顳葉癲癇手術(shù)后，大約每2個(gè)耐藥性顳葉癲癇患者中就有1個(gè)不能完全消除癲癇發(fā)作。造成這種情況的原因尚不清楚，很可能是多方面的。定量容積磁共振成像技術(shù)對(duì)解釋顳葉癲癇患者術(shù)后癲癇持續(xù)性發(fā)作的原因幫助有限。構(gòu)成癲癇發(fā)生網(wǎng)絡(luò)重要組成部分的白質(zhì)束的術(shù)后結(jié)果與術(shù)前病理之間的關(guān)系尚不清楚。作者使用擴(kuò)散張量成像（DTI）和自動(dòng)纖維定量技術(shù)(AFQ)研究了術(shù)前顳葉白質(zhì)束的區(qū)域組織特征，這些特征在癲癇發(fā)作的產(chǎn)生和傳播中起著重要作用。本實(shí)驗(yàn)收集43例內(nèi)側(cè)顳葉癲癇合并海馬硬化患者和44例健康對(duì)照者?；颊咝行g(shù)前影像學(xué)檢查、杏仁海馬切除術(shù)，術(shù)后使用國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作結(jié)果量表進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)術(shù)前影像重建穹窿海馬傘、海馬旁白質(zhì)束和鉤束，并計(jì)算沿各纖維束的彌散指標(biāo)（如MD、FA）。術(shù)后總體而言，51.2%的患者完全無癲癇發(fā)作，48.8%的患者術(shù)后仍有癲癇癥狀。與對(duì)照組相比，兩組患者的雙側(cè)鉤束、同側(cè)海馬旁白質(zhì)束和位于內(nèi)側(cè)顳葉的同側(cè)穹窿海馬傘均有明顯的彌散異常。然而，只有術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者，同側(cè)后穹窿和對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束才有明顯的病理變化。使用受試者操作特征曲線，這些區(qū)域的彌散特征可根據(jù)結(jié)果對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行分類，敏感性為84%，特異性為89%。后穹窿的病變超出了切除的范圍，對(duì)側(cè)海馬旁病變可能提示部分患者存在雙顳葉障礙。此外，同側(cè)鉤束的彌散特征可以將患者與對(duì)照組區(qū)分開來，敏感度為98%；重要的是，通過將術(shù)前纖維圖與術(shù)后腔隙圖配準(zhǔn)，在術(shù)后無癲癇發(fā)作的患者中，需要切除的鉤束的范圍明顯更大，這表明鉤束切除的范圍與前顳葉致癇網(wǎng)絡(luò)的斷開程度相關(guān)。這些結(jié)果有可能成為TLE術(shù)后的影像學(xué)預(yù)后標(biāo)志，并為一些顳葉癲癇患者再次手術(shù)提供新的見解。本研究發(fā)表在BRAIN雜志。
簡(jiǎn)介
癲癇是最常見的重癥神經(jīng)疾病，全世界有超過5000萬人受到影響。在所有被診斷為癲癇的患者中，大約30%會(huì)發(fā)展成慢性耐藥癲癇。顳葉癲癇(TLE)是最常見的局灶性耐藥癲癇，可通過神經(jīng)外科手術(shù)治療。
在唯一一項(xiàng)難治性TLE手術(shù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與持續(xù)的藥物治療相比，手術(shù)后1年的預(yù)后顯著優(yōu)于藥物治療；1年后，接受手術(shù)的患者中有58％的患者沒有意識(shí)受損的癲癇發(fā)作，并且有38％的患者沒有任何與癲癇發(fā)作有關(guān)的癥狀，而在非手術(shù)對(duì)照組中只有8％的患者沒有癲癇發(fā)作。關(guān)于難治性癲癇患者在顳葉手術(shù)后無癲癇發(fā)作的報(bào)道存在差異，介于35%到80%間。對(duì)這一差異最可能的解釋是術(shù)后隨訪的時(shí)間(隨訪時(shí)間越長，無癲癇發(fā)作率越低)，以及無癲癇發(fā)作的定義。適合顳葉手術(shù)的患者術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的原因尚不清楚。伴有神經(jīng)放射學(xué)證據(jù)的海馬硬化癥TLE患者相比于沒有MRI損害的TLE患者，術(shù)后預(yù)后有所改善，但2/3-1/3的海馬硬化癥患者將伴有術(shù)后癲癇發(fā)作。目前關(guān)于這些術(shù)后持續(xù)性癲癇發(fā)作發(fā)生的原因包括：內(nèi)側(cè)顳葉組織切除不足、切除邊緣外的顳葉內(nèi)側(cè)病變，顳葉癲癇累及對(duì)側(cè)、結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)改變、以及可能對(duì)傳統(tǒng)顳葉手術(shù)特別耐受的非典型TLE亞型。在未來，開發(fā)能夠預(yù)測(cè)癲癇外科治療成功與否的生物標(biāo)志物是一項(xiàng)重要的研究工作。作為一種可靠的預(yù)后標(biāo)志物，可為患者的臨床治療和手術(shù)決策提供信息。
隨著非侵入性成像技術(shù)的發(fā)展，能夠模擬大腦連通性的技術(shù)日漸成熟。這一努力為了解人類大腦的結(jié)構(gòu)和功能，以及連接性改變是如何導(dǎo)致神經(jīng)疾病提供新的見解。了解癲癇的腦網(wǎng)絡(luò)連通性尤其重要，因?yàn)榫衷钚园d癇可能是在癲癇腦網(wǎng)絡(luò)的背景下產(chǎn)生的。彌散張量成像(DTI)技術(shù)可以重建白質(zhì)纖維束，這些纖維束在結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)域之間形成連接。近年來，有越來越多的人開始使用纖維束成像技術(shù)（tractography）來研究TLE患者重建的白質(zhì)束的指標(biāo)改變，尤其顳葉內(nèi)和與顳葉相連的區(qū)域。然而，關(guān)于術(shù)前DTI纖維束成像與顳葉切除術(shù)后癲癇預(yù)后的關(guān)系的研究很少。這可能是因?yàn)樵谂R床環(huán)境下，復(fù)雜的DTI采集沒有納入常規(guī)術(shù)前評(píng)估中。然而，可確定結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渥兓膱D論的研究正在增長。最近有人發(fā)現(xiàn)，TLE患者術(shù)前結(jié)構(gòu)連接與術(shù)后癲癇結(jié)果相關(guān)聯(lián)。盡管利用術(shù)前連接可開發(fā)潛在的預(yù)后標(biāo)記物，但這些數(shù)據(jù)的潛在生物學(xué)意義和解剖學(xué)特異性很難解釋。
纖維束自動(dòng)定量法(AFQ)是一種DTI纖維束成像技術(shù)，它可以全面分析沿白質(zhì)束長度方向的組織特征。該方法考慮了局部病變內(nèi)組織的特點(diǎn)，提供了一種比全束追蹤更敏感的測(cè)量白質(zhì)束精細(xì)解剖改變的方法。組織特征在一條纖維束上可能有相當(dāng)大的差異，而常規(guī)DTI分析的平均擴(kuò)散無法檢測(cè)。此外，TLE中有一些病理改變可能發(fā)生在纖維束的局部區(qū)域，而不是整個(gè)纖維束。這種解剖學(xué)特異性有助于檢測(cè)TLE患者治療結(jié)果的解剖學(xué)預(yù)后標(biāo)志物。（注：AFQ可自動(dòng)提取出腦白質(zhì)內(nèi)20條主要纖維束的不同節(jié)點(diǎn)上的FA、MD、AD、RD值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。該方法克服了基于體素分析(VBA)對(duì)于在個(gè)體水平無法準(zhǔn)確定位的缺點(diǎn)，以及基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析(TBSS)對(duì)于不同被試間的任意像素難以對(duì)應(yīng)于同樣的纖維束的缺點(diǎn)。研究顯示AFQ計(jì)算出的FA值與手動(dòng)選取ROI獲得的白質(zhì)纖維的FA值具有高度相關(guān)性，這為纖維定量分析提供了很好的研究方法。）
在本項(xiàng)研究中，作者對(duì)接受手術(shù)治療和術(shù)后隨訪的TLE患者行術(shù)前DTI檢查，主要目的是：
（1）明確術(shù)前彌散標(biāo)記物與癲癇術(shù)后結(jié)果的關(guān)聯(lián)。作者重點(diǎn)研究了三個(gè)顳葉纖維束（穹窿海馬束、海馬旁白質(zhì)束、鉤束），它們?cè)陲D葉癲癇的發(fā)生和傳播中很重要，并且對(duì)難治性TLE的病理結(jié)果改變很敏感。
（2）確定顳葉纖維束切除范圍是否與癲癇結(jié)果相關(guān)。雖然有幾項(xiàng)研究已經(jīng)表明一般切除范圍與常規(guī)(如T1WI)MRI掃描分析的結(jié)果相關(guān)，但迄今為止還沒有研究對(duì)術(shù)后癲癇發(fā)作和白質(zhì)束切除范圍之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。
材料與方法
受試對(duì)象
2006年至2011年間，在德國波恩大學(xué)醫(yī)院115例考慮進(jìn)行顳葉手術(shù)的TLE和海馬硬化病例中，納入43例（27例左側(cè)TLE，16例右側(cè)TLE；23名女性，20名男性；平均年齡39.7歲，標(biāo)準(zhǔn)差12.6）。所有患者接受了全面的術(shù)前評(píng)估，包括癲癇癥狀的臨床評(píng)估、發(fā)作間歇期EEG、長期視頻腦電圖監(jiān)測(cè)(如果臨床需要)侵入性電生理檢查、診斷性MRI(T1加權(quán)、T2加權(quán)和T2
FLAIR序列)以及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。對(duì)于每個(gè)患者，海馬硬化癥由具有豐富診斷癲癇病變經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射科專家確定，其定義為T1WI上海馬體積縮小和內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞，和/或T2WI和FLAIR圖像上高信號(hào)。入選的43名患者符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：(i)術(shù)前DTI數(shù)據(jù)適用于確定性纖維追蹤；(ii)沒有證據(jù)表明雙側(cè)海馬硬化或可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的繼發(fā)性海馬外病變；(iii)接受了杏仁海馬切除術(shù)；(iv)組織病理學(xué)評(píng)估對(duì)海馬硬化的診斷；(v)標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)后結(jié)果評(píng)估。使用目前標(biāo)準(zhǔn)化的國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類進(jìn)行海馬硬化的組織學(xué)確認(rèn)。術(shù)后癲癇的結(jié)果使用ILAE結(jié)果分類系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。所有患者術(shù)后至少隨訪12個(gè)月，平均隨訪24個(gè)月。此外，作者還研究了44名健康對(duì)照(28名女性，16名男性；平均年齡38歲，SD14.0)。
MRI參數(shù)
MRI檢查采用3T掃描儀(西門子Magnetom Trio)， 8通道頭顱線圈。T1加權(quán)磁化制備快速梯度回波（T1 mprage）序列(160層，重復(fù)時(shí)間1300ms，回波時(shí)間3.97ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間650ms，體素1.0×1.0×1.0 mm，翻轉(zhuǎn)角度10°)。所有患者均有術(shù)前數(shù)據(jù)，33例患者獲得術(shù)后T1WI數(shù)據(jù)。所有患者和對(duì)照組均行彌散加權(quán)成像(彌散加權(quán)單次激發(fā)自旋回波成像序列，重復(fù)時(shí)間12s，回波時(shí)間100ms，72層，體素1.726×1.726×1.7 mm)。擴(kuò)散梯度沿60個(gè)方向均勻分布(b=1000s/mm2)。另外，交叉采集6個(gè)沒有擴(kuò)散加權(quán)的數(shù)據(jù)集(b=0s/mm2)(b0圖像)，保證在每10個(gè)擴(kuò)散加權(quán)圖像前有一個(gè)b0數(shù)據(jù)集。
圖像分析
使用Freesurfer軟件（Fischl，2012）對(duì)T1W圖像進(jìn)行了海馬和海馬皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的自動(dòng)分割和體積估計(jì)。對(duì)于DTI分析，使用SPM8 (Wellcome Trust Centre For Neuroimaging, London, UK)，以每個(gè)受試者的初始b0圖像為參考，對(duì)擴(kuò)散加權(quán)數(shù)據(jù)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)校正，對(duì)后續(xù)b0圖像進(jìn)行12個(gè)參數(shù)的仿射變換（平移、旋轉(zhuǎn)、縮放、傾斜）。將b0圖像的變換應(yīng)用于隨后的10個(gè)擴(kuò)散加權(quán)圖像（譯者注：猜測(cè)作者認(rèn)為每個(gè)b0后的b值圖像和b0像之間完全對(duì)齊，所以只校正每11張DWI的運(yùn)動(dòng)），對(duì)圖像體積的旋轉(zhuǎn)進(jìn)行擴(kuò)散編碼向量校正（bvecs的校正）(Leemans和Jones, 2009)。配準(zhǔn)后，創(chuàng)建一個(gè)平均b0數(shù)據(jù)集，并使用AFQ image analysis pipeline處理完整的DTI數(shù)據(jù)集。
AFQ執(zhí)行了一系列自動(dòng)化步驟，包括對(duì)每個(gè)單獨(dú)的擴(kuò)散加權(quán)圖像進(jìn)行運(yùn)動(dòng)校正和體素估計(jì)。使用自動(dòng)提取工具在AFQ內(nèi)創(chuàng)建腦MASK(Smith，2002)，并且在MASK內(nèi)使用Euler法以1 mm的步長、35°的角度閾值和20 mm的最小束長度進(jìn)行纖維束成像(Basser et al.,2000)。隨后，通過非線性配準(zhǔn)將來自國際腦圖譜模板匹配到每個(gè)被試的個(gè)體空間的平均b0數(shù)據(jù)集。然后使用這種非線性變換將標(biāo)準(zhǔn)化的感興趣白質(zhì)區(qū)域從模板映射到彌散圖像，以劃定每個(gè)受試者中的共同解剖標(biāo)志。然后，AFQ使用模板定義的ROIs作為每個(gè)纖維束的起點(diǎn)和結(jié)點(diǎn)，自動(dòng)將纖維追蹤數(shù)據(jù)分割成感興趣纖維束。一旦纖維束被分割出來，AFQ能識(shí)別每個(gè)纖維束的核心區(qū)，并通過沿每個(gè)纖維束的長軸插入固定數(shù)量的截面來計(jì)算沿束的彌散分布參數(shù)。因此，為了適應(yīng)軌跡分布中的對(duì)象間的可變性，AFQ使用標(biāo)準(zhǔn)化的感興趣區(qū)域來歸一化每個(gè)對(duì)象在其端點(diǎn)處的軌跡圖識(shí)別的纖維束，同時(shí)允許它們?cè)谄溟g變化，使得每個(gè)內(nèi)插部分(如起點(diǎn)、中間和結(jié)點(diǎn))被認(rèn)為是相同的，并且可在對(duì)象之間進(jìn)行比較。這與體素方法明顯不同，體素方法假設(shè)每個(gè)體素在歸一化后代表相同類型或區(qū)域的組織。
基于TLE發(fā)病機(jī)制，選取纖維束，包括扣帶的海馬傘-穹隆、內(nèi)側(cè)顳葉部分(在AFQ中被稱為“扣帶海馬”，以下稱為海馬旁白質(zhì)束)和鉤束。對(duì)于穹窿-海馬傘的分割，作者使用AFQ的一個(gè)內(nèi)部算法（參見補(bǔ)充材料)。沿100個(gè)截面對(duì)每個(gè)纖維束進(jìn)行內(nèi)插，并重建沿路徑分布的左右剖面的平均擴(kuò)散率MD和分?jǐn)?shù)各向異性FA。對(duì)于TLE患者，將其纖維束剖面分為同側(cè)（患側(cè)）和對(duì)側(cè)，對(duì)于對(duì)照組，將其左右側(cè)纖維束剖面合并。在AFQ不能重建白質(zhì)通路的情況下，纖維束被排除在外。（注：為了對(duì)纖維束進(jìn)行量化，對(duì)每個(gè)纖維重新采樣并等分為 100 個(gè)(可自行定義節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù))等距節(jié)點(diǎn)，計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)的平均位置，通過對(duì)該節(jié)點(diǎn)上每一個(gè)單獨(dú)的纖維擴(kuò)散特性的加權(quán)平均值來計(jì)算擴(kuò)散屬性（如FA 值、MD 值）。
纖維束的統(tǒng)計(jì)分析
比較健康對(duì)照組、術(shù)后無癲癇發(fā)作的患者(ILAE 1)和術(shù)后持續(xù)癲癇相關(guān)癥狀的患者(ILAE 2-6)的纖維束特征。為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在由20個(gè)連續(xù)截面組成集合的五個(gè)感興趣區(qū)域上，對(duì)單個(gè)區(qū)域的輪廓進(jìn)行了平均。使用兩樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，并使用FDR進(jìn)行校正。采用Cohen‘s d參數(shù)對(duì)效應(yīng)大小進(jìn)行量化。所使用的感興趣區(qū)如圖1所示，同時(shí)還顯示了單個(gè)TLE患者的代表性區(qū)域。為了說明觀察到的差異在解剖學(xué)上的位置，作者重建了橫斷面的t-SCORE圖。
圖1用于統(tǒng)計(jì)比較的纖維束感興趣區(qū)域的解剖位置。每個(gè)纖維束的插圖顯示為單個(gè)對(duì)象重建的代表性區(qū)域，實(shí)心黑線表示用于AFQ識(shí)別的纖維束核心。每個(gè)對(duì)象的纖維束被映射到模板，并取其平均值以表示每個(gè)纖維束的分組。為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，通過平均20個(gè)連續(xù)的纖維束部分將每個(gè)纖維束劃分為五個(gè)感興趣的區(qū)域。感興趣區(qū)編號(hào)對(duì)應(yīng)于圖2和補(bǔ)充表1中使用的感興趣區(qū)。FF=穹隆海馬傘；PWMB=海馬旁白質(zhì)束；UF=鉤狀束。
潛在生物標(biāo)志物的發(fā)展
為了判斷術(shù)前彌散加權(quán)數(shù)據(jù)的潛在臨床適用性，計(jì)算了沿纖維束輪廓的受試者工作特征(ROC)曲線。對(duì)于ROC曲線，根據(jù)觀察到的組織特征差異，沿著每條纖維束選擇感興趣區(qū)域，并平均每個(gè)感興趣區(qū)域的單個(gè)區(qū)域輪廓特征。對(duì)TLE組與對(duì)照組之間的組間分離以及患者結(jié)局組之間檢測(cè)參數(shù)的增量遞減值進(jìn)行敏感性和特異性評(píng)估。用于區(qū)分患者預(yù)后組的感興趣區(qū)域也被匯集起來，以評(píng)估多個(gè)分類組合對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)。
分離纖維束
在所研究的43例患者中，33例進(jìn)行了術(shù)后結(jié)構(gòu)成像。如前所述，在術(shù)后T1加權(quán)圖像上繪制切除組織體積的腔隙圖(Keller等人，2015b)，使用SPM臨床工具箱將術(shù)后圖像標(biāo)化為AFQ使用的模板，并進(jìn)行對(duì)映體標(biāo)準(zhǔn)化以解決切除的組織損失。然后，使用AFQ識(shí)別的非線性轉(zhuǎn)換將單個(gè)纖維束映射到模板，并在標(biāo)準(zhǔn)化后的二維腔隙圖上使用AFQ重建纖維束。因此，通過計(jì)算在與切除組織重疊的給定截面上切除的纖維束比例來創(chuàng)建束狀輪廓。再通過對(duì)所有部分進(jìn)行平均來計(jì)算單個(gè)纖維束切除的總比例。使用雙樣本t檢驗(yàn)對(duì)患者結(jié)果組之間的纖維束切除進(jìn)行比較，再進(jìn)行FDR多重比較。使用兩步程序創(chuàng)建纖維束切除圖。首先，通過將重建纖維束的二維掩模（MASK)與每個(gè)患者切除組織的標(biāo)化后腔隙圖重疊來創(chuàng)建單獨(dú)的纖維束切除圖。第二步，考慮到同側(cè)和對(duì)側(cè)的區(qū)別（將同側(cè)翻轉(zhuǎn)到左半球），對(duì)各束切除圖進(jìn)行平均。作為解剖學(xué)參考，通過平均左側(cè)纖維束的二維掩模，計(jì)算對(duì)照組的纖維束分布圖。
結(jié)果
臨床信息
在納入本研究的43例患者中，22例(51.2%)癲癇術(shù)后預(yù)后良好(ILAE 1)，21例(48.8%)術(shù)后預(yù)后不佳(ILAE 2-5)。無術(shù)后癲癇發(fā)作加重(ILAE 6)。表1提供了根據(jù)結(jié)果分組的臨床變量的分類。在患者年齡、癲癇起病年齡、癲癇持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、兒童熱性驚厥病史或海馬硬化的ILAE分類方面，結(jié)果組之間沒有差異。男性術(shù)后無癲癇發(fā)作的比例高于女性(P=0.03)。
表1與預(yù)后相關(guān)的臨床信息
預(yù)后、TLE位置、性別、熱性驚厥發(fā)生次數(shù)均為數(shù)字。年齡、癲癇起病年齡、術(shù)前癲癇持續(xù)時(shí)間、術(shù)前癲癇發(fā)作頻率為中位數(shù)(和四分位數(shù)范圍)。Febrile seizures：熱性驚厥。
體積比較
表2提供了患者和對(duì)照組之間以及患者結(jié)果組之間的海馬、全灰質(zhì)和全白質(zhì)體積比較的信息。與健康對(duì)照組相比，擬切除側(cè)的海馬體積明顯較小。與對(duì)照組相比，患者沒有雙側(cè)海馬萎縮的證據(jù)。整個(gè)灰質(zhì)和白質(zhì)體積在患者和對(duì)照組之間沒有差異。此外，在預(yù)后良好或不理想的患者之間，同側(cè)或?qū)?cè)海馬、灰質(zhì)或白質(zhì)體積沒有差異。不同結(jié)果組之間的海馬外皮質(zhì)下體積也沒有顯著差異(補(bǔ)充材料)。表2 組間海馬、全灰質(zhì)、全白質(zhì)體積比較
上：對(duì)照組和單側(cè)TLE患者之間的比較。*和#表示相應(yīng)的比較。
下：比較術(shù)后預(yù)后良好的患者(ILAE 1)和預(yù)后欠佳的患者(ILAE 2+)。值為平均體積(mm3)(和SD)。F=主要方差分析值；P=相應(yīng)比較的顯著性水平；sig=顯著性。
AFQ結(jié)果比較
受試者的雙側(cè)海馬旁白質(zhì)束均可識(shí)別。對(duì)照組雙側(cè)均可見鉤束，所有TLE患者患側(cè)可見鉤束。在對(duì)側(cè)，ILAE 1組22例患者中有21例(95%)和ILAE 2+組21例患者中有20例(95%)發(fā)現(xiàn)鉤狀束。44例對(duì)照中有33例(75%)在左側(cè)發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘，44例對(duì)照中有38例(86%)發(fā)現(xiàn)在右側(cè)穹窿海馬傘，其中4例(9%)雙側(cè)均未發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘。在ILAE-1組，22例患者中有19例(86%)在患側(cè)發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘， 22例患者中有19例(86%)在對(duì)側(cè)發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘，2例(9%)雙側(cè)均未發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘。在ILAE-2組，19/22例(86%)患者中在患側(cè)發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘，19/22例(86%)患者中在對(duì)側(cè)發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘，1例(5%)雙側(cè)均未發(fā)現(xiàn)穹窿海馬傘。
圖2顯示了ILAE 1和ILAE 2+組相對(duì)于對(duì)照組的同側(cè)和對(duì)側(cè)纖維束節(jié)點(diǎn)特征，包括每個(gè)感興趣區(qū)域的平均束節(jié)點(diǎn)剖面的相應(yīng)直方圖。平均擴(kuò)散率（MD）通常比各向異性分?jǐn)?shù)（FA）更有代表性。相對(duì)于同側(cè)海馬旁白質(zhì)束(圖2，左中)和雙側(cè)鉤束(圖2，左下角)，兩個(gè)結(jié)局組的MD分布均明顯高于對(duì)照組。兩個(gè)結(jié)果組同側(cè)穹隆海馬傘ROI4和5的MD也顯著升高。相反，只有ILAE 2+患者在同側(cè)穹窿海馬傘ROI 1-3的MD顯著增加(圖2，左上角)。對(duì)照組和ILAE-1患者在這些區(qū)域內(nèi)的MD特征大致相等。穹窿海馬傘ROI 4和5位于顳葉內(nèi)側(cè)，ROI 1和2位于顳葉外，ROI3位于兩者之間的過渡區(qū)(圖1)。與對(duì)照組相比，患者結(jié)局組對(duì)側(cè)穹窿-海馬傘的擴(kuò)散參數(shù)沒有太大變化。僅在ILAE 2+組對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束ROI1-3中，MD有顯著改變(圖2)。為了表明觀察到的MD的差異位置，圖3中重建了分段t-score圖。紅色區(qū)域表示與對(duì)照組相比，相應(yīng)患者組MD顯著增加。箭頭表示僅在術(shù)后不理想的患者中才有專門改變的區(qū)域。
與對(duì)照組相比，患者組對(duì)側(cè)FA值沒有明顯改變。結(jié)果組中同側(cè)鉤束FA值都降低了，但僅在ILAE 2+組中ROI 4和5(靠近前額葉)顯著降低(圖2，右下角)。ILAE 2+組僅在同側(cè)穹窿背側(cè)和對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束中MD值增加，在相同區(qū)域的FA沒有明顯的降低（圖2）。FA的變化沒有MD敏感。
圖2 相對(duì)于對(duì)照組，ILAE 1和ILAE 2 +組同側(cè)和對(duì)側(cè)束的平均擴(kuò)散率（MD）和分?jǐn)?shù)各向異性（FA）的纖維束特性圖【均值（±均值標(biāo)準(zhǔn)誤差SEM）】。直方圖表示量化給定ROI的纖維束平均位置擴(kuò)散特性。在所有情況下，遞增的區(qū)域截面對(duì)應(yīng)于遞增的感興趣區(qū)編號(hào)，并且感興趣區(qū)對(duì)應(yīng)于圖1中給出的區(qū)域。在用FDR進(jìn)行多次比較校正后，與對(duì)照組相比，*P值＜0.05。箭頭突出纖維束中MD顯著不同的區(qū)域。
圖3：代表平均彌散率的平均纖維束輪廓的t-scores分段圖?；颊呓M和對(duì)照組之間的差異被投射到解剖學(xué)模板上，以說明圖2中改變的位置。紅色區(qū)域表示與對(duì)照組相比，兩結(jié)果組的平均擴(kuò)散率顯著增加。箭頭表示只有預(yù)后不佳的患者才有明顯不同的區(qū)域。FF=穹窿海馬傘；PWMB=海馬旁白質(zhì)束；UF=鉤狀束。
受試者工作特性曲線和結(jié)果預(yù)測(cè)
選定感興趣區(qū)的ROC曲線如圖4所示。4A和E分別顯示患者和對(duì)照組同側(cè)和對(duì)側(cè)鉤束，曲線下面積分別為0.97和0.90。圖4B和F分別顯示患者和對(duì)照組同側(cè)穹隆海馬傘和海馬旁白質(zhì)束，曲線下面積分別為0.84和0.82。圖4G顯示了患者結(jié)果組間的對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束，曲線下面積為0.81。圖4C顯示了患者結(jié)果組間的同側(cè)穹窿海馬傘束，曲線下面積為0.71。當(dāng)結(jié)合同側(cè)穹隆海馬傘和對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束的MD數(shù)據(jù)來區(qū)分結(jié)果組時(shí)，敏感性和特異性都增加了。（圖5）
圖4 ROC曲線。藍(lán)色表示患者和對(duì)照組之間的比較，紅色表示患者結(jié)果組間的比較。曲線下面積(AUC)用來評(píng)估ROC曲線的質(zhì)量，虛線給出了示例靈敏度和1-特異度來計(jì)算。MD表示平均擴(kuò)散率，該值以(μm2/ms)為單位指示相應(yīng)的測(cè)試閾值。每個(gè)曲線的插圖表示用于計(jì)算ROC曲線的感興趣區(qū)域的位置，ROC曲線是根據(jù)觀察到的組間平均擴(kuò)散率的差異選擇的。
圖5 聯(lián)合同側(cè)后穹窿海馬傘和對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束的平均彌散系數(shù)值可提高區(qū)分患者結(jié)局組的敏感性和特異性。
（A）ILAE 1組(藍(lán)色)和ILAE 2組(紅色)的所有患者的同側(cè)后穹隆和對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束(PWMB)的平均彌散系數(shù)(MD)值分別表示在x軸和y軸上，使用圖4C和G中各自的感興趣區(qū)域繪制。將同側(cè)穹窿平均彌散系數(shù)(MD)為 41.12μm/ms2、對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束MD為μm/ms2 (右上象限灰虛線表示檢測(cè)值為陽性)的患者分為兩組(黑色箭頭)。
（B）敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)表示試驗(yàn)性能，說明手術(shù)結(jié)果預(yù)測(cè)的潛在臨床適用性。FF=穹窿海馬傘；PWMB=海馬旁白質(zhì)束；ROI=感興趣區(qū)；UF=鉤束。
纖維束的切除范圍
33例患者中，17例(51.5%)術(shù)后癲癇發(fā)作消失(ILAE-1)，16例(48.5%)術(shù)后癥狀持續(xù)存在。切除圖如圖6所示。圖6A示例纖維束追蹤和切除數(shù)據(jù)，它顯示了纖維束和切除組織體積之間的交叉點(diǎn)。ILAE 1組和ILAE 2+組的分段切除圖如圖6C和D所示。這些圖顯示，所有患者中，前穹隆海馬傘和海馬旁白質(zhì)束切除的可能性很高，而后穹窿海馬傘和海馬旁白質(zhì)束切除的可能性很低。結(jié)果組ILAE1的鉤束切除概率較高，而ILAE2+組的鉤束切除概率較低。圖6E給出了對(duì)照組左側(cè)纖維束分布的橫斷面和冠狀面圖像，顯示了重建纖維束的解剖位置。圖6F和G表示ILAE 1和ILAE 2+組的重建纖維束的體素切除圖。圖6B中的黑條表示圖像層切除的位置。
圖6： SHAPE \* MERGEFORMAT
（A）顯示覆蓋在個(gè)體患者T1WI圖像上的纖維束追蹤數(shù)據(jù)和的切除體積，沿著每條纖維束限定區(qū)域的感興趣的纖維束與切除的組織體積重疊。
(B) 表示覆蓋在模板圖像上的感興趣纖維束路徑的分組。
（C和D）分別顯示ILAE 1和ILAE 2+組的切除纖維束范圍的分段。
(E)對(duì)照組重建纖維束分布的代表性軸位圖，顯示了感興趣纖維束的解剖位置。
（F和G）ILAE 1和ILAE 2+組的纖維束切除圖，分別說明了切除的纖維束的比例。圖B中黑條表示具有代表性的橫斷面和冠狀面的位置。
與ILAE2+組相比，ILAE1組切除穹窿海馬傘和海馬旁白質(zhì)束的范圍無明顯增加(穹窿海馬傘：20.8±12.6%，18.3±8.9%；P=0.54；海馬旁白質(zhì)束：44.8±27.2%，33.2±16.8%；P=0.23)。而ILAE-1組鉤束切除比例明顯高于ILAE-2+組(41.7±20.9%，19.7±23.1%；P=0.02)。對(duì)于單獨(dú)的鉤束切除，ILAE-1組1/17的切除比例小于0.15，ILAE-2組9/16的切除比例小于0.15，根據(jù)鉤束切除比例判斷ILAE-2組的敏感性和特異性分別為56%和94%。
討論
本研究的主要目的是使用對(duì)顳葉白質(zhì)束區(qū)域組織特征敏感的新型DTI技術(shù)，確定難治性顳葉癲癇患者術(shù)后結(jié)局的術(shù)前影像學(xué)相關(guān)性。在強(qiáng)調(diào)相關(guān)的方法學(xué)問題之前，作者根據(jù)三個(gè)纖維束分別討論了本研究的結(jié)果。
穹窿海馬傘
對(duì)TLE患者的DTI研究經(jīng)常顯示穹窿的彌散異常，特別是在海馬硬化患者中。在一項(xiàng)新的影像-組織學(xué)相關(guān)性研究中，據(jù)報(bào)道，術(shù)前穹隆海馬傘的彌散異常與手術(shù)切除組織的軸突外部分增加、累積軸索膜周長和髓鞘面積減少顯著相關(guān)，從而表明TLE體內(nèi)彌散改變具有組織病理學(xué)基礎(chǔ)。在TLE動(dòng)物模型中，髓鞘病理也與DTI中穹隆海馬傘的改變有關(guān)。在動(dòng)物研究中，從皮質(zhì)下(主要是丘腦)靶點(diǎn)切除穹窿引發(fā)癲癇發(fā)作，伴隨而來的是海馬神經(jīng)元的丟失和海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體密度的增加，這反映了支持邊緣致癇發(fā)展的病理再生過程。因此，人類和動(dòng)物數(shù)據(jù)的積累為假設(shè)穹窿海馬傘在顳葉癲癇發(fā)作中的作用提供了支持。
作者的數(shù)據(jù)表明，經(jīng)歷術(shù)后癲癇發(fā)作消失和術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者中切除的內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域中，穹窿海馬傘具有同樣的病理作用。然而，只有經(jīng)歷術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作的患者在切除邊緣外的穹窿區(qū)域顯示明顯的局限性彌散異常，主要在近丘腦的背側(cè)區(qū)域。這是在先前的先期工作的基礎(chǔ)上得出的，該工作表明，與一組接受了不同手術(shù)干預(yù)的左TLE患者無癲癇發(fā)作的患者相比，術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作的患者切除范圍外的灰質(zhì)密度也降低了。之前一項(xiàng)使用基于seed-target的纖維束追蹤成像的研究，不能判斷結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的特定解剖通路和可能導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)性癲癇發(fā)作的纖維束的特定區(qū)域。重要的是，僅通過沿著每個(gè)纖維束管的長度方向（包括穹窿）繪制單纖維束的病理圖，才能生成能預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。穹窿海馬傘是后內(nèi)側(cè)顳葉和丘腦之間的主要連接體，可介導(dǎo)海馬和丘腦之間靜息狀態(tài)的功能連接。穹窿海馬傘的廣泛受累可能反映了更廣泛的致癇網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作的患者，手術(shù)可能不會(huì)充分摘除這一網(wǎng)絡(luò)。雖然作者的發(fā)現(xiàn)可能表明顳葉內(nèi)側(cè)更完整的后方切除術(shù)可能會(huì)提供更好的結(jié)果，但尚不主張基于作者的術(shù)前影像學(xué)結(jié)果改變手術(shù)方法。理想情況下，轉(zhuǎn)化為臨床需要還要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評(píng)估這種方法的價(jià)值。
海馬旁白質(zhì)束
海馬旁回，特別是前內(nèi)嗅區(qū)和周圍區(qū)，在顳葉癲癇的發(fā)生和傳播中起著重要作用。在本研究中，在術(shù)后結(jié)果良好和次佳的患者中，同側(cè)海馬旁白質(zhì)束的組織特征也有改變，但僅在術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作的患者中才發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束的一個(gè)限定區(qū)域的彌散改變。這可能是術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作的反映。其他影像學(xué)研究已提示術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作患者的對(duì)側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的改變，但海馬旁回的作用還不能明確。對(duì)TLE和海馬硬化癥患者術(shù)后癲癇發(fā)作的詳細(xì)電生理檢查表明，25%的患者癲癇發(fā)作發(fā)生在對(duì)側(cè)顳葉。當(dāng)對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束和同側(cè)后穹隆平均彌散系數(shù)測(cè)量相結(jié)合時(shí)，能夠以84%的敏感性和89%的特異性對(duì)術(shù)后結(jié)果組進(jìn)行分類。
鉤束
在結(jié)局組之間的沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)前差異，同側(cè)和對(duì)側(cè)鉤束均受到相同的影響。先前的一項(xiàng)研究報(bào)告了TLE患者整個(gè)鉤束的平均彌散率都有改變。電生理研究證實(shí)鉤束在顳葉至額葉的癲癇傳播中起重要作用，表現(xiàn)為島額蓋區(qū)發(fā)作間期的低代謝。同時(shí)，作者也發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的患者相比，無癲癇發(fā)作的患者鉤束的切除范圍明顯更廣。這是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)，與斷開TLE患者致癇網(wǎng)絡(luò)的想法是一致的，并且有好的預(yù)后。已有研究表明，前顳葉在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者中是致癇的，切除前顳葉與改善預(yù)后有關(guān)。然而，與杏仁核海馬切除術(shù)相比，前顳葉切除術(shù)是否能改善術(shù)后癲癇持續(xù)發(fā)作結(jié)果仍是一個(gè)未解決的問題。對(duì)文獻(xiàn)的回顧表明，切除的程度不一定能改善術(shù)后癲癇發(fā)作的結(jié)果；有海馬和杏仁核殘留的患者術(shù)后癲癇預(yù)后良好，杏仁海馬切除術(shù)和前顳葉切除術(shù)后無癲癇發(fā)作的幾率沒有差別。作者最近報(bào)道顯示，在這組患者中，內(nèi)側(cè)顳葉組織切除的總體范圍或單個(gè)內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的切除體積與術(shù)后結(jié)局沒有明顯關(guān)系。在本研究中，我們提供了重要的新信息，表明切除內(nèi)容比切除的整體范圍更為重要，尤其是鉤束的切除是一個(gè)重要因素。
方法論問題
圖像分析
術(shù)前影像學(xué)標(biāo)指標(biāo)是在分析平均擴(kuò)散率時(shí)獲得的，而在分析部分各向異性時(shí)沒有明顯的趨勢(shì)。在TLE的DTI研究綜述（Bernhardt et al. 2013)中指出，“TLE平均擴(kuò)散率改變的影響大小隨著到顳葉的解剖距離的增加而減小，這表明這些改變與癲癇灶是共定位的”。這與作者的數(shù)據(jù)完全一致。在TLE的早期DTI應(yīng)用中，MD變化發(fā)生在癲癇樣腦電圖異常定位附近。在對(duì)TLE海馬的研究中表明，與FA相比，MD是更敏感的病理標(biāo)志。相對(duì)于顳葉的各向異性分?jǐn)?shù)，平均擴(kuò)散率是顳葉致癇側(cè)化的一個(gè)更強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。盡管全腦MD和FA更具預(yù)測(cè)側(cè)化的優(yōu)勢(shì)，但平均擴(kuò)散率的改變更多地局限于海馬、穹窿和扣帶，即邊緣通路。丘腦在TLE中也有重要作用，在一些研究中，丘腦MD有差異，但FA沒有差異。難治性TLE患者的整個(gè)大腦肯定都有FA的改變，既在顳葉內(nèi)，也在癲癇灶之外。然而，MD對(duì)預(yù)測(cè)潛在的致癇組織更具特異性。
部分容積效應(yīng)和限制性束重建是包括AFQ在內(nèi)的所有類型的纖維束示蹤成像方法的固有問題。然而，AFQ是一種完全自動(dòng)化的技術(shù)，將受試者的區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化，沿著每個(gè)區(qū)域的長度進(jìn)行評(píng)估，這使得群體自動(dòng)化研究成為可能。穹窿海馬傘的低識(shí)別率可能是由于纖維束形狀彎曲或多纖維束交雜。這些限制可通過改善圖像質(zhì)量或更多方向的彌散技術(shù)來克服。另，在46名TLE和海馬硬化患者中進(jìn)行了概率性纖維束追蹤(Keller et al., 2015b)，在本研究中，使用的沿纖維束量化是一種新的確定性纖維束追蹤方法，因此選取的是幾乎沒有圖像偽影的受試者，以最小化纖維跟蹤誤差為目標(biāo)。
臨床注意事項(xiàng)
盡管本研究的樣本是目前為止最大的樣本量之一，但在流行病學(xué)的研究背景下，它是不夠的，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋臨床數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。鑒于本實(shí)驗(yàn)的ROC分析是基于作者的小組比較研究結(jié)果所指導(dǎo)的任意臨界水平，且這是一項(xiàng)回顧性研究，具有確定偏倚的固有風(fēng)險(xiǎn)，因此，這些新發(fā)現(xiàn)目前并不代表對(duì)臨床有用。為了進(jìn)一步研究，必須擴(kuò)大樣本量。
結(jié)論
難治性TLE患者術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的原因多樣，且在不同患者間有所不同。在本研究中，作者確定了導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的三個(gè)重要因素：(i) 切除邊緣外同側(cè)后穹窿的彌散異常；(ii)對(duì)側(cè)海馬旁白質(zhì)束的彌散異常；(iii)鉤束切除不足。這些結(jié)果有可能發(fā)展成為術(shù)后結(jié)果的影像學(xué)預(yù)后標(biāo)志物，并為一些經(jīng)歷術(shù)后癲癇的TLE患者提供新的見解。
（補(bǔ)充材料1：穹窿海馬傘的勾畫）
使用MATLAB 2012a(Mathworks，Natick，MA)的內(nèi)部腳本，腳本基于AFQ遵循的程序(Yeatman，2012年)。沿著穹隆海馬傘的軌跡繪制雙側(cè)感興趣區(qū)，包括丘腦背側(cè)區(qū)域和前內(nèi)側(cè)顳葉的腹側(cè)區(qū)域。然后，識(shí)別通過給定側(cè)的兩個(gè)ROI的所有流線來分割潛在的穹窿海馬傘纖維。穹窿海馬傘不包括在AFQ交叉引用的概率圖譜中(Huaet al.，2008)。為了消除沿前連合在兩個(gè)ROI之間向前通過的雜散纖維，利用海馬傘的后曲率知識(shí)進(jìn)行穹窿海馬傘的細(xì)化。穹隆海馬傘的清理和束軌道的計(jì)算是使用AFQ程序創(chuàng)建的(Yeatman等人，2012年)。用于識(shí)別穹窿海馬傘的包含ROI覆蓋在補(bǔ)充圖1中的ICBM模板上。
補(bǔ)充圖1：（A-D）冠狀面圖像中的黃色和藍(lán)色陰影矩形和矢狀面圖像中的垂直條顯示了穹隆海馬傘的雙側(cè)感興趣區(qū)，包含了穹隆海馬傘從丘腦上方的背側(cè)區(qū)域(A和B)到前內(nèi)側(cè)顳葉（C和D）的軌跡。（E）代表受試者的雙側(cè)穹窿海馬傘纖維。（F）對(duì)于研究中包括的所有受試者，映射到ICBM模板的穹窿海馬傘纖維，其中五個(gè)彩色部分代表用于統(tǒng)計(jì)分析的五個(gè)ROI。）
總結(jié)：
本研究使用AFQ方法，對(duì)三條癲癇網(wǎng)絡(luò)上不同的白質(zhì)纖維束進(jìn)行自動(dòng)分段的定量分析，確定了導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)癲癇發(fā)作的三個(gè)重要因素，這些結(jié)果有可能發(fā)展成為術(shù)后結(jié)果的影像學(xué)預(yù)后標(biāo)志物。
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