自閉癥譜系障礙（ASD）的異質(zhì)性阻礙了生物標(biāo)志物的研究發(fā)展，因此促進(jìn)子類型化工作是極為必要的。大多數(shù)子類型研究將ASD病人劃分為非重疊（即直接分類）亞組。 但是，ASD病人之間的連續(xù)變化表明需要維度方法的參與來對ASD的亞型進(jìn)行表達(dá)。

貝葉斯模型被用來將ASD個體的靜息態(tài)功能連接（RSFC）分解為多種異常的RSFC模式，即分類亞型，我們可以用“因素”來對這些亞型進(jìn)行分解。重要的是，該模型允許每個人不同程度地表達(dá)一個或多個因素（維度類型）。該研究被試來源于兩個多人數(shù)據(jù)庫中的306名ASD（5.2-57歲）。事后分析計算了分類與癥狀和人口統(tǒng)計學(xué)之間的相關(guān)。

分析產(chǎn)生了具有可分離的可解釋全腦低于（hypo，后文全部譯為“低連通性”）和高于（hyper，超連通性）對照組RSFC模式的三個因素。絕大多數(shù)ASD患者呈現(xiàn)多種（分類）因素，暗示了個體內(nèi)亞型的重疊。所有因素均呈現(xiàn)異常的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)RSFC，但是方向性（指的是低或高RSFC連接模式，而不是網(wǎng)絡(luò)連接的方向）不同的模式在因素之間存在差異。因素1與核心ASD癥狀有關(guān)。 因素1和2與不同的共病癥狀相關(guān)。年齡較大的男性被試優(yōu)先表達(dá)因素3。在對照分析中，各個因素之間并無顯著差異并且與智商或頭動無關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，在可分離的全腦RSFC模式中，行為和人口統(tǒng)計資料與兩個因素顯著相關(guān)。跨因素的異構(gòu)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中低和高的RSFC連接可能解釋了先前報告的不一致之處。由于ASD癥狀的異質(zhì)性，找出區(qū)分核心ASD和共病癥狀的因素被公認(rèn)很難實(shí)現(xiàn)。這些因素在不同程度的ASD患者中共同表達(dá)，這表明對ASD的異質(zhì)性從范疇和維度視角進(jìn)行分析是正確的。

關(guān)鍵詞：ASD異質(zhì)性，貝葉斯建模，行為缺陷，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，表型，靜息態(tài)功能連通性

介紹：

      自閉癥患者之間存在高度異質(zhì)性（ASD），包括核心ASD癥狀，認(rèn)知能力，共病情況，大腦非典型性和遺傳表達(dá)。因此，研究者在定義ASD亞型方面遇到了極大的挑戰(zhàn)。大多數(shù)研究專注于行為或認(rèn)知特征的變異性。新近的研究專注于大腦特征的研究。在這里，作者使用貝葉斯模型將自閉癥患者的全腦靜息態(tài)功能連接（RSFC）模式分解為低和超RSFC模式，作者將能夠解釋這兩種模式的連續(xù)因素稱為“因素”（圖1A）。這種方法允許個人表達(dá)在一個或更多因素（分類亞型）的不同水平（連續(xù)）上的體現(xiàn)，這種方法可能協(xié)調(diào)了ASD異質(zhì)性的維度和分類模型。

      這種方法是出于兩個重要的考慮。

     首先，以前大多數(shù)的ASD亞型研究假定每個患者都分屬于（分類）一個亞型。然而，ASD“頻譜”一詞表明患者之間存在連續(xù)變化。ASD多個癥狀領(lǐng)域的表達(dá)水平存在差異。同時，遺傳學(xué)的證據(jù)和神經(jīng)生物學(xué)研究表明，自閉癥是由多條通路的因素共同導(dǎo)致的。因此，ASD個體差異可能反映多種因素及相關(guān)機(jī)制在表達(dá)程度上的差異。這些觀察共同催生了ASD亞型的整合（mosaic）表示的方法，這一方法包含分類和維度特征（圖1A）。該模型允許每個ASD患者都表達(dá)不止一種因素。例如，一個的ASD患者的低和超RSFC模式可能由90％的因素1及 10％的因素2解釋，而另一個自閉癥患者可以用40％的因素1和60％的因素2解釋。

第二，早期靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）研究支持ASD作為一種非連續(xù)的綜合征。

盡管這些早期研究集中于中小樣本的先驗(yàn)區(qū)域或感興趣的網(wǎng)絡(luò)，但更多最近對大樣本的全腦研究表明，ASD患者的功能障礙與多個加工過程相關(guān)的多個功能網(wǎng)絡(luò)受損。更重要的是，最近的研究調(diào)和了先前不一致的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ASD低連通性或超連通性兩種模式共存或各自影響不同的功能回路。盡管如此，這些研究還是依靠傳統(tǒng)病例對照分析，可能會由于ASD異質(zhì)性或抽樣偏差而忽視少表達(dá)的RSFC模式。因此，在本次研究中，研究者試圖對ASD功能障礙的性質(zhì)和空間范圍進(jìn)行詳細(xì)表征，從而能夠解釋ASD患者之間的異質(zhì)性。

 為了解決這些問題并用全腦低連通性和超連通性的不同模式估計潛在的ASD因素，作者合并了2個多人站點(diǎn)的rs-fMRI數(shù)據(jù)庫中的自閉癥腦成像數(shù)據(jù)，包括第二批（ABIDE-II）數(shù)據(jù)庫和神經(jīng)遺傳學(xué)與發(fā)展研究庫（GENDAAR）。 進(jìn)行事后分析檢查跨因素的常見和獨(dú)特的異常RSFC模式。此外，對三個潛在因素與行為和人口學(xué)資料的多個變量進(jìn)行典型相關(guān)分析去檢測多個表型信息，以捕獲ASD的復(fù)雜性。

方法和材料：

       本文的分析分4個步驟進(jìn)行（圖1B）。第一步，確定潛在的ASD因素，作者將貝葉斯模型（圖1A）應(yīng)用于包含ABIDE-II和GENDAAR的組合數(shù)據(jù)集。使用這個組合數(shù)據(jù)集最大化用于MRI及非腦影像表型數(shù)據(jù)的樣本量。第二步，檢查了潛在因素與ASD患者表型之間的關(guān)系（即人口統(tǒng)計學(xué)或行為癥狀）。第三步，進(jìn)行控制分析以確保結(jié)果的魯棒性。最后，利用了另一個獨(dú)立的數(shù)據(jù)集，ABIDE第一版（ABIDE-I），以探索病例對照分析的缺點(diǎn)——即不能解決ASD的異質(zhì)性。這項(xiàng)工作的代碼可公開獲取。

圖1.本研究中的貝葉斯模型和分析概述

（A）自閉癥譜系障礙（ASD）被試的貝葉斯模型，潛在因素和靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）。該模型假設(shè)每個患有ASD的被試都表達(dá)一個或多個潛在因素，并且每個因素都與低連通和超連通的獨(dú)特但可能重疊的表達(dá)。通過靜息態(tài)功能連接（RSFC）和預(yù)定義數(shù)量的被試因素K估計模型概率

被試表示潛在因素，即被試的因素構(gòu)成或Pr（FactorjParticipant），以及每個因素預(yù)期與之相關(guān)的低和高-RSFC模式，即特定于因素的低和高RSFC模式（RSFC模式jFactor）。

（B）首先使用the Autism Brain Imaging Data Exchange second release and Gender Explorations of Neurogenetics and Development to Advance Autism Research (ABIDE II1GENDAAR) 兩個數(shù)據(jù)庫識別自閉癥潛在的ASD因素。由于不同站點(diǎn)的數(shù)據(jù)沒有一套統(tǒng)一的表型，因此根據(jù)表型的不同，樣本量也不同。此外，使用ABIDEII1GENDAAR樣本進(jìn)行了幾次控制分析，以確保潛在因素的魯棒性。

（C）將全腦分為400個皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)。顏色基于17個網(wǎng)絡(luò)分配廣泛用于rs-fMRI。 17網(wǎng)絡(luò)分為8組（顳頂網(wǎng)絡(luò)，默認(rèn)，控制，邊緣，突顯/腹側(cè)注意[Sal / VentAttn]，背側(cè)注意[DorsAttn]，運(yùn)動感覺網(wǎng)絡(luò)[SomMot]和視覺網(wǎng)絡(luò)）。

（D）19個皮層下感興趣區(qū)域（ROI）

被試：

對來自ABIDE和GENDAAR數(shù)據(jù)庫的MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 所有MRI數(shù)據(jù)均經(jīng)過預(yù)處理和質(zhì)量控制。 最終，來自ABIDE-II的242名自閉癥患者（ASD）和276名神經(jīng)性典型患者（NT），與來自GENDAAR的64位ASD患者和72位NT患者用于主要分析。來自ABIDE-I的166名ASD患者和150名NT被試的獨(dú)立樣本是用于二次分析。年齡，性別和頭動在每個站點(diǎn)中的ASD和NT被試之間進(jìn)行匹配。表1總結(jié)了被試特征。

表一來自ABIDE-II和GENDAAR混合樣本中被試的特征和行為數(shù)據(jù)

MRI預(yù)處理

神經(jīng)影像數(shù)據(jù)是使用序列處理方式（見補(bǔ)充詳細(xì)方法）。 在這里，簡要概述該過程。rs-fMRI數(shù)據(jù)經(jīng)過時間層校正，頭動校正，與結(jié)構(gòu)像對齊。使用fsl_motion_outliers計算逐幀位移和體素差分信號方差。對不符合標(biāo)準(zhǔn)的圖像進(jìn)行刪除。

對18個協(xié)變量進(jìn)行回歸，其中包括6個頭動參數(shù)，平均腦脊液信號，平均白質(zhì)信號，全局信號及其時間差異值。被刪失的幀計算系數(shù)并未進(jìn)行回歸。使用最小二乘頻譜估計來將數(shù)據(jù)插值到檢查幀。應(yīng)用了全局信號回歸（GSR）來消除運(yùn)動相關(guān)和呼吸的影響。最近的工作表明，GSR增加了行為與RSFC之間的關(guān)聯(lián)。盡管如此，本文還是使用GSR的替代方法進(jìn)行了控制分析（請參閱控制分析）。 最后，數(shù)據(jù)進(jìn)行了帶通濾波（0.009 Hz≤f≤0.08 Hz），投影到FreeSurferfsaverage6表面空間，用6毫米平滑內(nèi)核，然后降采樣到FreeSurfer fsaverage5上。 

靜息態(tài)功能連接

使用包含400個皮質(zhì)分隔區(qū)域作為感興趣區(qū)域（ROI）（圖1C）和包含19個皮質(zhì)下ROI的皮質(zhì)下分割（圖1D）。RSFC（皮爾遜相關(guān)系數(shù)）是在419個大腦ROI的平均時間序列，每個被試生成419×419 RSFC矩陣。使用一般線性模型（GLM）從RSFC中對被試的年齡，性別，頭部運(yùn)動[平均的frame-wise位移]以及文化差異進(jìn)行回歸。而后對ASD患者和其對照組的功能連接的上三角（矩陣是對稱的）進(jìn)行比較并z值化，Z值大于（或者小于）0分別代表了相對于NT組被試而言，較高連通性或（或較低連通性）。   

ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中的潛在因素

使用ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集識別潛在的ASD因素。 應(yīng)用了貝葉斯模型（圖1A）來分析ASD被試RSFCz標(biāo)準(zhǔn)化后數(shù)據(jù)中的潛在因素。該模型是一種貝葉斯模型，之前用來發(fā)現(xiàn)潛伏的阿爾茨海默氏病的致病因素和執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)的潛在成分。它假設(shè)每個ASD的個人表達(dá)與一個或多個與高/低RSFC模式的潛在因素相關(guān)。給定RSFC數(shù)據(jù)以及被試定義的因素數(shù)K，可以估算每個被試的因素構(gòu)成，即被試表達(dá)潛在因素的概率，表示為Pr（FactorlParticipant）; 以及對超或低RSFC模式的因素特異性，表示為E（RSFCpatternlFactor）。請參閱補(bǔ)充方法。估計出2到4個潛在因素。2和3個因素時，估計式相當(dāng)穩(wěn)定，4個因素時不穩(wěn)定（補(bǔ)充圖S1）。因此，沒有考慮更多因素。此外，兩因素估算在對照分析中并不一致（請參閱對照分析），因此在隨后的研究中著重于三因素估計。估計高和低RSFC模式特定因素的置信區(qū)間，通過bootstrapping程序?qū)崿F(xiàn)（見補(bǔ)充方法）。為了減少多重比較，在得到Z分?jǐn)?shù)之前，對17個網(wǎng)絡(luò)及皮層下結(jié)構(gòu)的內(nèi)部和之間的ROI一一對應(yīng)，產(chǎn)生18×18矩陣，對特定因素高或低RSFC模式進(jìn)行均值化處理，（圖1C，D），然后計算z得分。將z得分轉(zhuǎn)換為p值，并使用FDR矯正（q，.05）及其他方法進(jìn)行測試。 

試特征和ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中的潛在因素之間的相關(guān)

使用單獨(dú)的GLM模型（或二進(jìn)制邏輯回歸）對ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中被試的因素組成和人口學(xué)特點(diǎn)（年齡，性別，總智商和頭動）進(jìn)行分析并計算相關(guān)關(guān)系。 對于每個GLM或邏輯回歸，將被試特征和因素組成分別視為因變量和自變量（補(bǔ)充方法）。 

行為癥狀與ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集潛在因素之間的相關(guān)

因?yàn)?/span>ABIDE-II和GENDAAR組合樣本包含跨獨(dú)立站點(diǎn)的數(shù)據(jù)集，因此不是所有的被試都收集了相同的行為指標(biāo) （補(bǔ)充表S3）。 如果考慮所有的行為數(shù)據(jù)，只有7名被試符合要求。因此，將可用的行為評分分為5 組以最大化每個組中的被試數(shù)量。 例如，將社交反應(yīng)量表自閉癥矯正量表（SRS）和重復(fù)行為量表 6個分量表（RBS-R6）分組在一起，因?yàn)樗鼈兌荚u估的是限制和重復(fù)行為（RRB）。然后，通過典型相關(guān)分析（CCA，典型相關(guān)分析是研究兩組變量相關(guān)關(guān)系的一種多元統(tǒng)計方法。要研究兩組變量之間的相關(guān)關(guān)系，有兩種方法：一、列出一張表，就像研究協(xié)方差矩陣一樣，這張表中包含兩組變量任意兩個變量之間的相關(guān)關(guān)系。

然后，就基于這張相關(guān)系數(shù)表進(jìn)行分析。二、像主成份分析pca一樣，在每一組變量中，都選取若干綜合指標(biāo)，這些綜合指標(biāo)是由變量線性組合而成。通過研究兩組綜合指標(biāo)之間的關(guān)系來研究變量之間的線性關(guān)系），嘗試在每組行為評分和每個因素負(fù)荷之間計算相關(guān)值，即Pr（FactorlParticipant），三因素模型的情況下，總共進(jìn)行了15個CCA分析（補(bǔ)充方法）。通過CCA，尋求找到行為得分的最佳線性組合，這種組合方式能夠?qū)崿F(xiàn)與因素負(fù)荷最大程度的相關(guān)。在進(jìn)行CCA分析之前，將年齡，性別，頭動和背景（站點(diǎn)）信息從行為評分和因素負(fù)荷中進(jìn)行回歸。使用10,000次置換檢驗(yàn)來顯示不同背景（站點(diǎn)）信息的統(tǒng)計顯著性。使用FDR進(jìn)行多重比較矯正（q<.05）（補(bǔ)充方法）。

基于ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集的對照分析

首先，為了確保預(yù)處理策略的魯棒性，使用CompCor方法代替GSR（即全腦信號回歸）進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，并進(jìn)行了相同的貝葉斯模型分析。其次，應(yīng)用k均值聚類到ASD被試的z標(biāo)準(zhǔn)化RSFC數(shù)據(jù)，以確保分析研究策略（kmeans與Bayesian模型）的穩(wěn)健性。 第三，比較經(jīng)k均值聚類分析的行為數(shù)據(jù)與潛在因素之間的相關(guān)關(guān)系。第四，將306名ASD被試隨機(jī)分為2組（補(bǔ)充表S5）并單獨(dú)估計每個組中的潛在因素。第五，刪除了4個小樣本并重新估計了潛在因素。 最后，刪除了12位接受藥物治療的NT組被試，并重新估計了潛在因素。有關(guān)詳細(xì)信息，請參見補(bǔ)充方法。

在ABIDE-I樣本中分析傳統(tǒng)病例對照組分析的缺點(diǎn)

為了探索案例控制分析的弊端，從ABIDE-I數(shù)據(jù)集中選取了166名ASD患者和150名NT被試（補(bǔ)充表S1），使用從ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中估計得到的潛在因素來推斷他們的因素構(gòu)成。通過這種因素推斷，將這些被試分入這三個子組中其中一個，然后進(jìn)行組間分析。這個分組違反了本次混合維度分類方法的精神，但卻是為了與傳統(tǒng)的病例對照分析進(jìn)行比較是必要的。為了確保穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)了兩種不同的分配被試標(biāo)準(zhǔn)（補(bǔ)充表S6和S7）。 計算每個ASD子組與人口統(tǒng)計學(xué)匹配的NT組之間RSFC的差異，并與傳統(tǒng)的病例對照分析相比較。有關(guān)詳細(xì)信息，請參見補(bǔ)充方法。

結(jié)果：

可分離的低和高RSFC模式的潛在ASD因素

對ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中306名ASD被試應(yīng)用了貝葉斯模型分析（圖1A）。 重要模型參數(shù)是潛在因素的數(shù)量K。K分別為2、3和4。4因素模型不穩(wěn)定，因此沒有探索更多因素。另一方面，兩因素模型對預(yù)處理策略很敏感。 因此，本文專注于三因素解決方案。

包含400個皮質(zhì)和19個皮質(zhì)下ROI（圖1C，D）中的3個特定因素的低和高RSFC模式顯示在圖2A（無閾值），圖2B（具有統(tǒng)計意義）中。圖2C顯示的是在17個網(wǎng)絡(luò)及皮層下結(jié)構(gòu)內(nèi)部和之間的做完平均的顯著的RSFC模式網(wǎng)絡(luò)。因素1與ASD的低連通性區(qū)域（圖2中的藍(lán)色）相關(guān)，出現(xiàn)在知覺-運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)之內(nèi)和之間（感知運(yùn)動A/B，視覺A / B，突顯/腹側(cè)注意A，背側(cè)注意A/B）。相比之下，與ASD相關(guān)的感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)之間的超連通性（圖2中的紅色）出現(xiàn)在知覺運(yùn)動和相關(guān)網(wǎng)絡(luò)（默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，控制，突顯/腹側(cè)注意B）之間，以及軀體運(yùn)動與皮質(zhì)下區(qū)域（尾狀和丘腦）之間。

因素2與低和高RSFC的相關(guān)情況幾乎與因素1相反（r = 2.57），但具有細(xì)微的偏差。例如，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)下的區(qū)域網(wǎng)絡(luò)A和B在因素2中高度超連接，但僅在因素1中弱連通。類似地，軀體運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)和尾狀體之間在因素1中超連通，但在因素2中未表現(xiàn)出任何非典型連接特征。因素3的特征是低高RSFC的復(fù)雜模式。例如，在視覺和軀體運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)之間存在超連通性。也有強(qiáng)的連通性出現(xiàn)在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)A和B以及視覺區(qū)域網(wǎng)絡(luò)之間。從以上的分析可以看出，ASD的RSFC異質(zhì)性可以分離為三個不同的因素，這三個因素在17個網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出不同的連接模式。

圖2 貝葉斯模型分離的三個因素

注釋：A為與每個因素相關(guān)的超或低靜息態(tài)功能連接(未閾值化)模式。暖色（紅色）表示超連通性(相對于神經(jīng)典型組即對照組的連通性)，冷色（藍(lán)色）表示低連通性(相對于神經(jīng)典型組的連通性)。B為具有統(tǒng)計學(xué)意義的超/低靜息態(tài)功能連接模式與每個因素相關(guān)。C與每個因素相關(guān)的超/低靜息態(tài)連接的顯著模式，在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間取平均值。
ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中自閉癥患者的因素組成

圖3顯示了ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中自閉癥患者的因素組成。絕大多數(shù)被試呈現(xiàn)多個潛在因素而不是單個因素。沒有單個數(shù)據(jù)點(diǎn)主要顯示單一因素，表明潛在因素不是由站點(diǎn)差異驅(qū)動的。

圖3.ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中被試的因素構(gòu)成。

注釋：每個被試對應(yīng)一個點(diǎn)，位置（以重心坐標(biāo)表示）表示因素組成，即Pr（FactorlParticipant）。三角形的三個點(diǎn)表示純因素，點(diǎn)越靠近拐角表示這個被試的成分越由這個因素構(gòu)成。大多數(shù)點(diǎn)距離角落較遠(yuǎn)，表明自閉癥患者表達(dá)了多種因素。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)呈跨三因素的異常連通性

為了檢查各因素之間共享的低連通和超連通RSFC模式，對具有顯著z得分（圖2C）的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間模塊進(jìn)行了二值化處理（忽略異常的方向性），并跨三個因素將它們相加（圖4A）。 另外，將在整個過程中顯著的低和超RSFC模式的絕對值相加以獲得（圖2B）跨因素常見的低RSFC和高RSFC模式頻譜（圖4B）。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)A和B連接模式變化顯著，以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和感覺-運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)之間的連接模式改變同樣顯著（感知運(yùn)動A，突顯/腹側(cè)注意A，背側(cè)注意B）。此外，顯著/腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)A，在背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及軀體運(yùn)動與控制網(wǎng)絡(luò)B之間的高或低連通性在這些因素中也很常見。

最后，圖4C顯示了通過求和圖4B的行獲得的ROI的參與的強(qiáng)度。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的參與顯著。非典型的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接存在于所有因素中，但方向是不一致的。 例如，因素2表現(xiàn)出超連通性在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中，而因素1和3出現(xiàn)了低連通性（圖2B）。

圖4.涉及所有三個因素的低和超靜息態(tài)功能連接（RSFC）模式

ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中所有潛在因素的被試特征

使用GLM（或Logistic回歸）調(diào)查ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中ASD患者的特征（即年齡，性別，智商，頭動）在不同的因素間是否存在差異。相對于因素2，因素3男性被試的優(yōu)先級較高。與因素1和2相比，因素3也與年齡較大的被試更為相關(guān)。在各個因素上不存在智商或頭動的差異。

潛在因素與行為癥狀的關(guān)系

為了檢查ABIDE-II+GENDAAR合并數(shù)據(jù)集中ASD患者潛在因素與行為癥狀之間的關(guān)聯(lián)，在每個因素負(fù)荷量與每組行為評分之間進(jìn)行了CCA分析（請參見方法和材料）。 五個CCA分析結(jié)果在FDR校正后有效（q<.05）（圖5）。 較高的分?jǐn)?shù)表示較差的癥狀，因此正值表示該因素的較高負(fù)荷是與更大的損害相關(guān)。 因素1同較差的得分相關(guān)，包括重復(fù)性呆板行為（r = .54，p = .002）（圖5A），社交缺陷（r = .27，p = .004）（圖5B），以及情緒問題（r = .35，p = .02）（圖5C）。 因素2與較差的外化問題（r = .35，p = .02）（圖5D）和執(zhí)行功能障礙（r = .33，p = .02）（圖5E）均存在相關(guān)。 因素3與任何行為癥狀之間不存在相關(guān)。這說明，由RSFC分離出的因素1和因素2對ASD患者行為缺陷是有解釋力的。

圖5.第一和第二個潛在自閉癥譜系疾病因素與不同行為缺陷的相關(guān)

典型相關(guān)分析（CCA）在每個因素的負(fù)載與5個行為評分組之間的關(guān)系揭示了因素1和2與明顯的行為缺陷有關(guān)。五組CCA在FDR多種比較矯正后依然顯著（q<.05）。

（A）因素1和由社會反應(yīng)量表自閉癥次量表和重復(fù)性行為量表–修訂版6分量表得到的限制和重復(fù)行為得分的相關(guān)。

（B）因素1和由“社會反應(yīng)能力量表”分量表（不包括“社會反應(yīng)”響應(yīng)量表自閉癥的行為方式）測得的社會反應(yīng)能力之間的相關(guān)。

（C）兒童行為檢查表測量的因素1與共病心理病理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)（年齡介于6到18歲之間）。

  ( D）因素2和共病的心理病理學(xué)（由6至18歲兒童規(guī)模的兒童行為清單組成）之間的關(guān)聯(lián)。

（E）因素2與行為評估量表衡量的功能執(zhí)行功能的相關(guān)。條形圖顯示每個行為之間的皮爾遜相關(guān)性得分和CCA行為負(fù)荷。正相關(guān)表明該因素的較高負(fù)荷與更大的損害相關(guān)。散點(diǎn)圖顯示CCA行為評分之間的關(guān)系負(fù)荷和CCA自閉癥譜系障礙因素的載荷，其中每個點(diǎn)代表被試自閉癥譜系障礙。因素1與不良的限制性和重復(fù)性行為相關(guān)，與社交缺陷和情感問題相關(guān)，而因素2是與更嚴(yán)重的外部化問題執(zhí)行功能障礙相關(guān)。

病例對照分析

在這里，作者總結(jié)了病例對照分析的結(jié)果（請參見補(bǔ)充結(jié)果以獲取更多詳細(xì)信息,見補(bǔ)充方法，可添加微信號siyingyxf或19962074063獲取）。首先，無論使用哪種處理（GSR或CompCor），因素1和2的分析結(jié)果同三因素模型中結(jié)果相似，但因素3并不相同。但是，無論是GSR還是CompCor處理，所有三個因素的分析結(jié)果（在使用GSR進(jìn)行的初步分析中估計）（圖2）是類似于從k均值獲得的聚類結(jié)果（補(bǔ)充表S9）。因此，總體而言，因素1和2在預(yù)處理和分析策略方面相對穩(wěn)定，因素3則不穩(wěn)定。

與潛在因素相比，k-均值聚類呈現(xiàn)相似但較弱的行為相關(guān)，表明混合維度分類模型的潛在優(yōu)勢。來自分開的小樣本的分析結(jié)果與原始因素相似，并且彼此之間類似（補(bǔ)充表S10）。最后，刪除4個小樣本或者NT用藥的被試之后，因素與行為表現(xiàn)之間仍然呈高相似性。

傳統(tǒng)案例對照分析的效應(yīng)較小并且忽略了與ASD相關(guān)的重要RSFC相關(guān)

探索傳統(tǒng)案例對照分析的潛在弊端，作者計算了來自ABIDE-I的166名ASD被試與150名NT被試之間的RSFC差異。還計算了ABIDE-1中的ASD子組中ASD被試和人口統(tǒng)計學(xué)匹配的NT被試的RSFC差異。結(jié)果表明，盡管樣本量夠大，傳統(tǒng)的病例對照分析產(chǎn)生的RSFC差異遠(yuǎn)低于亞組分析，并且忽略了與ASD相關(guān)的RSFC差異。
  討論：

在這項(xiàng)研究中，作者將貝葉斯模型應(yīng)用于大樣本ASD患者的rs-fMRI數(shù)據(jù)，揭示了ASD患者低和超-RSFC模式可分離的3個潛在因素。各個人之間在每個因素上表達(dá)程度不同，并且每個因素都與不同的行為和人口統(tǒng)計變量相關(guān)（已知臨床異質(zhì)性的特征ASD），如核心ASD問題，情緒問題，外在癥狀，執(zhí)行功能障礙，年齡和性別。

總的來說，這些結(jié)果表明每個患有自閉癥的人都表達(dá)潛在因素的混合模式。在先前的子類型化方法中，將每個人分配給一個單一的子類型，忽略了這種個體間的變異性。相比之下，本方法允許每個人的因素組成是唯一的，因此保留了個體間的可變性。與有模型認(rèn)為ASD的異質(zhì)性反映了跨不同表達(dá)程度的多種機(jī)制因素的貢獻(xiàn)的看法一致。

當(dāng)平均ASD被試的功能連接后，因素1的影響值最大。在樣本ABIDE-I中，因素1的高或低RSFC模式與先前病例中對照全腦比較分析方法得到的結(jié)果最為相似。在感覺網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部與ASD相關(guān)的低連通性，以及軀體運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)和皮層下區(qū)域之間的超連通性是值得注意的。這可能反映出其在自閉癥患者中與行為障礙之間巨大的相關(guān)。

先前與ASD嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)的多個功能網(wǎng)絡(luò)也與因素1有關(guān)。例如，社交技能障礙和低水平的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)或突顯網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)先前已有報道。盡管不經(jīng)常報告，但丘腦和顳葉皮質(zhì)之間的超連通性也與自閉癥患者的社交技能缺陷相關(guān)，和涉及邊緣運(yùn)動和前額葉網(wǎng)的皮層紋狀體回路的非典型RSFC也與由RBS-R量表測得的重復(fù)刻板行為相關(guān)。

這些因素并未區(qū)分核心ASD癥狀（例如重復(fù)刻板行為與社交功能），但可以將核心ASD癥狀和共病情感癥狀（因素1）同來自與執(zhí)行功能障礙有關(guān)的共病外在癥狀（因素2）進(jìn)行區(qū)分。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ASD現(xiàn)象學(xué)的兩個重要方面。一個是ASD癥狀域的強(qiáng)相關(guān)性和可能是部分重疊的生物學(xué)基礎(chǔ)導(dǎo)致的。另一個是，大腦–行為學(xué)發(fā)現(xiàn)是共病癥狀導(dǎo)致了ASD的異質(zhì)性。共病是被神經(jīng)影像學(xué)研究在數(shù)量和質(zhì)量上都被忽略了的一個臨床方面。本研究發(fā)現(xiàn)表明，共病應(yīng)該在ASD生物標(biāo)志物研究中更多地被解釋。

與因素1相反，因素2的特征在于包括在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)中的超連通性，以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和注意網(wǎng)絡(luò)之間的低連通性。如前所述，因素2也與執(zhí)行功能障礙和外在癥狀相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與有報告指出的較差的執(zhí)行控制可能來自注意網(wǎng)絡(luò)的異常情況相一致。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的更高連接性也與ASD的執(zhí)行功能變差有關(guān)。此外，經(jīng)常在很大比例的患有自閉癥的人具有外化癥狀。最后，仍然未知的是因素2和其他因素及其與行為的關(guān)系在多大程度上是ASD特定的還是在其他精神疾病診斷中也有涉及。初步研究表明注意力缺陷/多動障礙的因素ASD可能存在，但是缺少共同的關(guān)系樣本限制了具有特定癥狀的進(jìn)一步探索。另一項(xiàng)研究表明，RSFC模式存在于有或沒有ASD的個體中，并且這些亞型揭示了獨(dú)特的腦-行為關(guān)系。表型深化的出現(xiàn)和經(jīng)診斷樣本的可用性將有助于彌補(bǔ)這一差距。

在本次研究中，因素1和2呈現(xiàn)相似的年齡，但是不同的行為缺陷，表明他們可能不僅僅反映疾病的嚴(yán)重程度或神經(jīng)發(fā)育階段。另一方面，因素3出現(xiàn)在年齡較大的被試，因此可能反映出神經(jīng)發(fā)育階段。男性被試的ASD患病率要高于女性被試。最近的研究有表明與ASD相關(guān)的性別差異與非典型的大腦連通性和思維能力相關(guān)。研究表明因素3與男性被試有關(guān)，但考慮到女性被試的比例很小，仍需要更大的性別平衡數(shù)據(jù)集。

最后，結(jié)合因素特定的RSFC模式，全部3個RSFC的因素共同顯示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常。這一發(fā)現(xiàn)與更大范圍的報告認(rèn)為ASD結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常的發(fā)現(xiàn)相一致。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的RSFC異常的方向性因因素而異，例如因素2在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出超連通性，而因素1和3表現(xiàn)出低連通性（圖2B）。同樣，因素2在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和注意網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)為低連通性，但因素1和3表現(xiàn)出超連通性。因素之間的差異可能會解釋先前研究中的一些不一致的報告。 

結(jié)論：

本文的研究揭示了ASD患者中全腦低和高RSFC模式可以3個潛在的因素分離。這些因素與明顯的行為癥狀和人口統(tǒng)計學(xué)相關(guān)。這說明，這種方法允許每個人在不同程度上表達(dá)多個潛在因素而不是單個因素。 因此，每個人的因素構(gòu)成是獨(dú)特的，可能對將來的生物標(biāo)志物的研究發(fā)展具有重要作用。
原文：Reconciling Dimensional and Categorical Models of Autism Heterogeneity: A Brain Connectomics and Behavioral Study

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