AJP：大腦功能連接的內(nèi)在模式在調(diào)節(jié)重度抑郁患者抗抑郁治療反應(yīng)中的作用

重度抑郁癥是一種精神科慢性疾病，最常見(jiàn)的治療方法是使用單胺類抗抑郁藥。臨床發(fā)現(xiàn)藥物治療的預(yù)后因人而異，一些病人的癥狀在服用抗抑郁藥后得到了極大改善而其他人則反應(yīng)平平甚至沒(méi)有作用。然而，目前我們對(duì)于調(diào)控抗抑郁藥療效的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制知之甚少。因此來(lái)自四個(gè)臨床中心（德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、麻省總醫(yī)院、哥倫比亞大學(xué)和密歇根大學(xué)）的研究者們通過(guò)一項(xiàng)多中心縱向隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（EMBARC），采用基于感興趣區(qū)域的方法，按照意向性分析原則利用線性混合效應(yīng)模型來(lái)確定大腦各區(qū)域之間的靜息態(tài)連接模式是否能預(yù)測(cè)抗抑郁藥物(舍曲林)與安慰劑的療效差異。該研究由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心精神科的Cherise R. Chin Fatt等人發(fā)表在The American Journal of Psychiatry期刊上，具體內(nèi)容如下：

摘要

目的：重度抑郁癥與參與情緒處理、執(zhí)行功能和獎(jiǎng)賞處理的多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)的異常靜息態(tài)功能連接有關(guān)。本研究的目的是確定大腦各區(qū)域之間的靜息態(tài)連接模式是否能預(yù)測(cè)抗抑郁藥物(舍曲林)與安慰劑的療效差異。

方法： EMBARC研究（一項(xiàng)旨在建立抗抑郁治療反應(yīng)調(diào)節(jié)變量和生物標(biāo)志物的臨床研究）的參與者在基線時(shí)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和靜息態(tài)功能MRI檢查。隨后參與者被隨機(jī)分配接受舍曲林或安慰劑治療8周(N=279)。采用基于感興趣區(qū)域的方法來(lái)計(jì)算腦區(qū)間的連接。按照意向性分析原則，利用線性混合效應(yīng)模型來(lái)識(shí)別調(diào)節(jié)舍曲林和安慰劑治療反應(yīng)的腦區(qū)。

結(jié)果：對(duì)舍曲林治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)涉及到幾種網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接模式。簡(jiǎn)而言之，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)間的較高連接性僅預(yù)示著舍曲林療效更佳。相比之下，安慰劑和舍曲林的藥效都可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)間的海馬連接性來(lái)預(yù)測(cè)，只是預(yù)測(cè)方向相反。

結(jié)論：本研究識(shí)別出了基于特定功能網(wǎng)絡(luò)的針對(duì)治療效果的調(diào)節(jié)變量，其中包括已知的易受重度抑郁影響的腦網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)間及網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大腦區(qū)域的功能連接模式在預(yù)測(cè)藥物治療重度抑郁癥的良好預(yù)后中起到了重要作用。

關(guān)鍵詞：舍曲林; 大腦網(wǎng)絡(luò);連接性; 安慰劑實(shí)驗(yàn)

前言與背景

重度抑郁癥是一種慢性疾病，在美國(guó)每六個(gè)成年人中就有一個(gè)人在他們的一生中受到這種疾病的影響。最常見(jiàn)的治療方法是使用單胺類抗抑郁藥物，僅在美國(guó)每年就有超過(guò)2900萬(wàn)份處方開(kāi)出。盡管抗抑郁藥的應(yīng)用如此廣泛, 與安慰劑相比，它的平均效應(yīng)卻很小(Cohen’sd,～0.3)。然而，這種與安慰劑相比較小的平均效應(yīng)可能在一些服用抗抑郁藥的患者中升高，而在另一些患者中更小，甚至沒(méi)有差別。因此，了解為什么有些病人能夠獲益于抗抑郁藥治療而其他人不能，將促進(jìn)我們對(duì)抗抑郁治療的生物理解，推動(dòng)精神醫(yī)學(xué)基于腦科學(xué)的治療進(jìn)展，提高我們識(shí)別并區(qū)分可能有良好抗抑郁藥治療預(yù)后的患者的能力。然而，現(xiàn)在我們對(duì)于調(diào)控抗抑郁藥和安慰劑療效的生物學(xué)機(jī)制知之甚少。

重度抑郁患者在情緒、情感、植物神經(jīng)功能、認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)等方面表現(xiàn)出明顯的障礙，這些異常功能具有廣泛的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。這些受損神經(jīng)環(huán)路表現(xiàn)為重度抑郁患者在處理積極和消極的情緒信息、評(píng)估突顯刺激、認(rèn)知和情緒控制等功能網(wǎng)絡(luò)中的異常。事實(shí)上，大量調(diào)節(jié)這些功能的腦網(wǎng)絡(luò)異常不僅出現(xiàn)在執(zhí)行任務(wù)時(shí)，也出現(xiàn)在靜息態(tài)。有薈萃分析（即元分析）指出了重度抑郁癥患者靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的低連接模式(例如，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)[ECN]內(nèi))和超連接模式(例如，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)[DMN]內(nèi))，同時(shí)也有另一薈萃分析發(fā)現(xiàn)了ECN-DMN網(wǎng)絡(luò)間異常的超連接。因此，抑郁癥患者不僅會(huì)改變主要靜息態(tài)連接網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接模式，還會(huì)改變這些網(wǎng)絡(luò)間的關(guān)系。

盡管有大量關(guān)于抑郁癥和抑郁癥藥物治療的靜息態(tài)功能研究，關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接模式如何構(gòu)成患者對(duì)抗抑郁藥物治療反應(yīng)能力的基礎(chǔ)卻知之甚少。例如，以前的研究表明，DMN或腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（VAN）內(nèi)低連接性是后續(xù)治療無(wú)效的預(yù)測(cè)因素。Dunlop等人發(fā)現(xiàn), 前扣帶皮層下胼肢體與左前腹外側(cè)前額葉皮層、背側(cè)中腦、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的低靜息態(tài)功能連接性與患者在接受艾司西酞普蘭或度洛西汀治療后緩解有關(guān),而相反的連接模式能預(yù)測(cè)認(rèn)知行為療法更好的治療反應(yīng)。然而，這些研究樣本量較小，沒(méi)有安慰劑對(duì)照，并且沒(méi)有系統(tǒng)地檢查整個(gè)連接組的連接以無(wú)偏倚地揭示一個(gè)與抗抑郁藥物治療結(jié)果相關(guān)的連接模式。

在這項(xiàng)研究中，作者試圖通過(guò)一個(gè)大型多中心臨床神經(jīng)影像學(xué)研究確定靜息態(tài)功能磁共振成像(rsfMRI)的連接模式是否能提供一個(gè)能調(diào)控抗抑郁藥與安慰劑療效的治療前預(yù)測(cè)信號(hào)。我們使用了一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，同時(shí)考慮了主要的靜息態(tài)皮層網(wǎng)絡(luò)以及皮層下區(qū)域(如海馬、丘腦和紋狀體)內(nèi)部和之間的所有連接。皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)被分成7個(gè)主要的之前研究描述過(guò)的網(wǎng)絡(luò),包括：ECN、DMN、突顯網(wǎng)絡(luò)（SN；在這些分析中，SN是最初由Seeley等人定義的SN與由Dosenbach等人定義的扣帶回島蓋網(wǎng)絡(luò)的集合）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（DAN）、邊緣網(wǎng)絡(luò)（LN）、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（SMN）和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（VN）。紋狀體也根據(jù)其在皮層網(wǎng)絡(luò)中的隸屬關(guān)系被劃分為不同的亞區(qū)。

本實(shí)驗(yàn)的參與者來(lái)自EMBARC研究，這是一個(gè)多中心縱向隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。共有309名患者被納入EMBARC研究，并且在治療前進(jìn)行未用藥評(píng)估，然后被隨機(jī)分配接受舍曲林或安慰劑治療8周。給藥方案相對(duì)靈活，根據(jù)藥物的治療效果和耐受性增加藥物劑量，舍曲林的最大劑量為200毫克相當(dāng)于4粒安慰劑膠囊。所有參與者都接受了神經(jīng)影像學(xué)檢查，以確定與治療預(yù)后有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)調(diào)節(jié)變量。數(shù)據(jù)分析使用了意向性分析（編者注：指不論試驗(yàn)后續(xù)情況如何，當(dāng)初所有參與隨機(jī)分組的受試者均統(tǒng)統(tǒng)納入分析。其原則是認(rèn)為處理策略是以想要治療的受試者，而不是基于實(shí)際給與的治療措施為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以對(duì)效果做最好的評(píng)定，分到某一組的受試者即應(yīng)作為該組的成員被隨訪評(píng)價(jià)和分析，而不管他們是否依從計(jì)劃的處理過(guò)程。意向性分析之所以被廣泛接受，關(guān)鍵在于其本身是無(wú)偏倚的，同時(shí)又能解決非常貼近臨床實(shí)際情況的問(wèn)題）原則，所有參與者不管他們是否完成了治療都包含在內(nèi)，同時(shí)用基于全連接組水平的錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）來(lái)進(jìn)行多重比較校正。考慮到EMBARC研究的樣本規(guī)模，其嚴(yán)格的安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，無(wú)偏倚的統(tǒng)計(jì)分析，以及rsfMRI數(shù)據(jù)的獲取在各個(gè)研究中心基本一致的事實(shí)，本研究中識(shí)別出的舍曲林與安慰劑對(duì)照治療效果的調(diào)節(jié)變量能夠加深我們對(duì)抗抑郁治療效果的腦基礎(chǔ)的理解，根據(jù)可能的預(yù)后對(duì)患者進(jìn)行區(qū)分，更重要的是促進(jìn)個(gè)體化的抗抑郁藥物治療。

方法

參與者

機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)分別從四個(gè)臨床中心(德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、麻省總醫(yī)院、哥倫比亞大學(xué)和密歇根大學(xué))獲得批準(zhǔn)，在獲得參與者的書(shū)面知情同意后才開(kāi)始研究流程。本研究的數(shù)據(jù)都是基于EMBARC研究第一階段被隨機(jī)分配到舍曲林或安慰劑組的參與者，此隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)維持8周，招收了309名參與者。參與者年齡18-65歲，通過(guò)DSM-IV軸I障礙的結(jié)構(gòu)化臨床訪談被診斷為重度抑郁癥。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，所有參與者要求抑郁癥狀快速自我報(bào)告≥14分并且當(dāng)前未接受抗抑郁藥物治療。只有首次重度抑郁癥狀在30歲之前出現(xiàn)，并且是慢性發(fā)作(持續(xù)時(shí)間≥2年)或復(fù)發(fā)性重度抑郁(終生至少2次發(fā)作)的患者才被納入。309名參與者中，296人接受了舍曲林或安慰劑治療，并進(jìn)行了至少一次基線評(píng)估。EMBARC研究還納入了40名健康個(gè)體，其中兩人沒(méi)有神經(jīng)影像數(shù)據(jù)。因此，在這份報(bào)告中，我們共納入了來(lái)自四個(gè)中心的38名健康個(gè)體的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，以比較重度抑郁患者的腦信號(hào)和正常腦信號(hào)。

評(píng)估

17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）作為本研究主要指標(biāo)的評(píng)估工具，在EMBARC研究的基線和該研究第一階段的第1、2、3、4、6、8周分別進(jìn)行了評(píng)估。17項(xiàng)條目的加和作為總分，總分越高表示抑郁癥狀越重。

MRI數(shù)據(jù)采集

用3-T核磁系統(tǒng)進(jìn)行MRI掃描。T1結(jié)構(gòu)和靜息態(tài)功能磁共振成像(rsfMRI)數(shù)據(jù)在同一掃描時(shí)段獲得。掃描是在靜息狀態(tài)時(shí)進(jìn)行的，參與者被要求睜開(kāi)眼睛。利用T2加權(quán)單次激發(fā)梯度回波平面成像序列（EPI）獲取rsfMRI數(shù)據(jù)（TR=2000 ms；TE=28 ms；矩陣大小=64×64；體素大小=3.2×3.2×3.1mm³；軸向39層；掃描180次）。

功能磁共振預(yù)處理

rsfMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理運(yùn)用了腦連接工具箱（the Connectivity Toolbox）和SPM 8。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)預(yù)處理包括時(shí)間層校正，頭動(dòng)校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化至MNI模板（矩陣=91×109×91，分辨率=2×2×2mm³），高斯平滑核=8mm。結(jié)構(gòu)MRI圖像被分割為灰質(zhì),白質(zhì)和CSF。使用偽跡檢測(cè)工具箱（the Artifact DetectionToolbox）清除偽跡。the Artifact Detection Toolbox被用來(lái)識(shí)別滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的離群值：標(biāo)準(zhǔn)化全腦BOLD信號(hào)，Z≥3.0；個(gè)體頭動(dòng)閾值≥0.25（注：這是很嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)了）。這些離群值被用作運(yùn)動(dòng)協(xié)變量。使用aCompCor方法估計(jì)生理和其他噪聲源，并將其作為一階協(xié)變量。

另外6個(gè)剛體參數(shù)(平移和旋轉(zhuǎn))和它們的一階導(dǎo)數(shù)描述了每個(gè)參與者的運(yùn)動(dòng)，并被用作一階協(xié)變量。濾波范圍0.009 Hz<f< 0.08 Hz。

基于種子點(diǎn)的功能連接處理

皮層和皮層下種子點(diǎn)及目標(biāo)區(qū)域均選自不同的腦分區(qū)，即100個(gè)腦區(qū)和海馬、腹側(cè)紋狀體、丘腦和杏仁核區(qū)。這些腦區(qū)被分成七個(gè)特征性網(wǎng)絡(luò)：ECN（執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)）, DMN（默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)）, SN（突顯網(wǎng)絡(luò)）, DAN（背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)）, LN（邊緣網(wǎng)絡(luò)）,SMN(感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò))和VN（視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)）。根據(jù)這些皮層網(wǎng)絡(luò)的組成關(guān)系，紋狀體也被劃分為亞區(qū)。為便于觀察，將杏仁核與邊緣網(wǎng)絡(luò)歸于一組，將腹側(cè)紋狀體與它們各自的代表性網(wǎng)絡(luò)分別歸為一組。海馬和丘腦不歸于任何皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。還使用了連接工具箱（the connectivity Toolbox）計(jì)算了區(qū)域間的功能連接。計(jì)算各腦區(qū)平均殘差間，偽跡清除后的時(shí)間序列間的Pearson’s相關(guān)系數(shù)。最后進(jìn)行Fisher-Z變換。

統(tǒng)計(jì)分析

調(diào)控變量分析

各腦區(qū)間功能連接的調(diào)控變量意向性分析是使用MacArthur方法進(jìn)行的，該方法嵌入到我們的縱向線性混合模型分析中。因變量是每次隨訪時(shí)的抑郁嚴(yán)重程度（基線和第1、2、3、4、6和8周），自變量包括：功能連接、時(shí)間（隨訪）、治療方式、臨床中心和他們之間的交互作用（所有的變量和他們之間的交互作用見(jiàn)附表S4）。

附表S4:線性混合模型的詳細(xì)構(gòu)成

感興趣區(qū)主要自變量是治療方式-時(shí)間-功能連接之間的交互作用,這表明治療方式(舍曲林和安慰劑)導(dǎo)致的基線到第8周的抑郁嚴(yán)重程度的不同還與種子點(diǎn)功能連接的改變有關(guān)。這些分析由R軟件中的fmri和nlme工具包實(shí)現(xiàn)。為了控制I型錯(cuò)誤，在考慮所有成對(duì)連接矩陣(N=7,260)的情況下，采用FDR p<0.05對(duì)感興趣區(qū)交互作用的F統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行了調(diào)整。

為了可視化這些交互作用，我們分別對(duì)舍曲林組和安慰劑組的參與者進(jìn)行了分層分析。隨后利用這些分析得到的β系數(shù)來(lái)解釋從調(diào)控分析中得到的顯著性結(jié)果。

為了驗(yàn)證調(diào)控分析結(jié)果，我們進(jìn)行了留一法交叉驗(yàn)證分析。我們重復(fù)分析279次。然后，計(jì)算了在總體分析中確定的每個(gè)調(diào)節(jié)變量的預(yù)測(cè)HAM-D評(píng)分與實(shí)際HAM-D評(píng)分之間的相關(guān)性，得出了腦區(qū)每個(gè)調(diào)節(jié)變量的留一法交叉驗(yàn)證的測(cè)量結(jié)果。

臨床意義

為了解釋調(diào)控效應(yīng)，我們使用Kraemer概述的方法計(jì)算了效應(yīng)大?。?/span>-1到1）。正向效應(yīng)值越高，說(shuō)明較高的連接性與較好的安慰劑的療效有關(guān)；而負(fù)向效應(yīng)值越高，說(shuō)明較高的連接性與較好的舍曲林的療效有關(guān)。我們使用Kraemer所描述的加權(quán)方法將多個(gè)調(diào)節(jié)變量組合成一個(gè)復(fù)合調(diào)節(jié)變量，并計(jì)算了效應(yīng)大小?；谶@個(gè)復(fù)合調(diào)節(jié)變量，預(yù)測(cè)參與者對(duì)安慰劑還是舍曲林的反應(yīng)更好。根據(jù)最后一次隨訪評(píng)估的HAM-D總分，我們計(jì)算了那些被有幸分配到接受統(tǒng)計(jì)意義上更適合的治療方式的患者和那些隨機(jī)接受到統(tǒng)計(jì)意義上不適合的治療方式的患者的病情緩解率。

連接模式：抑郁組與健康對(duì)照組的比較分析，以及與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)

為了比較抑郁癥患者的大腦信號(hào)相對(duì)于健康人的差異,我們計(jì)算了抗抑郁治療后緩解,癥狀未達(dá)緩解但HAM-D分?jǐn)?shù)降低了25%以上，以及癥狀未達(dá)緩解但HAM-D分?jǐn)?shù)降低少于25%的患者的功能連接，并且分別與健康對(duì)照組做了比較。為了確定在本研究中識(shí)別出的調(diào)節(jié)變量對(duì)于治療前的療效預(yù)測(cè)是否有臨床意義，我們還探討了作為調(diào)節(jié)變量的連接對(duì)與基線臨床抑郁癥狀嚴(yán)重程度和兒童期創(chuàng)傷史的相關(guān)性。臨床癥狀測(cè)量工具包括Altman躁狂自評(píng)量表、簡(jiǎn)明相關(guān)癥狀跟蹤量表、簡(jiǎn)明健康風(fēng)險(xiǎn)跟蹤-臨床-分級(jí)行為模塊量表、兒童創(chuàng)傷問(wèn)卷、情緒和焦慮癥狀問(wèn)卷以及抑郁癥狀快速清單（QIDS）。應(yīng)用FDR p<0.05進(jìn)行多重比較校正。

結(jié)果

治療結(jié)果

我們的樣本包括EMBARC研究中進(jìn)行了結(jié)構(gòu)核磁共振成像(MRI)和靜息態(tài)核磁共振成像(fMRI)采集后數(shù)據(jù)質(zhì)量合格的參與者。在重度抑郁癥患者中(N=279)，139人隨機(jī)分配服用舍曲林，140人服用安慰劑。治療后，32.2%（90/279）的患者得到了緩解（HAM-D分?jǐn)?shù)≤7；49名服用舍曲林，49名服用安慰劑），62.4%（174/279）的患者未緩解（83名服用舍曲林，91名服用安慰劑）（具體見(jiàn)附表S2和S3）。有15名患者(7名服用舍曲林，8名服用安慰劑)在第一次隨訪前退出了研究。舍曲林組的平均隨訪次數(shù)是6.0（SD=1.8），安慰劑組是6.0（SD=1.6）。參與者的人口學(xué)和臨床特征見(jiàn)表1。退出本研究時(shí)，舍曲林組的HAM-D評(píng)分均值為11.02 (SD=6.71)，安慰劑組的HAM-D評(píng)分均值為12.34(SD=12.66)。

表1:所有參與者的基線人口學(xué)和臨床特征

a抑郁癥組有6位參與者沒(méi)有就業(yè)狀態(tài)描述（安慰劑組4位，舍曲林組2位）

b抑郁癥組有20位患者“抑郁發(fā)作次數(shù)太多而無(wú)法計(jì)數(shù)”（安慰劑組10位，舍曲林組11位）

附表S2：舍曲林治療緩解組以及未緩解組的基線人口學(xué)和臨床特征

附表S3：安慰劑治療緩解組以及未緩解組的基線人口學(xué)和臨床特征

功能連接調(diào)節(jié)變量

經(jīng)多重比較校正后，線性混合效應(yīng)模型顯示有138個(gè)全連接組顯著調(diào)節(jié)變量。有意義的調(diào)節(jié)變量分布在連接組中，反映了網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接（表1）。其中，112個(gè)網(wǎng)絡(luò)間調(diào)節(jié)變量(共6308個(gè)網(wǎng)絡(luò)間連接對(duì))，26個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)調(diào)節(jié)變量(共848個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接對(duì))。網(wǎng)絡(luò)間調(diào)節(jié)變量分布最多的區(qū)域在海馬和LN（邊緣網(wǎng)絡(luò)）；海馬和SMN；LN和丘腦；海馬和ECN；丘腦和VN。大多數(shù)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)調(diào)節(jié)變量(18/26)都在DMN中。為了將這些調(diào)節(jié)變量的連接模式可視化，我們將它們分為三組：

主要由預(yù)測(cè)舍曲林而不是安慰劑使用后的癥狀變化而驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)；

主要由預(yù)測(cè)安慰劑而不是舍曲林使用后的癥狀變化而驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)；

由預(yù)測(cè)舍曲林和安慰劑使用后相反的癥狀改變而驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)。

圖1:大腦分區(qū)與治療反應(yīng)的調(diào)節(jié)變量

功能網(wǎng)絡(luò)包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN;黃色)，

背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(DAN;綠色)，

執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(ECN;紅色)，

邊緣網(wǎng)絡(luò)(LN;橙色)，

突顯網(wǎng)絡(luò)(SN;紫紅色)，

感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(SMN;青綠色）

視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(VN;藍(lán)色)。

大腦皮層下區(qū)域有:VN紋狀體(暗紅色)、SMN紋狀體(絳紅色)、DAN紋狀體(青色)、SN紋狀體(黃色)、LN紋狀體(紫色)、ECN紋狀體(棕色)、DMN紋狀體(綠色)、前海馬(HIPPO;淡紫色);后海馬(橙色)、杏仁核(紫紅色)和丘腦(THAL;藍(lán)色)。

從一個(gè)網(wǎng)絡(luò)延伸到另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)的線表示網(wǎng)絡(luò)間的調(diào)節(jié)變量。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的循環(huán)線表示網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的調(diào)節(jié)變量。線的寬度是根據(jù)感興趣的網(wǎng)絡(luò)之間的調(diào)節(jié)變量的數(shù)量相對(duì)于所有可能的連接數(shù)來(lái)計(jì)算的;與細(xì)線相比，粗線意味著網(wǎng)絡(luò)之間有更多的連接。

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第二十八屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班

第十三屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班

第九屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班(南京）

第十屆腦影機(jī)器學(xué)習(xí)班（南京）
第六屆任務(wù)態(tài)fMRI專題班（重慶）

第十一屆磁共振彌散張量成像數(shù)據(jù)處理班

由舍曲林驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用

僅預(yù)測(cè)舍曲林治療組效果的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連接模式結(jié)果展示在圖2中。使用舍曲林時(shí)，DMN內(nèi)的連接性越強(qiáng)，預(yù)示著治療的結(jié)果越好。海馬、LN、SMN，丘腦和DAN之間的網(wǎng)絡(luò)連接，強(qiáng)有力地預(yù)測(cè)了舍曲林治療反應(yīng)。具體來(lái)說(shuō)，海馬與LN和SMN的連接度越高，或者丘腦與LN的連接度越低，治療效果就越好。

圖2: 由舍曲林治療效果預(yù)測(cè)驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用

在舍曲林組中，對(duì)于一些調(diào)節(jié)變量，更高的連接性預(yù)示著對(duì)舍曲林更好的治療反應(yīng)(小圖A和B;說(shuō)明例子見(jiàn)小圖C)，而其他調(diào)節(jié)變量，較低的連接性預(yù)測(cè)舍曲林更好的療效(圖D和E)。從一個(gè)網(wǎng)絡(luò)延伸到另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)的線表示網(wǎng)絡(luò)間的調(diào)節(jié)變量。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的循環(huán)線表示網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的調(diào)節(jié)變量。線的寬度是根據(jù)感興趣的網(wǎng)絡(luò)之間的調(diào)節(jié)變量的數(shù)量相對(duì)于所有可能的連接數(shù)來(lái)計(jì)算的;與細(xì)線相比，粗線意味著網(wǎng)絡(luò)之間有更多的連接。加權(quán)腦圖像(小圖B和E)描述了包含代表性腦區(qū)域的FDR校正后統(tǒng)計(jì)顯著的連接的數(shù)量。DAN=背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò);DMN=默認(rèn)網(wǎng)絡(luò);ECN =執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò);HAM-D =漢密爾頓抑郁量表(17項(xiàng));HIPPO=海馬;LN =邊緣網(wǎng)絡(luò);SMN=感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò);SN =突顯網(wǎng)絡(luò);THAL=丘腦;VN =視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)。

由安慰劑驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用

與舍曲林相比，很少有網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接模式能預(yù)測(cè)安慰劑治療的理想結(jié)果（圖3）。相反，ECN、海馬、丘腦、VN和SN之間的網(wǎng)絡(luò)連接可以有力地預(yù)測(cè)安慰劑效應(yīng)。具體來(lái)說(shuō)，海馬與ECN的連接度越高，而丘腦與ECN的連接度越低，安慰劑的療效越好。

圖3: 由安慰劑治療效果預(yù)測(cè)驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用

在安慰劑組中，對(duì)于一些調(diào)節(jié)變量，更高的連接性預(yù)示著對(duì)安慰劑更好的治療反應(yīng)(圖A和B;說(shuō)明例子見(jiàn)圖C)，而其他調(diào)節(jié)變量，較低的連接性預(yù)測(cè)安慰劑更好的療效(圖D和E; 說(shuō)明例子見(jiàn)圖F)。從一個(gè)網(wǎng)絡(luò)延伸到另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)的線表示網(wǎng)絡(luò)間的調(diào)節(jié)變量。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的循環(huán)線表示網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的調(diào)節(jié)變量。線的寬度是根據(jù)感興趣的網(wǎng)絡(luò)之間的調(diào)節(jié)變量的數(shù)量相對(duì)于所有可能的連接數(shù)來(lái)計(jì)算的;與細(xì)線相比，粗線意味著網(wǎng)絡(luò)之間有更多的連接。說(shuō)明例子(圖C和F)比較了一個(gè)調(diào)節(jié)變量示例的連接性的中位數(shù)以上和以下的患者抑郁嚴(yán)重程度的變化。連接水平(高/低)是由分層分析中的調(diào)節(jié)變量與時(shí)間交互的加權(quán)β系數(shù)確定的，并假設(shè)所有其他β系數(shù)都是不變的。加權(quán)腦圖像(圖B和E)描述了包含代表性腦區(qū)域的FDR校正后統(tǒng)計(jì)顯著的連接的數(shù)量。

由舍曲林和安慰劑的相反預(yù)測(cè)驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用

DMN和ECN的連接度越高，預(yù)示著舍曲林的療效越好，而安慰劑的療效越差。海馬與VN、DAN、ECN和丘腦的連接度越高，LN與SN和SMN的連接度越高，ECN與SN和SMN的連接度越高，預(yù)示著安慰劑的療效越好，舍曲林的療效越差。

留一法交叉驗(yàn)證

所有調(diào)節(jié)變量的HAM-D評(píng)分預(yù)測(cè)值和實(shí)際值之間的相關(guān)性在0.22和0.36之間。

臨床意義

支持舍曲林治療的最大效應(yīng)值出現(xiàn)在左下側(cè)眶額葉皮層和左側(cè)楔前葉之間，而安慰劑的最大效應(yīng)值出現(xiàn)在右側(cè)楔前葉和左側(cè)紋狀體之間。復(fù)合調(diào)節(jié)變量的效應(yīng)大小是-0.40。基于這一復(fù)合調(diào)節(jié)變量，在所有隨訪HAM-D評(píng)分的受試者中(N=263)， 192名受試者對(duì)舍曲林的反應(yīng)較好，71名受試者對(duì)安慰劑的反應(yīng)較好(圖4)。那些被預(yù)測(cè)對(duì)舍曲林有更好反應(yīng)的患者，如果接受了舍曲林治療，將比接受安慰劑治療(19.35%；18/93)的緩解率更高(39.33%；39/99)。那些被預(yù)測(cè)對(duì)安慰劑有更好反應(yīng)的患者，如果接受了安慰劑治療，將比接受舍曲林治療(28.13%; 9/32)的緩解率更高(58.97%；23/39)。觀測(cè)到的復(fù)合調(diào)節(jié)變量的預(yù)測(cè)率反映了使用功能連接數(shù)據(jù)可達(dá)到的最大準(zhǔn)確性，考慮到評(píng)估結(jié)果源于定義這些調(diào)節(jié)變量的相同樣本，為獲得對(duì)調(diào)控變量精確度更準(zhǔn)確、更普適的測(cè)量，結(jié)果還需在其他樣本中得以重復(fù)。

圖4:復(fù)合調(diào)節(jié)變量與最后一次隨訪時(shí)HAM-D分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系以及接受或者不接受統(tǒng)計(jì)上推薦的治療方式時(shí)的緩解率在圖A中，在兩條治療線交點(diǎn)以下，安慰劑是首選，在這一點(diǎn)以上，舍曲林是首選。圖B，幸運(yùn)分配組(隨機(jī)分配到由復(fù)合調(diào)節(jié)變量確定的統(tǒng)計(jì)上的首選治療組)和不幸分配組(隨機(jī)分配到由復(fù)合調(diào)節(jié)變量確定的統(tǒng)計(jì)上的非首選治療組)的緩解率。HAM-D =漢密爾頓抑郁量表(17項(xiàng))。

連接模式；抑郁組與健康對(duì)照組比較并且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)

與EMBARC研究中的健康對(duì)照(N=38)相比，重度抑郁患者的連接模式?jīng)]有顯著差異。對(duì)于兩個(gè)處理組，我們將重度抑郁患者分為了抗抑郁治療后緩解組,癥狀未達(dá)緩解但HAM-D分?jǐn)?shù)降低了25%以上組，以及癥狀未達(dá)緩解但HAM-D分?jǐn)?shù)降低少于25%的患者組，并且我們將他們的Z-分?jǐn)?shù)相對(duì)于健康對(duì)照的差異報(bào)告在了附表S9-S11上。此外，臨床變量(Altman躁狂自評(píng)量表、簡(jiǎn)明相關(guān)癥狀跟蹤量表、簡(jiǎn)明健康風(fēng)險(xiǎn)跟蹤量表、兒童創(chuàng)傷問(wèn)卷、情緒和焦慮癥狀問(wèn)卷以及QIDS)與被定義為調(diào)節(jié)變量的連接模式之間的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(FDR校正p>0.05)。

預(yù)測(cè)治療結(jié)果（不管治療結(jié)果如何）

7260個(gè)連接模式中，259個(gè)預(yù)測(cè)舍曲林和安慰劑治療均可緩解(FDR校正p<0.05)，其中70個(gè)是網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接對(duì)，189個(gè)是網(wǎng)絡(luò)間連接對(duì)（見(jiàn)附表S12和附圖S2）。這些非特異性預(yù)測(cè)因子的效應(yīng)大小范圍為-0.25到0.25。LN與DMN、SMN、SN和VN的連接度越高，海馬與DMN、SN和VN的連接度越低，則舍曲林和安慰劑的療效越好。

S2:非特異性預(yù)測(cè)因子（同時(shí)預(yù)測(cè)了舍曲林和安慰劑的治療結(jié)果）從一個(gè)網(wǎng)絡(luò)延伸到另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)的線表示網(wǎng)絡(luò)間的調(diào)節(jié)變量。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的循環(huán)線表示網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的調(diào)節(jié)變量。線的寬度是根據(jù)感興趣的網(wǎng)絡(luò)之間的調(diào)節(jié)變量的數(shù)量相對(duì)于所有可能的連接數(shù)來(lái)計(jì)算的;與細(xì)線相比，粗線意味著網(wǎng)絡(luò)之間有更多的連接。

總結(jié)

在這項(xiàng)研究中，作者確定了特異性的以功能網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的治療預(yù)后調(diào)節(jié)因子，其涉及已知的與重度抑郁有關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)。支持舍曲林治療的連接模式為:

1) 高階關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(DMN)和網(wǎng)絡(luò)間(DMN和ECN)的連接增高;

2) 海馬與LN、SMN的連接性增高;

3) 丘腦與LN的連接性降低。

研究結(jié)果表明，內(nèi)在大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的測(cè)量可能在識(shí)別那些在重度抑郁藥物治療中能表現(xiàn)出良好效果的個(gè)體中發(fā)揮重要作用。至關(guān)重要的是,臨床文獻(xiàn)中經(jīng)常提到的抗抑郁藥物與安慰劑相比整體治療效果提升較少，不是因?yàn)榭挂钟羲幬锔深A(yù)對(duì)所有患者的幫助較小,而是由于抑郁人群顯著的生物異質(zhì)性才是決定哪些病人從藥物治療中受益頗多而哪些患者藥物治療與安慰劑相比沒(méi)有太大差別的關(guān)鍵性因素。

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