng)解剖、神經(jīng)行為及神經(jīng)心理變化長期影響的理解，著重強(qiáng)調(diào)通過神經(jīng)影像多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)所得到的發(fā)現(xiàn)。討論在年輕人與老年人的長期影響，詳細(xì)描述功能與解剖的差異。

腦震蕩病理生理學(xué)：

應(yīng)用先進(jìn)神經(jīng)影像技術(shù)結(jié)合改良輕度腦外傷動(dòng)物模型有助于密切追蹤腦震蕩后急性期病理生理改變。目前腦震蕩研究領(lǐng)域存在普遍共識(shí)即急性功能障礙歸因于兩個(gè)截然不同而又相互關(guān)聯(lián)的神經(jīng)機(jī)制：（1）原發(fā)性損傷；（2）神經(jīng)代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通常所說的繼發(fā)性損傷。大腦加速/減速隨之引發(fā)軸索的剪切與拉伸，繼而發(fā)生繼發(fā)性神經(jīng)代謝級(jí)聯(lián)，產(chǎn)生瞬時(shí)興奮性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元衰竭。近期改良動(dòng)物輕度腦外傷旋轉(zhuǎn)加速模型，對(duì)復(fù)刻人類腦震蕩閾值數(shù)據(jù)及生物力學(xué)載荷進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)即使未失去意識(shí)，傷后7天存在廣泛軸索病理改變，且由此所導(dǎo)致的軸突腫脹或膨大是神經(jīng)絲蛋白累積所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。

引起臨床廣泛關(guān)注的是，神經(jīng)影像研究顯示隨著運(yùn)動(dòng)員變老，腦震蕩所產(chǎn)生大腦結(jié)構(gòu)與功能的影響更為嚴(yán)重，提示腦震蕩的病理生理影響較急性期神經(jīng)代謝級(jí)聯(lián)更為持久。重復(fù)性損傷也會(huì)導(dǎo)致更為長期病理生理學(xué)改變，加劇神經(jīng)代謝的失衡與能量危機(jī)。此外，當(dāng)前次事故造成的繼發(fā)性腦損傷未完全消退而再次受到頭部撞擊，所導(dǎo)致的神經(jīng)代謝失衡與長期預(yù)后不良相關(guān)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)性腦震蕩2天后NAA及ATP水平與ATP/ADP水平顯著降低。間隔3天的重復(fù)腦震蕩所導(dǎo)致的代謝異?？氨纫淮沃囟葘?shí)驗(yàn)性TBI所造成的后果，且會(huì)持續(xù)至傷后7天。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)員尸檢分析發(fā)現(xiàn)腦震蕩損傷與tau蛋白神經(jīng)病理改變，與CTE（慢性創(chuàng)傷性腦病）相關(guān)?？紤]到Tau蛋白在軸索微管的合成與分解中的動(dòng)態(tài)作用及腦震蕩產(chǎn)生的生物力學(xué)作用導(dǎo)致微管分解延遲及軸索退化，軸索微管組織的機(jī)械性斷裂誘發(fā)tau蛋白病理沉積并造成長期影響。目前未知的是tau蛋白的病理沉積與傷后級(jí)聯(lián)反應(yīng)的聯(lián)系。針對(duì)參與腦震蕩后慢性進(jìn)行性腦損傷的潛在因素已有部分研究線索。雖缺乏縱向研究，但研究認(rèn)為線粒體中鈣離子沉積對(duì)氧化能力的影響超過急性期階段。當(dāng)大腦在遭遇事故尚未恢復(fù)時(shí)再次遭遇腦震蕩，引發(fā)更為嚴(yán)重的代謝紊亂，尤其是線粒體功能障礙，反過來誘發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。老年性海馬萎縮、皮質(zhì)變薄及側(cè)腦室擴(kuò)大均與腦震蕩所造成的遠(yuǎn)期神經(jīng)元喪失的影響結(jié)果一致。除線粒體功能障礙以外，氧化損傷被認(rèn)為可能會(huì)改變蛋白質(zhì)降解及淀粉樣蛋白與tau蛋白毒性聚集，病理性蛋白的累積同樣也發(fā)生在多種神經(jīng)退行性疾病。最后，近期彌散加權(quán)成像研究顯示腦震蕩后大腦軸突完整性的改變，與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連通性破壞、認(rèn)知功能下降、反應(yīng)時(shí)間延長相關(guān)。同時(shí)，重復(fù)性運(yùn)動(dòng)型腦震蕩后，突觸可塑性的改變潛在導(dǎo)致連通性破壞。闡明運(yùn)動(dòng)性腦震蕩遠(yuǎn)期病理生理學(xué)的機(jī)制需要進(jìn)一步縱向研究。
神經(jīng)解剖學(xué)與組織學(xué)

Martland (1928), Roberts (1969), 及Corsellis等人(1973) 首次描述受到多次腦外傷的拳擊手大腦結(jié)構(gòu)及生理改變。尸檢發(fā)現(xiàn)最常見的變化包括第五腦室形成，黑質(zhì)紅核變性及小腦瘢痕。解剖學(xué)改變從中線向外，由間腦開始，沿中線蔓延至端腦，隨后非特異性擴(kuò)散至額顳葉。

組織學(xué)改變特別是額顳葉皮層血管周tau蛋白累積是CTE的特異性病理改變。與其他神經(jīng)退行性疾病tau蛋白累積不同的是，CTE多位于腦溝深部。以神經(jīng)元纖維纏結(jié)為例，CTE（慢性創(chuàng)傷性腦病）貫穿新皮層、內(nèi)側(cè)顳葉、間腦、腦干及脊髓（圖1）。近期研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)繼發(fā)于多次腦震蕩后解剖學(xué)改變包括腦室擴(kuò)大及額顳葉萎縮。并猜測(cè)所觀察到的tau蛋白病理改變由多次亞臨床腦震蕩、多次腦震蕩或單次腦震蕩引起，以由外向內(nèi)模式進(jìn)展，皮層首先受到影響。早期研究或近期研究對(duì)于CTE觀察，發(fā)現(xiàn)既不是間腦（早期）也不是皮層（近期）首先受到影響。在體研究認(rèn)為白質(zhì)較易受到SRC/mTBI影響。可解釋tau蛋白的累積傾向于腦溝深部，白質(zhì)類淋巴系統(tǒng)不能清除由腦損傷造成的微管功能障礙所產(chǎn)生的磷酸化-tau蛋白（p-tau）。mTBI相關(guān)的p-tau定位機(jī)制目前仍是猜測(cè)，某種程度上涉及到神經(jīng)血管參與。

β淀粉樣蛋白與tau類似，在CTE中分布于腦溝深部，然并非CTE特異性。β淀粉樣蛋白的存在可能提示CTE為具有進(jìn)展性的一種亞型或者反映大腦處于易受損傷的狀態(tài)，因?yàn)樵摰鞍自诙喾N神經(jīng)系統(tǒng)疾病中存在，尤其在APOE4基因表達(dá)的個(gè)體中。一項(xiàng)小樣本研究，通過控制干擾因素如神經(jīng)退行性疾病的家族史，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)CTE征象的患者同時(shí)存在其他疾病的征象，提示腦損傷是CTE的必要因素但不是唯一因素。SRC/mTBI可能在已有β淀粉樣蛋白斑塊的大腦中扮演加速損傷的作用。該理論雖有根據(jù)，但仍需進(jìn)一步研究。

圖1.阿爾茲海默癥（A）與CTE（B）tau蛋白沉積

藍(lán)色為初始tau蛋白沉積區(qū)域，逐漸進(jìn)展至綠色、橙色最后為黃色。在AD中，異常tau蛋白沉積最初在藍(lán)斑，隨后進(jìn)展至橫嗅皮質(zhì)、內(nèi)嗅皮質(zhì)，海馬，最后擴(kuò)展至廣泛新皮層。CTE中，tau蛋白最初沉積于額上回、額下回、額葉背外側(cè)、外側(cè)的腦溝深部，隨后擴(kuò)展至顳葉前下側(cè)、外側(cè)，頂葉上側(cè)、下側(cè)，島葉及隔區(qū)。下一階段tau蛋白的沉積廣泛分布于額上回、下回、背外側(cè)，隔區(qū)，島葉，顳極，顳上回、中回、下回，下頂葉，同時(shí)包括海馬、內(nèi)嗅皮層、杏仁核、Meynert基底核，藍(lán)斑核（AD中tau蛋白初始沉積區(qū)域）。最后一階段tau沉積片狀不規(guī)則分布于額頂顳葉膠質(zhì)纏結(jié)及小神經(jīng)纖維纏結(jié)區(qū)域，最嚴(yán)重區(qū)域位于島葉、隔區(qū)、顳葉，同時(shí)包括皮層下區(qū)域杏仁核、海馬、黑質(zhì)、藍(lán)斑，神經(jīng)退化最為顯著。

神經(jīng)行為

腦震蕩遠(yuǎn)期最為常見的后遺癥包括：抑郁、偏執(zhí)、焦慮、判斷力受損及易激怒，腦震蕩后一年內(nèi)抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加?；仡櫺詧?bào)道提示，腦震蕩與自殺行為存在密切關(guān)聯(lián)。在運(yùn)動(dòng)員中，少量研究觀察SRC的亞急性期神經(jīng)行為改變，亦存在一致的結(jié)論，即情感精神障礙在SRC后較為常見，是影響長期恢復(fù)的危險(xiǎn)因素之一。一些回顧性研究提示神經(jīng)行為改變是CTE的核心特征。以往不被重視的的遠(yuǎn)期改變，目前被認(rèn)為常見臨床特征，尤其是自殺行為被視為核心特征。最初，這些改變被認(rèn)為與神經(jīng)退行性進(jìn)程相關(guān)，在前述的運(yùn)動(dòng)員中，多數(shù)經(jīng)歷過嚴(yán)重的心境障礙及自殺行為。抑郁與焦慮為與mTBI/SRC相關(guān)情緒障礙最為主要的兩個(gè)表現(xiàn)，通常出現(xiàn)在沖動(dòng)與情緒化之前。影像學(xué)及尸檢高度提示病理改變主要位于額顳葉。其中重疊腦區(qū)已知參與情緒調(diào)節(jié)及沖動(dòng)抑制，在存在CTE的運(yùn)動(dòng)員中主要的感興趣區(qū)域。然而，目前SRC研究存在較多混雜因素，可參考的前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)較少。有研究認(rèn)為，參與碰撞運(yùn)動(dòng)并非影響遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的因素，而部分研究結(jié)論相反。目前已知的是無論是外傷前或是外傷后出現(xiàn)情緒障礙，均影響SRC恢復(fù)，且與自殺想法與行為的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)。

自殺行為被認(rèn)為為腦震蕩或mTBI的并發(fā)癥之一，傷后6月內(nèi)自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管自殺行為是目前廣泛認(rèn)可的腦震蕩后遺癥，但證據(jù)并不清晰。心理后遺癥究竟是神經(jīng)源性、精神源性或是兩者皆有目前存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷部分介導(dǎo)情緒調(diào)節(jié)。其他研究認(rèn)為傷后前庭功能障礙與焦慮的關(guān)系參與傷后焦慮增加及情緒不穩(wěn)。除了潛在的生理因素干擾，預(yù)先存在的心理因素（如焦慮、抑郁）同樣可預(yù)測(cè)持續(xù)的腦震蕩后遺癥，這些癥狀在非TBI樣本中也可預(yù)測(cè)自殺行為。

神經(jīng)心理學(xué)

運(yùn)動(dòng)員傷后急性期后的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估結(jié)果差異較大。遭受多次SRC(運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩)運(yùn)動(dòng)員尤其是青少年運(yùn)動(dòng)員存在神經(jīng)認(rèn)知功能下降。而在高校運(yùn)動(dòng)員中，遭受2次及以下SRC的運(yùn)動(dòng)員無神經(jīng)心理異常的表現(xiàn)。SRC后神經(jīng)心理表現(xiàn)發(fā)生改變的時(shí)間點(diǎn)目前并不清楚。目前對(duì)于運(yùn)動(dòng)員退役后的評(píng)估較少。因此，目前CTE中被概念化的神經(jīng)心理學(xué)改變均是回顧性，極大的限制了其信度與效度。盡管如此，研究報(bào)導(dǎo)神經(jīng)心理學(xué)異常包括：方向、記憶、語言、注意力、處理速度及執(zhí)行功能。早期研究指出認(rèn)知功能改變是晚期出現(xiàn)的現(xiàn)象，然而，這些研究關(guān)注于顯著運(yùn)動(dòng)/神經(jīng)功能減退的被試，因此并未單獨(dú)觀察或診斷認(rèn)知改變。目前，進(jìn)行性認(rèn)知功能下降作為CTE的預(yù)測(cè)指征，僅有少數(shù)研究在退役運(yùn)動(dòng)員中發(fā)現(xiàn)顯著語言流暢度與情景記憶的差異。
神經(jīng)影像學(xué)

臨床常規(guī)的影像技術(shù)CT及MRI對(duì)于腦震蕩異常改變無論是急性期或是慢性期敏感性與特異性較低。應(yīng)用復(fù)雜工具研究腦震蕩已證明運(yùn)動(dòng)員存在長期持續(xù)的神經(jīng)生理學(xué)改變。值得關(guān)注的是，在無癥狀運(yùn)動(dòng)員存在的慢性改變使得后續(xù)易發(fā)生更嚴(yán)重的腦震蕩損傷，并與遠(yuǎn)期預(yù)后不良相關(guān)。令人擔(dān)憂的是，近期研究顯示年輕時(shí)長期持續(xù)、亞臨床神經(jīng)生理學(xué)改變與具有腦震蕩史的老年人臨床顯著的認(rèn)知改變相關(guān)。
電生理：對(duì)腦震蕩敏感的神經(jīng)生理測(cè)量中，事件相關(guān)電位（ERP）可用于監(jiān)測(cè)腦震蕩后長期持續(xù)的認(rèn)知相關(guān)的亞臨床大腦活動(dòng)異常。盡管大多數(shù)腦震蕩運(yùn)動(dòng)員顯示傷后數(shù)天至數(shù)周認(rèn)知恢復(fù)，但ERPs顯示在組水平無癥狀腦震蕩運(yùn)動(dòng)員中存在持續(xù)的亞臨床認(rèn)知過程的改變。在無癥狀的腦震蕩運(yùn)動(dòng)員傷后數(shù)月至數(shù)年存在注意力及工作記憶過程的ERPs markers顯著改變。腦震蕩對(duì)這些ERPs markers的影響隨著反復(fù)腦震蕩而加重，提示腦震蕩對(duì)大腦功能的長期累加的影響（圖2）。

圖2. 由3種不同頻率聲音（frequent tone 80%；rare target tone 10%；rare deviant tone 10%）組成的注意介導(dǎo)的聽覺范式所產(chǎn)生的ERP。圖中，灰色實(shí)線顯示無腦震蕩運(yùn)動(dòng)員的平均ERP波成分，虛線顯示的是重復(fù)腦震蕩運(yùn)動(dòng)員的平均ERP波成分。該圖顯示的是基于有無腦震蕩病史的運(yùn)動(dòng)員組水平的差異而非個(gè)體水平。Panel A 與B記錄的是10名青少年運(yùn)動(dòng)員ERP波形而C與D記錄的是20名30年前從事曲棍球/橄欖球的退役運(yùn)動(dòng)員（A）Rare deviant tone所誘發(fā)的P3a波；遭受多次腦震蕩年輕運(yùn)動(dòng)員傷后數(shù)周及數(shù)月的平均P3a波被顯著抑制。（B）Rare target tone所誘發(fā)的P3b波；遭受多次腦震蕩年輕運(yùn)動(dòng)員傷后數(shù)周及數(shù)月的平均P3b波被顯著抑制。（C）退役運(yùn)動(dòng)員，具有早年腦震蕩病史的平均P3a較無腦震蕩病史顯著抑制。（D）退役運(yùn)動(dòng)員，具有早年腦震蕩病史的平均P3b較無腦震蕩病史顯著抑制。該結(jié)論與關(guān)于老化對(duì)注意力ERP成分的影響結(jié)論一致。P3a與P3b成分的振幅在退役運(yùn)動(dòng)員無論有無腦震蕩病史均隨老化存在顯著減弱。退役運(yùn)動(dòng)員具有早年腦震蕩史較無腦震蕩史的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)存在顯著改變，被認(rèn)為是腦震蕩后對(duì)年齡相關(guān)改變的代償不足的結(jié)果。

運(yùn)動(dòng)員靜息態(tài)的定量腦電圖分析（qEEG）同樣可用于研究腦震蕩后恢復(fù)情況。qEEG是一個(gè)計(jì)算機(jī)輔助分析和解釋EEG數(shù)據(jù)的一種方法，可以識(shí)別EEG活動(dòng)模式和類型微妙的變換及其與大腦活動(dòng)的關(guān)系。最一致的靜息態(tài)EEG研究發(fā)現(xiàn)在腦震蕩運(yùn)動(dòng)員中存在持續(xù)的平均α頻率減低伴隨theta/alpha頻率比率的增加。α頻率減低與注意力及記憶力障礙存在顯著關(guān)聯(lián)。

超過1次腦震蕩運(yùn)動(dòng)員較單次腦震蕩小波EEG測(cè)量恢復(fù)率在傷后7、14、21天顯著降低。另一項(xiàng)研究對(duì)于多次腦震蕩運(yùn)動(dòng)員EEG分析發(fā)現(xiàn)傷后12月alpha波頻率持續(xù)減低。值得注意的是，這些異常改變均為腦震蕩運(yùn)動(dòng)員靜息態(tài)研究，與先前任務(wù)相關(guān)ERP波譜改變形成對(duì)比。隨著技術(shù)的進(jìn)步，將會(huì)促進(jìn)對(duì)腦震蕩后認(rèn)知功能改變與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平的時(shí)間相關(guān)頻譜波動(dòng)的關(guān)系的理解?？傊?，EEG的使用尤其是ERP在腦震蕩研究后持續(xù)神經(jīng)生理改變并在額外損傷中加重發(fā)揮重要作用。

白質(zhì)病理改變：腦震蕩的生物力學(xué)模型提示白質(zhì)易受到閉合性腦損傷所產(chǎn)生的旋轉(zhuǎn)力的損傷。這些力可對(duì)軸索造成扭曲與剪切作用，誘發(fā)繼發(fā)性退變機(jī)制，持續(xù)較長時(shí)間。在過去的十年，DTI成為研究TBI患者白質(zhì)完整性的有力工具。一項(xiàng)最新的meta分析回顧了8項(xiàng)腦震蕩運(yùn)動(dòng)員的DTI研究發(fā)現(xiàn)，盡管分析方法不同，但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)某些WM異?？沙掷m(xù)傷后數(shù)周至數(shù)月。然而，彌散參數(shù)變化的位置、方向、程度在不同研究中存在高度異質(zhì)性，可能是采用的不同方法學(xué)的原因。重要的是，這些研究多數(shù)為小樣本研究，是影響結(jié)果可重復(fù)性的重要因素。

近年來，一項(xiàng)75例mTBI研究發(fā)現(xiàn)傷后急性期無彌散異常，但該研究未排除隨時(shí)間發(fā)生潛在的神經(jīng)退變機(jī)制的可能。與該觀點(diǎn)一致的是，一項(xiàng)縱向研究觀察腦震蕩運(yùn)動(dòng)員在傷后1月內(nèi)3次DTI掃描的彌散異常隨時(shí)間恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)持續(xù)FA值增高，并無隨時(shí)間恢復(fù)的證據(jù)，與早期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)升高持續(xù)至傷后6月一致。據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，傷后FA值升高可能反映腦水腫對(duì)WM（白質(zhì)）的壓迫。另一項(xiàng)研究具有腦震蕩史的年輕運(yùn)動(dòng)員隨訪至傷后40個(gè)月，發(fā)現(xiàn)無持續(xù)腦震蕩后遺癥的運(yùn)動(dòng)員依然存在FA值升高。

不少研究發(fā)現(xiàn)輕微無癥狀年輕運(yùn)動(dòng)員存在白質(zhì)改變，誘發(fā)WM病理改變的最低損傷程度值得研究。一項(xiàng)關(guān)于非腦震蕩足球運(yùn)動(dòng)員的研究對(duì)該問題做出來探索，該研究比較了在訓(xùn)練中規(guī)律頂球的足球運(yùn)動(dòng)員與頭部基本不會(huì)受到撞擊的游泳運(yùn)動(dòng)員，發(fā)現(xiàn)前者存在廣泛的RD與AD顯著增加，而FA與MD無顯著差異。該研究表明非常輕微的反復(fù)的亞臨床腦震蕩誘發(fā)WM病理改變。該探索性研究僅在小樣本中展開，若在大樣本中被證實(shí)，會(huì)對(duì)我們?nèi)绾味x腦損傷產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

前述的多數(shù)研究均為健康青年傷后慢性期研究（數(shù)月至數(shù)年），隨著年齡增長，認(rèn)知下降開始加速，關(guān)于潛在WM病理改變的變化軌跡的推測(cè)，最早兩個(gè)研究采用彌散成像在曾遭受過腦震蕩的退役足球運(yùn)動(dòng)員中進(jìn)行。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些退役運(yùn)動(dòng)員的抑郁癥狀與多種WM的FA值減低有關(guān)，該關(guān)聯(lián)在無抑郁被試中不存在。FA值減低被認(rèn)為是軸索損傷的標(biāo)志，如外傷性軸索損傷。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)遭受過腦震蕩的退役運(yùn)動(dòng)員認(rèn)知功能下降及抑郁的被試存在FA值減低。而臨床表現(xiàn)正常的退役運(yùn)動(dòng)員雖遭受腦外傷無彌散參數(shù)的差異。雖然這些研究有助于我們對(duì)神經(jīng)心理學(xué)癥狀產(chǎn)生的生理機(jī)制的理解，但是他們并未將腦震蕩病史的影響與抑郁或者癡呆對(duì)WM完整性的影響分開。研究需要嚴(yán)格控制混雜變量例如臨床伴隨疾病，從而分離出腦震蕩對(duì)老化大腦的長期影響。

在一項(xiàng)最新的DTI研究中，嘗試控制可能會(huì)對(duì)腦震蕩長期影響的造成干擾的混雜變量如臨床伴隨疾病或酒精藥物成癮，招募了一批臨床表現(xiàn)正常的退役職業(yè)或半職業(yè)運(yùn)動(dòng)員，對(duì)其進(jìn)行全面的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)及彌散加權(quán)成像掃描。這批同質(zhì)性樣本中，半數(shù)退役運(yùn)動(dòng)員在職業(yè)生涯中遭受過腦震蕩，退役后并未遭受過腦震蕩（平均傷后時(shí)間37年），且未遭受過與運(yùn)動(dòng)無關(guān)的腦外傷（如車禍傷）。采用TBSS分析發(fā)現(xiàn)，遭受過腦震蕩的退役運(yùn)動(dòng)員大腦多個(gè)區(qū)域FA減低及MD、RD增高（圖3）。

圖3. 早年遭受腦震蕩的老年退役運(yùn)動(dòng)員WM異常（DTI TBSS）

（A,B,C）經(jīng)歷腦震蕩組與未經(jīng)歷腦震蕩的匹配對(duì)照組相比較FA值減低；

（C,D,E）MD值增高主要位于額葉白質(zhì)；（F,G,H）經(jīng)歷腦震蕩組情景記憶功能下降與MD增高的相關(guān)

根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，這些異常被認(rèn)為反映了軸索損傷及髓鞘病理改變。從臨床意義上，這些WM完整性與亞臨床認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能下降存在關(guān)聯(lián)。這些觀察結(jié)果與近期一項(xiàng)通過排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制混雜因素的結(jié)果一致。該研究將曾遭受過多次腦震蕩的退役職業(yè)運(yùn)動(dòng)員鉤束、灰質(zhì)異常與行為及認(rèn)知下降進(jìn)行關(guān)聯(lián)，并存在相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示，早年遭受腦震蕩會(huì)影響隨后數(shù)十年老化的結(jié)構(gòu)及功能衰退。這些結(jié)果提示年輕無癥狀運(yùn)動(dòng)員潛在的WM損傷持續(xù)甚至隨時(shí)間加重，最終導(dǎo)致認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能下降。

灰質(zhì)病理改變：目前多種影像技術(shù)可用于研究腦震蕩運(yùn)動(dòng)員灰質(zhì)改變，本文主要關(guān)注對(duì)灰質(zhì)體積及形態(tài)學(xué)改變敏感及廣泛用于研究癡呆及更嚴(yán)重的腦外傷的研究方法。目前為止，幾乎沒有研究發(fā)現(xiàn)在青少年無癥狀的腦震蕩運(yùn)動(dòng)員中存在慢性期皮層及皮層下結(jié)構(gòu)的萎縮。通過基于MRI的皮層厚度分析，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何腦震蕩運(yùn)動(dòng)員慢性期皮層厚度異常。在另一個(gè)類似的運(yùn)動(dòng)員樣本中，采用優(yōu)化的基于體素的形態(tài)學(xué)分析及14個(gè)皮層下核團(tuán)包括丘腦、海馬的形態(tài)分析均未發(fā)現(xiàn)任何改變。盡管如此，近期兩項(xiàng)關(guān)于腦震蕩運(yùn)動(dòng)員慢性期海馬研究發(fā)現(xiàn)一些異常改變。25例具有腦震蕩史的年輕運(yùn)動(dòng)員與健康匹配的對(duì)照組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬體積的下降與參加橄欖球運(yùn)動(dòng)的年數(shù)相關(guān)，有趣的是，這一發(fā)現(xiàn)在無腦震蕩史的25名橄欖球運(yùn)動(dòng)員中同樣存在。這些發(fā)現(xiàn)被另一項(xiàng)研究分析海馬復(fù)合體亞結(jié)構(gòu)體積的結(jié)果部分驗(yàn)證?？傊?，這些結(jié)果提示，海馬可能是具有腦震蕩史的年輕運(yùn)動(dòng)員早期病理改變發(fā)生的區(qū)域。內(nèi)側(cè)顳葉的易感性與CTE tau蛋白早期沉積并不一致。

較少有研究關(guān)注具有腦震蕩史的退休運(yùn)動(dòng)員老年灰質(zhì)改變。在最早的研究中，比較有無腦震蕩史的正常退休運(yùn)動(dòng)員，未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)厚度、灰質(zhì)形態(tài)學(xué)及皮下核團(tuán)體積的差異。唯一發(fā)現(xiàn)的GM陽性結(jié)果為老化對(duì)一些皮層區(qū)域厚度影響與腦震蕩老化改變加速的交互作用。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)遭受至少一次腦震蕩后意識(shí)喪失史存在雙側(cè)海馬體積降低。除此之外，這些退役運(yùn)動(dòng)員無其他GM萎縮。針對(duì)將雙側(cè)側(cè)腦室分隔的透明隔研究發(fā)現(xiàn)，腦震蕩史的退役運(yùn)動(dòng)員第五腦室出現(xiàn)的概率顯著增高，與之前發(fā)現(xiàn)的側(cè)腦室擴(kuò)大一致?？偠灾@類被試GM病理改變的發(fā)現(xiàn)較少，未來研究通過更大樣本以發(fā)現(xiàn)具有腦震蕩史的老年退役運(yùn)動(dòng)員大腦微變化。

功能MRI及代謝成像技術(shù)同樣被應(yīng)用于研究SRC的影響。然而，較少有研究應(yīng)用fMRI關(guān)注SRC長期預(yù)后。急性期與亞急性期顯示存在任務(wù)及靜息態(tài)相關(guān)的去激活及過度激活。傷后14個(gè)月存在工作記憶范式激活的差異并與癥狀相關(guān)。盡管對(duì)于SRC長期影響的研究目前尚處于起步，PET研究可用于在體發(fā)現(xiàn)以往僅能在尸檢中發(fā)現(xiàn)的CTE病理改變。使用放射性核素（如[F18]FDDNP）早期研究發(fā)現(xiàn)，可能存在CTE的退役運(yùn)動(dòng)員腦干及皮層下WM存在特征性病理沉積。該沉積模式與AD內(nèi)側(cè)顳葉沉積相反。與尸檢研究類似，基于PET研究正處于起步階段，目前缺乏適當(dāng)?shù)难芯康玫矫鞔_結(jié)論。該方法對(duì)未來研究SRC長期影響具有一定的價(jià)值。其他腦震蕩生物標(biāo)記物主要包括血清與腦脊液，得到了很多異質(zhì)性結(jié)果，較少有清晰的結(jié)論。也許研究由于缺乏良好控制導(dǎo)致這些標(biāo)記物研究缺乏清晰、具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)。此外，研究最為廣泛的標(biāo)記物S100B非特異性，在TBI及運(yùn)動(dòng)后均會(huì)增加。雖然是可行的血清及CSF生物標(biāo)記物，研究數(shù)據(jù)并未建立對(duì)于腦震蕩敏感度及特異度較高的標(biāo)記物，從而限制了其應(yīng)用。對(duì)于更為嚴(yán)重的TBI的預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物的研究提示腦震蕩也存在類似的標(biāo)記物目前尚未發(fā)現(xiàn)。

總結(jié)：

SRC（運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩）的長期預(yù)后目前還有很多未知，雖然研究結(jié)果各不相同，但關(guān)于年輕運(yùn)動(dòng)員及老年退役運(yùn)動(dòng)員存在的亞臨床電生理、神經(jīng)認(rèn)知、神經(jīng)解剖改變的認(rèn)知是一致的。但這些改變是否及如何產(chǎn)生臨床癥狀目前尚不清楚。此外，繼發(fā)于SRC的神經(jīng)退行性改變的危險(xiǎn)因素目前尚不清楚，主要由于缺乏前瞻性研究。需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，才能對(duì)關(guān)于腦震蕩預(yù)后問題（從顯著改善到癥狀持續(xù)到神經(jīng)退行性疾病）進(jìn)行更好的理解。預(yù)測(cè)病理改變發(fā)展程度及與正常老化及病理老化的交互值得更為廣泛的臨床關(guān)注與思考。其中，重要的研究發(fā)展領(lǐng)域包括理解腦震蕩損傷造成大腦的易損性的病理生理學(xué)變化及破解由亞臨床轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床癥狀的轉(zhuǎn)變點(diǎn)。接下來需要填補(bǔ)的方向包括SRC是否會(huì)作為獨(dú)立病理因素導(dǎo)致CTE（慢性創(chuàng)傷性腦病）的發(fā)生或SRC與其他病理因素或環(huán)境相互作用導(dǎo)致或進(jìn)展為CTE。最近建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)令人興奮的發(fā)展，打開了重新定義CTE的大門及更好的進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)。

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