嚴重腦損傷和長期意識障礙患者的治療存在重要問題，特別是在他們的治療選擇方面。臨床和神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)表明，即使是在受傷數(shù)年后，一些長期意識障礙患者仍可能從治療干預中獲益。大多數(shù)旨在提高患者意識水平和功能恢復的干預研究都是行為和腦成像的開放性試驗和病例報告，但也有一些隨機對照試驗用以探究藥物或非侵入性腦刺激的使用效果。然而，只有兩項關(guān)于金剛烷胺和經(jīng)顱直流電刺激的研究提供了II類證據(jù)。盡管新的治療方法對意識障礙患者似乎很有價值，但優(yōu)化的刺激參數(shù)、替代藥物以及康復策略仍需要測試和驗證，以提高患者生活質(zhì)量及康復率。本文發(fā)表在Lancet Neurology雜志。

背景：

為了準確診斷意識障礙患者，建立預后指標，了解意識的神經(jīng)相關(guān)性，人們做了大量的工作。因為誤診會導致重要的醫(yī)療決定，如停止生命支持，所以這項工作至關(guān)重要。意識障礙包括：昏迷（無覺醒，僅有反射行為）、無反應(yīng)覺醒綜合征（以往被稱為植物人狀態(tài)；覺醒但僅有反射行為）、最低意識狀態(tài)（臨床證實存在意識體征）。一旦患者恢復了功能性交流或可使用物品，他們就會從最低限度的意識狀態(tài)中蘇醒過來。研究發(fā)現(xiàn)存在臨床診斷與神經(jīng)影像發(fā)現(xiàn)不典型大腦激活的二者分離現(xiàn)象，包括最低意識狀態(tài)與認知運動分離（圖1，panel1）。從昏迷中恢復過來的病人可能會在幾個月、幾年甚至幾十年內(nèi)嚴重殘疾。
Panel 1：意識障礙的臨床癥狀（類型）

昏迷：   

昏迷是嚴重腦損傷造成的結(jié)果，昏迷的患者無法被喚醒（例：刺激不能睜眼），且對自身以及周圍環(huán)境無感知。此階段通常短暫，患者數(shù)日或數(shù)周后可能進展為腦死亡（例：伴有腦干反射消失及呼吸暫停的不可逆性昏迷），或表現(xiàn)為部分或全面性康復。

無反應(yīng)覺醒綜合征：   

當患者睜眼但僅能做出反射性活動，可被診斷為無反應(yīng)覺醒綜合征（以前稱植物狀態(tài)）。無反應(yīng)覺醒綜合征的患者沒有任何意識跡象，但能夠表現(xiàn)出多種反射性活動，例如磨牙、打鼾或呻吟。這種狀態(tài)可為暫時性、長期性或永久性。

最低意識狀態(tài)：   

一旦病人恢復了有波動但可再生的意識跡象，即表明其進入最低意識狀態(tài)；基于語言加工，可將這種狀態(tài)分為最低意識狀態(tài)^-及最低意識狀態(tài)⁺。最低意識狀態(tài)^-表現(xiàn)為患者可有視覺追蹤或注視、對有害刺激可定位、或自動運動反應(yīng)（例：抓床單）。最低意識狀態(tài)⁺患者可遵循簡單的指令、可以做出易懂的口頭表達、或者可做出有意而非功能性的交流。同無反應(yīng)覺醒綜合征一樣，此狀態(tài)可為暫時性或永久性。

認知運動分離：   

認知運動分離綜合征特指那些通過EEG/MRI檢查在心理想象任務(wù)中一致表現(xiàn)為大腦激活，并且在神經(jīng)影像學檢查中表現(xiàn)出對指令有反應(yīng)的昏迷、無反應(yīng)覺醒綜合征或最低意識狀態(tài)^-的患者。認知運動分離表明在沒有或很少有行為反應(yīng)的患者中，其潛在的認知能力存在廣泛的不確定性。

最低意識狀態(tài)喚醒：   

當最低意識狀態(tài)患者能夠有效地進行交流或充分地使用兩個不同的對象時，可認定為最低意識狀態(tài)喚醒。但此狀態(tài)的大多數(shù)患者仍然有嚴重的認知和運動障礙。閉鎖綜合征：     

閉鎖綜合征是由于腦干皮質(zhì)脊髓束及皮質(zhì)核束的損傷而引起的四肢癱瘓及構(gòu)音障礙。這些病人不能活動（部分患者恢復了一些遠端運動，稱為不完全閉鎖綜合征），但他們的感覺仍然完整，是完全清醒的。這些患者最常見的交流方式是垂直眼部運動和眨眼。在完全性閉鎖綜合征的患者中，眼肌麻痹可能會阻絕一切患者對外交流的方式，此時則需要腦-機接口解決此問題。

關(guān)于治療方案的選擇，僅有少數(shù)研究對意識障礙患者的治療進行研究。繼2012年針對金剛烷胺的里程碑式的研究后，該領(lǐng)域迅速發(fā)展，新治療方法不斷被研究及報導，但患者的臨床管理仍存在挑戰(zhàn)，主要因患者無法溝通，依賴于他人管理。2018年美國意識障礙患者實踐指南基于一項隨機對照實驗，對無反應(yīng)覺醒綜合征及最低意識障礙患者腦外傷后4-16周僅推薦藥物金剛烷胺。鑒于指南基于嚴格的納排標準（如：最低樣本量20例，至少傷后28天），很多研究未能滿足納入標準而未報告。本綜述對過去6年研究長期意識障礙患者（超過28天）的治療方案進行嚴格評估，討論穩(wěn)健的隨機對照實驗發(fā)表的藥理及非藥理干預的有力證據(jù)。針對無隨機對照的實驗，展示非盲研究及附有詳細解釋的病例報導，對于指導未來研究同樣具有一定洞察力。本文同時報導陽性治療反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)影像與神經(jīng)心理學結(jié)果。

重度腦損傷后的不同診斷可根據(jù)二維坐標軸上認知功能及運動功能程度進行比對。紅圈代表僅有反射性運動的無意識患者（昏迷及無反應(yīng)覺醒綜合癥）?；@圈代表最低意識狀態(tài)患者（最低意識狀態(tài)⁺或^-根據(jù)所保留的語言功能）。當存在功能性交流（黃圈），患者從最低意識狀態(tài)喚醒，并在完全康復前（深綠色圓圈）可能發(fā)展為混亂狀態(tài)或中重度殘疾。運動與認知功能的分離存在于閉鎖綜合征（淺綠色圓圈），認知運動分離（深紫色），最低意識狀態(tài)*（深藍色）。在少數(shù)病例，完全性閉鎖綜合征（淺紫色）的診斷可通過神經(jīng)影像檢查。由黑至白的漸變代表行為由喪失至恢復的進展過程。
藥物治療   

金剛烷胺（多巴胺激動劑及NMDA拮抗劑），鞘內(nèi)注射巴氯芬（GABA激動劑），唑吡坦（非苯二氮卓類GABA激動劑），咪達唑侖（苯二氮卓類GABA激動劑）以及齊考諾肽（鈣離子通道阻滯劑）被用于意識障礙患者意識水平改善與功能恢復。

金剛烷胺和其他神經(jīng)興奮劑

目前僅有一項針對金剛烷胺的大型二級隨機對照試驗公布。184例持續(xù)意識障礙患者（傷后28-112天），接受金剛烷胺（200mg，每日兩次）或安慰劑治療4周，隨后隨訪2周。通過殘疾評定量表測定療效，治療過程中金剛烷胺治療組恢復快于安慰劑對照組。

在非腦外傷中，曾報導一例無控制最低意識狀態(tài)患者對金剛烷胺治療的積極行為反應(yīng)（傷后16個月）。另一例有控制的病例報導顯示，缺氧性最低意識狀態(tài)患者在金剛烷胺治療期間額頂葉皮層代謝增加（圖2）。該兩例病例報導促進開展評估非外傷性意識障礙患者金剛烷胺療效的隨機對照研究。 

除了金剛烷胺，一項回顧性研究探索115例意識障礙患者采用一種或多種神經(jīng)興奮劑管理（如：金剛烷胺、溴隱亭、左旋多巴、利他林、莫達非尼），在該研究中，使用神經(jīng)興奮劑的數(shù)量與有臨床意義的行為改善無關(guān)。

圖2. 藥物性及非藥物性干預對意識障礙患者意識的提高

（A）金剛烷胺增加一例最低意識狀態(tài)患者額頂網(wǎng)絡(luò)代謝；

（B）唑吡坦誘發(fā)3例最低意識狀態(tài)響應(yīng)者前中額葉皮層腦代謝的增加；

（C）對經(jīng)顱直流電刺激響應(yīng)者（n=8）較非響應(yīng)者（n=13）保留更多的前額葉（刺激部位）代謝；

（D）20Hz初級運動皮層重復經(jīng)顱磁刺激誘發(fā)1例最低意識狀態(tài)患者beta、alpha、delta波段能量增加；（E）1例無反應(yīng)覺醒綜合癥患者進行低強度聚焦超聲波刺激丘腦（紅圈）后改善為最低意識狀態(tài)；

（F）經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激增加了1例無反應(yīng)覺醒綜合癥患者后扣帶、楔前葉、下丘腦、丘腦及前額葉、顳葉皮層的功能連接（紅色），降低后扣帶、楔前葉、小腦之間的功能連接（藍色），該患者在刺激后過渡為最低意識狀態(tài)；

（G）MRI顯示1例最低意識狀態(tài)患者深部腦刺激電極位置，該患者最終恢復；

（H）高密度EEG顯示一例無反應(yīng)綜合癥患者在侵入性迷走神經(jīng)刺激前（左）后（右）腦連接模式，該患者刺激后改善為最低意識狀態(tài)；

（I）音樂刺激誘發(fā)5例意識障礙患者聽覺網(wǎng)絡(luò)功能連接的增加。

唑吡坦

唑吡坦是一種催眠藥，已知可在意識障礙患者罕見案例中引起不明確的短暫效應(yīng)。在一項雙盲交叉隨機對照實驗中，84例無反應(yīng)覺醒綜合征或最低意識狀態(tài)患者（傷后超過4月）中有4例（5%）攝入唑吡坦10mg存在響應(yīng)。這4例患者昏迷回復量表上升了5分。一例患者為無反應(yīng)覺醒綜合征以及一例為最低意識狀態(tài)恢復至最低意識狀態(tài)，兩名患者由最低意識狀態(tài)清醒約2小時。另一例隨機對照研究包含8例無反應(yīng)覺醒綜合征患者（傷后1-114月），僅報導輕微的臨床改變。一項兩階段研究包含60例無反應(yīng)覺醒綜合征或最低意識狀態(tài)患者（傷后1月-24年）。12例患者（20%，11例最低意識狀態(tài)及1例無反應(yīng)覺醒綜合征）存在行為改善，如對指令的反應(yīng)或物體定位，但無診斷改變。1例最低意識狀態(tài)患者在非盲實驗中可功能性使用物體，但在安慰劑對照研究中無任何改善。在1例病例報道中，患者在服用高劑量唑吡坦后由無反應(yīng)覺醒綜合征（心臟驟停后3年）恢復意識。該患者在給予20mg唑吡坦時出現(xiàn)意識恢復的體征，隨后給予30mg唑吡坦進一步提高，表明高劑量效果更強。

    一項關(guān)于唑吡坦的大腦響應(yīng)的研究，采用EEG、fMRI以及PET發(fā)現(xiàn)腦活動增加，主要位于前額葉區(qū)域（圖2B），該結(jié)論支持中央環(huán)路模型（mesocircuit model；圖3）。該模型可以解釋吡唑坦通過作用于內(nèi)側(cè)蒼白球抑制丘腦，調(diào)節(jié)丘腦-皮層連接，最終促進意識的恢復。

總而言之，吡唑坦對大約5%的意識障礙患者具有改善意識及恢復功能（即使是瞬時）的作用，確定吡唑坦的行為與生理響應(yīng)，對于更好識別可從吡唑坦治療受益的患者十分重要。

圖3.重度腦損傷干預療效潛在的額頂中央環(huán)路模型機制

該模型為解釋各種治療干預作用潛在機制及意識損傷的神經(jīng)機制提供框架。該模型所支持的觀點如下，在正常認知處理過程中，中央丘腦同時受到皮層丘腦反饋調(diào)節(jié)及內(nèi)側(cè)蒼白球抑制，前者由（前）額葉進行（雙向綠色箭頭），后者由皮層-紋狀體及丘腦-紋狀體輸入所調(diào)節(jié)。中央丘腦的激活相關(guān)額頂皮層區(qū)域活動。然而，在腦損傷的情況下，由于傳入神經(jīng)阻滯，皮質(zhì)丘腦與丘腦紋狀體輸出降低，中央丘腦神經(jīng)元喪失減少對紋狀體多棘神經(jīng)元的重要驅(qū)動（綠線）。紋狀體主動抑制的喪失（紅色虛線）導致內(nèi)側(cè)蒼白球神經(jīng)元向其突觸靶點抑制性放電活動，包括中央丘腦的中間神經(jīng)元。該中央環(huán)路模型可用來解釋對于意識障礙有效的治療措施的潛在機制。     

所刺激部位的前額葉部分保留是對經(jīng)顱直流電刺激有響應(yīng)的必要條件，初級運動皮層經(jīng)顱磁刺激治療似乎誘發(fā)整個皮層震蕩的增加。對金剛烷胺的臨床響應(yīng)與額頂腦代謝增加相關(guān)。吡唑坦通過直接興奮及間接抑制蒼白球誘發(fā)額葉皮層與紋狀體的廣泛性興奮。深部腦刺激直接作用于中央丘腦，刺激丘腦皮層連接，低強度聚焦超聲脈沖刺激以非侵入性的方式刺激丘腦。侵入與非侵入性迷走神經(jīng)刺激直接刺激迷走神經(jīng)。     

藍色矩形代表皮層下區(qū)域，粉色代表皮層。

進行鞘內(nèi)注射巴氯芬與其他藥物

 鞘內(nèi)巴氯芬主要作為治療痙攣的中樞藥物，在非對照研究及病例報導中也被建議作為潛在的刺激意識恢復藥物。米達唑侖（苯二氮卓受體激動劑）及齊考諾肽（非典型鎮(zhèn)痛劑與選擇性N-type鈣離子通道阻斷劑）同樣在兩例長期意識障礙患者（一例為無反應(yīng)覺醒綜合癥，一例為最低意識狀態(tài)）中刺激意識恢復。不過，這些病例報導需要通過隨機對照研究來驗證。
非藥物性干預   

非藥物性干預同樣被用于嘗試提高長期意識障礙患者意識水平與恢復功能，包括：非侵入性腦刺激（如：經(jīng)顱直流電刺激、重復經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激、低強度聚焦超聲脈沖），侵入性腦刺激（如深部腦刺激或迷走神經(jīng)刺激）以及感覺刺激（Panel 2）。
Panel 2：神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)

經(jīng)顱直流電刺激：   

這種神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)通過兩電極接通微弱直流電調(diào)刺激調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性。生理學方面而言，此種調(diào)節(jié)技術(shù)持久后效的建立依賴于膜電位的變化以及NMDA受體功效的調(diào)節(jié)，后者可誘導長效增程及長效抑制樣效應(yīng)。然而，還需要進行更多的機制在體研究，以更好地理解經(jīng)顱直流電刺激如何影響皮層活動并影響神經(jīng)可塑性。

經(jīng)顱磁刺激：     

經(jīng)顱磁刺激通過電磁脈沖誘發(fā)局灶的神經(jīng)去極化及激發(fā)效應(yīng)。與單脈沖經(jīng)顱磁刺激相比，重復經(jīng)顱磁刺激可通過改變神經(jīng)元的興奮性來影響大腦的可塑性和皮層組織。重復經(jīng)顱磁刺激已被用來誘導神經(jīng)元群的持續(xù)性抑制(約1 Hz頻率)或激活(5-20 Hz頻率)。

低強度聚焦超聲脈沖：     

這項技術(shù)利用低能量聲波來刺激或抑制大腦活動。與經(jīng)顱直流刺激和重復經(jīng)顱磁刺激相比，理論上可以直接靶向刺激皮層下和深部腦結(jié)構(gòu)，如丘腦。

迷走神經(jīng)刺激：     

迷走神經(jīng)刺激可以是侵入性的通過手術(shù)放置，或非侵入性的通過經(jīng)皮耳刺激。經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激通過向外耳道注入熱電流，改變內(nèi)耳內(nèi)淋巴的密度，從而改變前庭神經(jīng)的放電率。這項技術(shù)被認為是通過基底前腦或腦干投射，通過中央丘腦和下丘腦，在遠端額頂葉和紋狀體網(wǎng)絡(luò)，誘導代償性反應(yīng)。侵入性迷走神經(jīng)刺激通過手術(shù)植入迷走神經(jīng)刺激器，應(yīng)用1-2毫安電流刺激，其機制與經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激相似。

深部腦刺激：     

這種神經(jīng)外科手術(shù)通過植入一個電極，將電流傳送到大腦靶區(qū)域。深部腦刺激的潛在機制尚不完全清楚。在嚴重腦損傷的患者中，主要的靶區(qū)域為中央丘腦，誘導其投射丘腦-皮質(zhì)傳入的神經(jīng)興奮。電極通常被植入板內(nèi)核，因為這個區(qū)域似乎與意識障礙患者的恢復特別相關(guān)，也因為病理生理機制表明大腦損傷與中央丘腦的細胞丟失有關(guān)。
非侵入性腦刺激

經(jīng)顱直流電刺激   

一項隨機雙盲對照實驗檢驗前額葉經(jīng)顱直流電刺激（如：陽極位于左側(cè)背外側(cè)前額葉20min，2mA）在55例急性及長期意識障礙患者（傷后1周到26年）中的療效。在組水平，最低意識狀態(tài)存在由昏迷恢復量表-修訂版測得行為改善，而無反應(yīng)覺醒綜合癥沒有明顯改變。在個體水平，30例最低意識狀態(tài)患者中13（43%）存在改善。目前尚無經(jīng)顱直流電刺激相關(guān)副作用報導。在一例病例報導中，被診斷為無覺醒綜合癥患者在經(jīng)過背外側(cè)前額葉直流電刺激后對指令存在反應(yīng)，神經(jīng)影像評估發(fā)現(xiàn)大腦活動保留，且接近有意識個體，表明患者具有輕微意識。在另一項隨機對照實驗中，16例最低意識狀態(tài)患者（傷后5月-30年）采用經(jīng)顱直流電刺激治療，每日一次連續(xù)5天，每日進行療效評估并在1周后隨訪。5天的治療后，患者出現(xiàn)臨床癥狀改善（如：對指令的響應(yīng)、視覺跟隨、物體定位或操作），部分患者療效持續(xù)至治療后1周，組水平存在顯著療效。然而，僅有4例患者在首次刺激后立即存在反應(yīng)，表明單個療程不足以判斷患者能否從治療中收益。在一項非隨機對照研究中，10例無反應(yīng)覺醒綜合癥或最低意識狀態(tài)患者（傷后6月-10年）進行5天假治療后進行5天經(jīng)顱直流電刺激，分別位于背外側(cè)前額葉或感覺運動皮層，評估其臨床療效。3例不同刺激部位的最低意識狀態(tài)患者情況改善（1例接受前額葉刺激，2例接受感覺運動皮層刺激），7例無反應(yīng)覺醒綜合癥患者無反應(yīng)。另一項隨機雙盲對照試驗，13例患者在經(jīng)過5個療程經(jīng)顱直流電刺激后，5例患者（38%）觀察到行為改善（昏迷恢復量表總分）伴隨EEG改變。另一項隨機雙盲對照實驗中，26例意識障礙患者（傷后1-17月）接受20輪前額葉刺激或假刺激10天。最低意識狀態(tài)患者存在臨床改善，而無反應(yīng)覺醒綜合癥沒有改善。一項隨機對照實驗中，27例最低意識狀態(tài)患者（傷后10月-33年）進行4周20療程背外側(cè)前額葉經(jīng)顱直流電刺激，盡管總體依從性良好，但行為改變并不顯著。然而，排除其中5例未接受超過80%療程，余22例患者具有顯著療效。     

因此，長期意識障礙患者在經(jīng)過經(jīng)顱直流電刺激可有臨床改善，如：使用物體、功能性交流，即使傷后數(shù)年，但是需持續(xù)進行經(jīng)顱直流電刺激。除了經(jīng)顱直流電刺激，一項隨機對照研究101-640Hz前額葉經(jīng)顱隨機噪聲刺激20分鐘持續(xù)5天治療對9例無反應(yīng)覺醒綜合癥患者（傷后30天至4月）的療效，發(fā)現(xiàn)無臨床改善。然而，小樣本量無法得到概括性結(jié)論。 

關(guān)于響應(yīng)者神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，一項對比最低意識狀態(tài)患者中8例響應(yīng)者與13例無響應(yīng)者發(fā)現(xiàn)常見代謝與灰質(zhì)保留模式。經(jīng)顱直流電刺激治療后臨床改善似乎需要所刺激區(qū)域（背外側(cè)前額葉）以及其他對于意識恢復重要腦區(qū)如楔前葉、丘腦結(jié)構(gòu)與功能的部分保留（圖2C）。對比最低意識狀態(tài)患者響應(yīng)者與無響應(yīng)者發(fā)現(xiàn)，Theta頻段內(nèi)功能連接更高，這對于意識過程十分重要。此外，EEG研究發(fā)現(xiàn)最低意識狀態(tài)患者經(jīng)過背外側(cè)前額葉經(jīng)顱直流電刺激治療后，theta帶通額頂葉一致性增加。 

相比背外側(cè)前額葉，楔前葉與眶額葉經(jīng)顱直流電刺激陽性結(jié)果較少。一項雙盲隨機對照實驗中，33例最低意識狀態(tài)患者（傷后1-26個月）接受楔前葉刺激，每日一次20min，持續(xù)5天，一個療程治療后組水平行為改善。個體水平，6（18%）例患者恢復視覺跟隨、指令反應(yīng)、自主運動反應(yīng)、物體操作或定位，被確認為對治療響應(yīng)者。在一項前瞻性非盲研究中，22例持續(xù)意識障礙患者（傷后4-33個月）接受眶額葉皮層刺激后無行為改善。在所有最低意識狀態(tài)患者及部分無反應(yīng)覺醒綜合癥患者進行經(jīng)顱直流電刺激后皮層連接與興奮性增加，表明經(jīng)顱直流電刺激對意識障礙患者的神經(jīng)可塑性起作用。 

前額葉皮層是比楔前葉與運動皮層更好的刺激靶點。背外側(cè)前額葉刺激可能增強前額葉與丘腦連接性，因為前額葉與紋狀體存在較多連接。通過刺激紋狀體，可能會出現(xiàn)丘腦的去抑制，增強丘腦與皮層連接（圖3），促進意識恢復。
重復經(jīng)顱磁刺激 

在一項11例無反應(yīng)覺醒綜合癥患者（傷后9-85月）的隨機雙盲對照實驗中，經(jīng)過5次20Hz10min初級運動皮質(zhì)（M1）重復療程，無行為改善。另一項隨機對照實驗針對10例意識障礙患者（傷后1-26個月）進行1次M1 20Hz重復經(jīng)顱磁刺激10min，無行為改善，但血流動力學（如：腦血流速度）在最低意識障礙患者中提高，而在無反應(yīng)覺醒綜合癥患者無改變。第三項隨機對照實驗針對5例無反應(yīng)覺醒綜合征患者與5例最低意識狀態(tài)患者（傷后5-23個月）中采取5Hz刺激作用于M1約7min，評估其對睡眠-覺醒周期的影響。雖無行為改善，但在最低意識狀態(tài)患者患者的慢波功率存在顯著后效應(yīng)，而在無反應(yīng)覺醒綜合癥患者無改變。一項小樣本交叉隨機對照實驗評估5個療程M1 20Hz約10min重復經(jīng)顱磁刺激對3例無反應(yīng)綜合征患者、2例最低意識狀態(tài)患者及1例最低意識狀態(tài)喚醒患者（傷后1-28月）的影響。在組水平未發(fā)現(xiàn)療效，但在個體水平，1例無反應(yīng)覺醒綜合征患者恢復對疼痛刺激的定位并保持治療后1周。該臨床改善與alpha、beta波段能量增加，表明腦活動增加與支持意識恢復的體征。此外，在一例最低意識狀態(tài)患者的病例報導中，經(jīng)過M1刺激delta、alpha、beta頻率的絕對與相對能量的增加伴隨意識體征改善（圖2D）。 

背外側(cè)前額葉在一些非對照實驗中作為靶點。在一項單盲非對照研究中，評估20個療程10Hz背外側(cè)前額葉重復經(jīng)顱磁刺激（每一療程11min）對16例意識障礙患者（傷后3-35個月）的影響。所測得昏迷回復量表修訂版總分在全部5例最低意識狀態(tài)患者中增加，在11例無反應(yīng)覺醒綜合征患者中4例（36%）增加，在最低意識狀態(tài)患者中得分更高。在一項小樣本非盲研究中，10例缺氧性無反應(yīng)覺醒綜合癥患者（傷后4-15個月）接受單個療程10Hz 60min治療。雖然在組水平無臨床效應(yīng)，但在個體水平，3例患者（30%）行為改善（如：疼痛定位）與腦連接的增加（由雙線圈經(jīng)顱磁刺激測量）相關(guān)。在2例意識障礙患者（傷后6月與9年）中研究長期背外側(cè)前額葉重復經(jīng)顱磁刺激安全性發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過30療程6周刺激后（300次配對刺激，脈沖間隔100ms，5s刺激間間隔）無顯著相關(guān)不良事件。無副作用使得長期重復刺激的使用受到鼓勵，但僅根據(jù)2例報導并不能得出結(jié)論。   

對于經(jīng)顱直流電刺激，前額葉皮層是比初級運動皮層更好的靶點，所有位于M1經(jīng)顱磁刺激均未顯示臨床改善。
其他非侵入性腦刺激新方法    

新型非侵入性腦刺激技術(shù)，包括低強度聚焦超聲脈沖、經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激、脊髓刺激在一些病例報道中被研究。唯一發(fā)表一例最低意識狀態(tài)患者（腦外傷后19天）接受低強度聚焦超聲脈沖治療，靶點位于中央丘腦（圖2E），治療后數(shù)天出現(xiàn)語言理解與時空定向恢復。另一例病例報導了無反應(yīng)覺醒綜合癥患者（缺氧50天后；圖2E）在經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激的治療后療效。經(jīng)過4周治療（每日2次，每次30min，強度約4-6mA，頻率20Hz），患者重新出現(xiàn)一些意識體征。前庭神經(jīng)熱刺激在2例最低意識狀態(tài)患者中被報道（1例由出血性卒中引起，1例由缺氧引起，傷后6月）。治療方案包括2個真治療或2個假治療，每周4-5次，持續(xù)2周。2例患者均表現(xiàn)出臨床改善，昏迷恢復量表評分（如：覺醒與聽覺評分）及Wessex Head Injury Matrix（如：做出手勢及對親屬的選擇性反應(yīng)）的提高。脊髓刺激在一些案例與非對照研究中被探索，但結(jié)論不一。然而，尚無隨機對照試驗評估脊髓刺激的療效，目前研究尚無標準化量表或明確定義的預后以評估干預療效。對于非對照研究，關(guān)于新非侵入性腦刺激技術(shù)的病例報告療效可能與自發(fā)性恢復相關(guān)，然而，這些報告可被認為成可行性研究。

非侵入性腦刺激優(yōu)化   

在非侵入性腦刺激研究領(lǐng)域，經(jīng)顱直流電刺激是目前唯一一個在多項研究中具有臨床療效的干預方式，尤其對于最低意識狀態(tài)患者。然而，并非所有患者存在響應(yīng)，其療效局限于一些意識體征的恢復（如：視覺追蹤、對指令反應(yīng)或物體定位與操作）。因此，技術(shù)需要優(yōu)化，以產(chǎn)生對患者具有臨床意義的長期改善，如溝通交流的恢復。此外，根據(jù)患者所保留的腦結(jié)構(gòu)與功能選擇其他刺激腦區(qū)，因為患者的臨床響應(yīng)與灰質(zhì)、腦代謝及皮層連接的相對保留相關(guān)。目前新興建模領(lǐng)域也可基于個體的腦結(jié)構(gòu)改變幫助個體化定制刺激方案。為了達到該目的，腦刺激前可進行神經(jīng)影像采集，以準確記錄被刺激腦區(qū)以及根據(jù)大腦病灶進行調(diào)整。值得注意的是，目前尚無經(jīng)顱直流電刺激及重復經(jīng)顱磁刺激的副作用報導。 

關(guān)于其他非侵入性干預，在所有隨機對照研究中尚無重復經(jīng)顱磁刺激組水平顯著療效報導（均為III類）。盡管如此，仍有很多參數(shù)可進行優(yōu)化以增強療效（靶區(qū)、頻率、刺激時間）。

侵入性腦刺激   

一項為期7年設(shè)計嚴謹?shù)那罢靶苑敲嶒炑芯壳鹉X網(wǎng)狀核深部腦刺激對意識障礙患者（傷后大于6月）的療效，40例患者中共5例患者（13%）滿足納入標準（如：EEG去同步活動<5%記錄時間、至少1側(cè)具有軀體感覺及聽覺誘發(fā)電位）。5例符合條件的患者中，2例因代理人的問題未接受手術(shù)。3例接受手術(shù)的患者改善微?。ɑ杳曰謴土勘砜偡痔岣?/span>1-3分），其中一人因頭皮感染移除1個電極。結(jié)合這些結(jié)果，深部腦刺激對恢復的改善似乎僅局限于小部分意識障礙患者，并不會產(chǎn)生顯著臨床提高。在另一例前瞻性非盲研究中，14例無反應(yīng)覺醒綜合癥或最低意識狀態(tài)患者（傷后2月至11.5年）中有4例（29%）在進行丘腦網(wǎng)狀核深部腦刺激后可觀察的臨床改善。其中3例最低意識狀態(tài)患者喚醒，10例無反應(yīng)綜合癥患者中有1例恢復對指令的反應(yīng)。然而，將深部腦刺激的影響與自發(fā)恢復相區(qū)分是困難的，因為這些患者傷后2-11月入組。除了上述2項非盲研究，其余唯一一項采用標準化有效的預后衡量指標（如：昏迷恢復量表修訂版）評估意識障礙患者深部腦刺激療效的開創(chuàng)性研究發(fā)表于2007年，該研究為1例腦外傷后最低意識狀態(tài)6年的患者，采用丘腦髓板內(nèi)核深部腦刺激，進行雙盲交替交叉實驗（圖2G）。臨床上，患者恢復對指令反應(yīng)、經(jīng)口進食、功能性溝通。治療后即時及經(jīng)過6月均可觀察到療效。當停止深部腦刺激，即使患者臨床狀態(tài)下降，但高于保持基線水平，表明治療存在一定的殘留效應(yīng)。   

目前為止，尚無意識障礙患者深部腦刺激的對照研究。根據(jù)一般標準仍需驗證深部腦刺激的普遍療效，建立治療方案。此外，仍有很多臨床及倫理問題有待解決（如：感染風險、惡化）。侵入性迷走神經(jīng)刺激在一項無反應(yīng)覺醒綜合癥15年的患者進行非對照病例研究中采用。該患者意識提升至最低意識狀態(tài)，腦連接模式增強（枕-額-頂及基底節(jié)區(qū)活動增加；圖2H）。

感覺刺激項目    

刺激項目包括：運動療法、聽覺療法、音樂療法以及多種感覺訓練療法。

一項單盲隨機對照實驗評估傳統(tǒng)傾斜儀結(jié)合步行裝置對50例意識障礙患者（傷后1-6月）的影響。在3周的干預結(jié)束后以及3周后隨訪兩組均有行為改善。然而，行為恢復的類型未提高，然而，行為改善也有可能與自發(fā)性恢復相關(guān)。 

1項15例腦外傷后意識障礙（平均傷后70天）的雙盲隨機對照實驗采用熟悉聽覺刺激訓練（Familiar auditory stimulation training，FAST）。FAST由5分鐘自傳事件故事組成，由患者的親屬講述（10分鐘1次，每日4次，至少間隔2小時，持續(xù)6周），安慰劑對照組是沉默。FAST組在行為（昏迷回復量表及昏迷量表）與神經(jīng)影像數(shù)據(jù)（昏迷評分增加越多，全腦與語言區(qū)MRI活動越多）結(jié)果均好于對照組。但臨床改善均在昏迷量表的范圍內(nèi)，無診斷改變。此外，組間基線差異及小樣本量也是偏差來源，降低了其可解釋性。

一項對照病例系列報導音樂療法的療效，10例意識障礙患者進行15個療程、2個周期治療，中間間隔2周，最低意識狀態(tài)患者表現(xiàn)出一定程度的行為改善（如眼神交流及微笑增加，痛苦表情減少）以及血流動力學參數(shù)的提高（收縮壓與舒張壓）。雖然目前尚無隨機對照研究評估音樂療法對意識障礙患者的療效，但神經(jīng)影像發(fā)現(xiàn)聽覺網(wǎng)絡(luò)活動增加（圖2I）及神經(jīng)生理反應(yīng)增強（P300響應(yīng)增強），表明音樂相比其他隨機聲音可能會增強注意力過程。

一項非對照A-B-A-B設(shè)計的研究包含8例無反應(yīng)綜合癥及18例最低意識狀態(tài)患者，評估多感觀刺激方案的療效，包括：聽覺、視覺、觸覺、嗅以及味覺刺激（20min每次，每周3天，持續(xù)4周）。最低意識狀態(tài)患者相比較基線及非治療期（A）昏迷恢復評分量表總分在治療期間（B）更高，在無反應(yīng)綜合癥患者無該療效。需進行雙盲隨機對照試驗評估多感官刺激療法較僅一種感覺刺激療法的優(yōu)勢。

高壓氧療法與針灸同樣在非對照研究中被評估。一些研究報導了高壓氧治療后臨床改善，但這些研究要么非英語要么無有效量表客觀評估臨床癥狀，因此未達到本綜述的納入標準。

綜合上述研究，目前僅有一項隨機雙盲對照實驗驗證聽覺刺激（FAST）可加速意識障礙患者恢復。

總結(jié)

目前，已進行的隨機對照研究中僅有2項提供Ⅱ級證據(jù)（金剛烷胺與經(jīng)顱直流電刺激），目前仍需大樣本雙盲隨機對照實驗驗證其他干預的可能療效。由于該人群的特殊性（如，由于臨床并發(fā)癥的高中斷率與倫理問題），隨機對照實驗很難進行?？紤]到一些治療在長期意識障礙患者中的積極療效，我們堅信治療干預領(lǐng)域在未來會有重要進展。

微信掃碼或者長按選擇識別關(guān)注思影