SLEEP：識別創(chuàng)傷后應激障礙病人睡眠的可重復的高密度EEG標識物

研究目的：利用EEG研究PTSD患者睡眠期間異常的大腦活動，確定其睡眠期間穩(wěn)定的EEG特征。

方法：78名退伍軍人（PTSD組31人，對照組47人）連續(xù)2晚收集EEG數(shù)據(jù)，并對其進行頻譜分析。為了評估可重復性，挑選前47個數(shù)據(jù)（18名PTSD被試）進行探索性分析，剩余的31個數(shù)據(jù)（13名PTSD被試）進行驗證性分析。

結果：在探索性分析中，與對照組相比，PTSD患者有如下表現(xiàn)：

（1）非快速眼動睡眠階段（NREM），頂葉的delta power降低（1–4 Hz）；

（2）快速眼動(REM)和非快速眼動睡眠期間(NREM)，前額葉的gamma power升高（30–40 Hz）。驗證性分析的結果與探索性分析一致。此外，REM睡眠階段，兩組的theta power(4–8 Hz)不存在差異；NREM睡眠階段，兩組的sigma power(12–15 Hz)不存在差異。

結論：NREM階段頂葉delta power的降低表明睡眠深度的減弱；REM和NREM階段前額葉gamma power的升高表明中央腦區(qū)的覺醒，這些都是PTSD的睡眠EEG特征。

本研究由美國軍隊醫(yī)療與發(fā)展司令部的研究人員sleep雜志。

關鍵詞：PTSD；睡眠；EEG；功率譜

【引言】

睡眠障礙是PTSD的癥狀之一，如難以入睡、易驚醒、經(jīng)常做惡夢。已有研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者的睡眠模式發(fā)生了變化。EEG功率譜分析提供了量化的方法來研究與睡眠功能相關的特定頻段的神經(jīng)活動，然而目前只有極少數(shù)研究通過頻譜分析來判斷PTSD患者的睡眠情況。

本研究的目的在于識別PTSD患者睡眠期間的EEG特征，為此連續(xù)2晚記錄78名退伍軍人的EEG信號，其中PTSD患者31名。挑選睡眠有關的腦電活動進行頻譜分析，兩個晚上的數(shù)據(jù)均進行分析，以確定組間差異。為了評估研究的可重復性，首先對前47名被試(18名PTSD患者)進行分析，以初步確定PTSD的睡眠EEG特征，然后檢驗能否在剩下的31名被試(13名PTSD患者)中重復這些結果。

【方法】

被試

招募85名18到50歲的退伍軍人，其中PTSD組37人（31男6女）、非PTSD組48人（47男1女）。已有研究發(fā)現(xiàn)性別會影響睡眠質(zhì)量，因此剔除所有女性被試數(shù)據(jù)以消除性別差異。最終納入分析的為78名男性退伍軍人的數(shù)據(jù)，PTSD組31人（(mean age = 31.3 years, SD = 4.7 years），非PTSD組47人（mean age = 32.8 years, SD = 6.2 years）。所有被試均簽署知情同意書。

所有被試至少在實驗前兩周不服用任何藥物影響睡眠。排除存在以下癥狀的被試：嚴重抑郁癥；精神病或雙相情感障礙病史；過去3個月內(nèi)物質(zhì)或酒精濫用；嚴重或不穩(wěn)定的急性/慢性疾病；外傷性腦損傷的腦震蕩后癥狀或康復治療；以及除失眠或噩夢外的睡眠障礙。由于飲酒在軍人中很常見，因此不排除曾有酗酒史的被試。

睡眠質(zhì)量的臨床評估采用Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)和Insomnia Severity Index (ISI)，PTSD的評估采用Clinician Administered PTSD Scale (CAPS)。通過結構化訪談的形式了解被試目前的睡眠情況。參考DSM-Ⅳ評估被試的情緒、焦慮、精神狀態(tài)、藥物使用等。使用Patient Health Questionnaire-9(PHQ-9)自評抑郁程度。

為了獲得被試日常的睡眠模式，要求被試在實驗前連續(xù)10天完成睡眠日記。

所有被試在實驗室待2整天。第一天晚上8點到達實驗室，然后佩戴64導電極帽。23點到第二天早上7點休息，整個睡眠期間記錄腦電數(shù)據(jù)。第二天早上移除腦電，讓被試完成多組測試，以評估白天的警覺性和認知功能。到了晚上21點，重新佩戴腦電帽記錄數(shù)據(jù)，時間同前一晚。第三天晚上8點，所有被試離開實驗室。整個實驗持續(xù)48小時。

EEG數(shù)據(jù)記錄和預處理

記錄64導EEG數(shù)據(jù)（包含4個EOG）和EMG數(shù)據(jù)，采樣率為250Hz，參考電極為雙側(cè)乳突，按照不同睡眠階段進行分段。利用matlab腳本進行預處理：EEG濾波范圍為0.5-50Hz濾波后對數(shù)據(jù)分段，分段時長為5s。去除肌肉運動、眼動、電極移動等造成的偽跡。非PTSD組，第一夜的數(shù)據(jù)刪除9.2%偽跡，第二夜的數(shù)據(jù)刪除10.4%偽跡；PTSD組第一夜數(shù)據(jù)刪除10.1%，第二夜數(shù)據(jù)刪除10.7%。兩組刪除的比率差異不顯著（p > .220）。

EEG頻譜分析

對每個睡眠階段每個電極分段后的數(shù)據(jù)進行頻譜分析。重點分析與睡眠功能相關的腦電活動：

（1）非快速眼動睡眠階段的delta活動（1-4Hz），這是睡眠深度的一個指標；

（2）快速眼動睡眠階段的theta活動（4-8Hz），該指標參與了情緒記憶鞏固；

（3）N2階段的sigma活動（12–15Hz），與學習、記憶鞏固有關；

（4）NREM和REM階段的高頻活動如beta-1（15–20 Hz）、beta-2（20–30 Hz）、gamma（30–40 Hz），這是中樞覺醒的指標。最終形成9種組合：NREM delta, REM theta, N2 sigma, NREM beta-1, NREM beta-2,NREM gamma, REM beta-1, REM beta-2, and REM gamma。 統(tǒng)計分析使用Wilcoxon秩和檢驗來評估各組在臨床特征、睡眠日記和睡眠模式等方面的差異。采用同樣的統(tǒng)計方法針對所有電極點比較兩組的功率譜差異。電極間進行多重比較時，首先卡p值小于0.05的相鄰電極團塊，然后對篩選出來的電極團塊進行10000次置換檢驗，檢驗篩選出的電極團塊差異是否顯著，P小于0.05代表差異顯著，最后在差異顯著的電極團塊里面挑選電極數(shù)目最多的團塊用來匯報結果。此外，考慮到9個指標的多重比較，使用Bonferroni校正團塊檢驗后的p值。最后，為了統(tǒng)計NREM和REM睡眠階段的組間差異，研究者以被試組別為組間因素，睡眠階段為組內(nèi)因素進行重復測量方差分析。

【結果】

數(shù)據(jù)集劃分

將78名被試劃分為2個數(shù)據(jù)集。前47名被試用于探索性分析，其中PTSD組18人，non-PTSD組29人；剩余的31名被試用于驗證性分析，其中PTSD組13人，non-PTSD組18人。

探索性分析

量表得分與睡眠日記

表1展示了臨床量表和睡眠日記的量化指標。兩組的年齡不存在差異，PTSD組的CAPS、PHQ-9、ISI和PSQI的得分顯著高于non-PTSD。根據(jù)睡眠筆記的記錄進行分析，得到兩組的平均臥床時間不存在差異，但是PTSD的平均睡眠潛伏期更長、平均入睡時間更短、平均睡眠效率更低。表1臨床表現(xiàn)和睡眠日記（探索性分析）

睡眠模式測量

表2總結了被試在實驗室兩個晚上的睡眠模式。PTSD組N3睡眠比例顯著低于非PTSD組。多項睡眠模式測量指標，包括睡眠潛伏期、總睡眠時間、睡眠效率、起眠時間、每小時覺醒次數(shù)和N2睡眠百分比等，在第二夜出現(xiàn)了顯著差異(p<0.05)，而在第一夜則無顯著差異(P>0.05)。

表2 PTSD和non-PTSD量化后的睡眠模式（探索性分析）

睡眠EEG power的地形圖分析

比較特定睡眠階段和頻段組合下（NREM delta, REM theta, N2 sigma and NREM and REM high-frequency bands,including beta-1, beta-2, and gamma）的兩組差異。圖1展現(xiàn)了結果，地形圖中的黑點代表通過初始統(tǒng)計的電極（未校正的P<0.05），白點表示置換檢驗后顯著的電極團塊（p<0.05）。

NREM delta power：兩晚的數(shù)據(jù)均得到PTSD組頂葉的delta power均顯著小于non-PTSD。

REM theta and N2 sigma powers：兩組差異不顯著

NREM and REM high-frequency powers：PTSD組額葉的高頻段power（beta-1,beta-2,gamma）均顯著高于non-PTSD，這一結果在gamma頻段尤其顯著。

圖1 探索性分析中PTSD組和non-PTSD在各種條件下的差異。地形圖中的黑點代表通過初始統(tǒng)計的電極（未校正的P<0.05），白點表示置換檢驗后顯著的電極團塊（p<0.05）。

如果您對腦電數(shù)據(jù)處理感興趣，歡迎參閱思影科技腦電課程及數(shù)據(jù)處理服務，可添加微信：siyingyxf詳細了解：

第六屆腦電數(shù)據(jù)處理入門班(南京）

第十九屆腦電數(shù)據(jù)處理中級班（南京）

第六屆腦電信號數(shù)據(jù)處理提高班（南京）

思影數(shù)據(jù)處理業(yè)務四：EEG/ERP數(shù)據(jù)處理

驗證性分析

探索性分析得到如下結果：相比于non-PTSD組，PTSD組NREM階段頂葉的delta power降低，NREM和REM階段前額葉的gamma power增加。接下來要進行驗證性分析去檢驗這些結果是否具有可重復性。研究者基于圖1的地形圖選擇頂葉作為delta power的ROI，選擇前額葉作為gamma power的ROI。圖2展示了ROI選取和基于ROI的組差異。表3和圖3 匯總了探索性和驗證性分析的結果，便于評估有多少結果得到了驗證。

圖2 不同睡眠階段delta和gamma的組間差異

表3 基于ROI的結果匯總

圖3 探索性分析和驗證性分析的結果匯總。地形圖中的黑點代表通過初始統(tǒng)計的電極（未校正的P<0.05），白點表示置換檢驗后顯著的電極團塊（p<0.05）

睡眠EEG power與PTSD癥狀嚴重程度的相關

計算所有PTSD被試NREM階段頂葉ROI的delta power、NREM和REM階段前額ROI的gamma power與CAPS量表總分以及各分量表的相關。圖4和表4呈現(xiàn)了結果。第一晚(Spearman’s rho = ?0.30, uncorrected p = .097)和第二晚(Spearman’s rho = ?0.42, uncorrected p = .019)的數(shù)據(jù)均顯示NREM階段的delta power與CAPS高喚醒分量表（CAPS-D）存在負相關趨勢。

表4 PTSD被試EEGpower與CAPS的相關

圖4 deltapower與量表的相關

整個睡眠周期的delta和gamma power

為了探討兩組被試在不同睡眠階段的差異，研究者分析所有具有至少3個睡眠周期的被試的delta power和gamma power（31名PTSD被試和46名non-PTSD被試）。圖5展示了前3個NREM-REM睡眠周期的delta power（centro-parietal ROI）和gamma power（antero-frontalROI）的時間進程。對NREM階段的delta power進行2（組別：PTSD vs. non-PTSD）×3（睡眠周期：1 vs. 2 vs. 3）的方差分析，結果發(fā)現(xiàn)第一晚的組間差異邊緣顯著(F_1,75 = 3.7, p = .058)，第二晚的組間差異顯著(F_1,75 = 6.6, p = .012)，交互作用不顯著。Gamma power的結果類似，均發(fā)現(xiàn)了顯著或邊緣顯著的組間效應，未發(fā)現(xiàn)顯著的交互效應。

圖5 前3個NREM-REM睡眠周期PTSD組和non-PTSD組delta power和gamma power的時間進程。

【討論】

PTSD在NREM階段delta power會降低

這與前人研究結果一致。Delta power是衡量睡眠深度的一個指標，在健康個體中NREM階段的高delta power往往代表晨間記憶、學習、注意等方面表現(xiàn)優(yōu)異。PTSD的delta power降低說明相同的睡眠量下PTSD的恢復能力不如健康被試。

PTSD在NREM和REM階段gamma power會提高

高頻的gamma是失眠癥研究中中樞覺醒的指標，但在PTSD研究中很少使用這一指標。從目前的研究結果來看，PTSD睡眠過程中的喚醒程度較高，更易驚醒，與其行為癥狀一致。

睡眠模式存在組間差異

已有關于PTSD睡眠模式的研究存在不一致的結果，有的研究發(fā)現(xiàn)PTSD的睡眠模式比對照組差，有的則沒有。本研究的結果也出現(xiàn)了不一致的結果，第二夜的結果發(fā)現(xiàn)PTSD存在較長的睡眠潛伏期、較低的睡眠效率和較高的喚醒，但是第一夜的結果兩組并無差異。兩夜結果的不一致可能是由于被試在陌生的實驗室環(huán)境中會緊張，所以第一夜健康被試的睡眠質(zhì)量也不佳。

【結論】

本研究的結果表明PTSD睡眠EEG的特點是NREM階段頂葉的delta power減少，NREM和REM階段前額葉的gamma power 增加。Delta power降低表明恢復性睡眠不足，gamma power的增加表明中樞覺醒增強。該發(fā)現(xiàn)具有臨床意義，上述EEG指標可作為PTSD的臨床診斷標志。此外，這些指標還可用來評估干預療效，癥狀是改善還是惡化等。