重要性：老年抑郁癥（LLD）的臨床表現(xiàn)具有相當(dāng)大的異質(zhì)性。揭示這種異質(zhì)性可能有助于闡明LDD的發(fā)病機(jī)制，并有助于精準(zhǔn)和個(gè)性化治療LDD。

目的：橫向和縱向描述與神經(jīng)解剖學(xué)、認(rèn)知功能、臨床癥狀和遺傳圖譜相關(guān)的LLD異質(zhì)性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和被試：基于影像的衰老和神經(jīng)退行性疾病坐標(biāo)系(iSTAGING)研究是一個(gè)國際多中心聯(lián)盟，匯總了13項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)以研究大腦老化，參與人數(shù)超過35000，其中包括部分患有重度抑郁的被試。本研究分析了來自多中心樣本（N=996）的多模態(tài)數(shù)據(jù)：包括神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)、神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估數(shù)據(jù)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)。采用半監(jiān)督聚類方法（通過判別分析的異質(zhì)性）對(duì)區(qū)域灰質(zhì)（GM）腦容量進(jìn)行維表征。數(shù)據(jù)收集時(shí)間為2017年7月至2020年7月，數(shù)據(jù)分析時(shí)間為2020年7月至2021年12月。主要成果和措施：確定了兩個(gè)維度來描繪體素級(jí)GM map、白質(zhì)（WM）分?jǐn)?shù)各向異性、神經(jīng)認(rèn)知功能、臨床表型和遺傳學(xué)中的LLD相關(guān)異質(zhì)性。結(jié)果：研究共納入501名LLD患者（平均年齡67.39歲[SD=5.56]；332名女性）和495名健康對(duì)照（平均年齡66.53歲[SD=5.16]；333名女性）。與健康對(duì)照相比，維度1患者的腦解剖結(jié)構(gòu)保存的相對(duì)完好且WM沒有被破壞。相比之下，維度2的患者卻表現(xiàn)出了廣泛的腦萎縮和WM完整性被破壞，同時(shí)伴有認(rèn)知障礙和更嚴(yán)重的抑郁。此外，發(fā)現(xiàn)1個(gè)新的獨(dú)立遺傳變異（rs13120336；染色體：4, 186387714；次等位基因，G）與維度1顯著相關(guān)（優(yōu)勢比，2.35；SE，0.15；P=3.14×10⁸）但與維度2不相關(guān)。2個(gè)維度顯示，在一般人群中（UK Biobank數(shù)據(jù)N=12518）基于單核苷酸變異的顯著遺傳率為18%~27%。在縱向測量個(gè)體中，維度2個(gè)體的GM和腦齡的縱向變化更快（Cohen f²=0.03；P=0.02），與維度1個(gè)體（N=1431，來自ADNI、BLSA和BIOCARD 7224次掃描的數(shù)據(jù)集）相比，維度2個(gè)體更有可能發(fā)展為阿爾茨海默病（Cohen f²=0.03；P=0.03）。

結(jié)論與意義：本研究將LLD的異質(zhì)性分為具有不同神經(jīng)解剖學(xué)、認(rèn)知、臨床和遺傳特征的兩個(gè)維度。這種維度方法為研究LLD的異質(zhì)性以及潛在維度與可能的疾病機(jī)制、臨床結(jié)果和干預(yù)效果的相關(guān)性提供了一種潛在機(jī)制。本文發(fā)表在JAMA Psychiatry雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

思影曾做過多期關(guān)于腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)的文章解讀，可結(jié)合閱讀，增加理解（直接點(diǎn)擊，即可瀏覽，加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文及補(bǔ)充材料）：

利用機(jī)器學(xué)習(xí)(HYDRA)揭示了兩種精神分裂癥的神經(jīng)解剖學(xué)亞型

精神病學(xué)小數(shù)據(jù)和大數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí) 

Science:使用對(duì)比機(jī)器學(xué)習(xí)方法揭示自閉癥神經(jīng)解剖學(xué)變異結(jié)構(gòu) 

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)影像預(yù)測精神疾病及心理健康的前景

用于阿爾茨海默癥分期早期檢測的多模態(tài)深度學(xué)習(xí)模型 

深度學(xué)習(xí)在靜息態(tài)功能磁共振成像中的應(yīng)用

腦影像中的深度學(xué)習(xí)研究：前景與挑戰(zhàn)

基于磁共振成像的腦齡研究：可解釋的人工智能的當(dāng)前狀態(tài)和未來挑戰(zhàn)

BrainAGE作為大腦老化的神經(jīng)影像標(biāo)志物的十年 

神經(jīng)影像研究驅(qū)動(dòng)的腦齡估計(jì)作為腦疾病和健康狀況識(shí)別的生物學(xué)標(biāo)記

基于原始影像數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測腦齡可獲得可靠的遺傳生物標(biāo)志物 AJP：精神分裂癥患者大腦加速老化的縱向識(shí)別研究 基于全球14468名被試MRI數(shù)據(jù)特征預(yù)測腦齡和疾病的深度學(xué)習(xí)模型 AJP：有和沒有內(nèi)化性精神障礙的受虐女孩情緒回路延遲成熟的差異性重度抑郁癥患者的腦齡 

SVM在腦影像數(shù)據(jù)中的應(yīng)用 

基于深度學(xué)習(xí)和自閉癥腦成像數(shù)據(jù)庫（ABIDE）識(shí)別自閉癥譜系障礙 

Radiology：皮層厚度預(yù)測輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化為帕金森癡呆癥

阿爾茨海默病及其先兆分期的神經(jīng)影像分類研究及相關(guān)特征提取 

Nature子刊：基于深度學(xué)習(xí)預(yù)測家族性阿爾茲海默癥患者臨床前功能性腦老化

機(jī)器學(xué)習(xí)在重度抑郁癥患者中的應(yīng)用：從分類到治療結(jié)果預(yù)測

基于功能磁共振成像數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)精神分裂癥進(jìn)行分類

使用多元表征方法提升對(duì)大腦-行為之間關(guān)系的機(jī)器學(xué)習(xí)研究的泛化

用于臨床心理學(xué)和精神病學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法PLOS Biology：重度抑郁癥多成像中心的泛化腦網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物Nature Medicine：持續(xù)的實(shí)驗(yàn)性和臨床性疼痛的神經(jīng)影像生物深度學(xué)習(xí)在嬰兒大腦的磁共振圖像分析中的作用（上）參數(shù)選擇對(duì)腦卒中后失語癥預(yù)測模型的影響大腦數(shù)據(jù)分類時(shí)意外過擬合的危險(xiǎn)

機(jī)器學(xué)習(xí)在靜息態(tài)功能磁共振成像中的應(yīng)用

有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)在系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)中的作用

Nature Protocols：為解釋神經(jīng)成像中的機(jī)器學(xué)習(xí)模型

Biological Psychiatry: 基于多模態(tài)腦影像的個(gè)體指標(biāo)預(yù)測-方法

Biological Psychiatry：自閉癥的神經(jīng)亞型研究進(jìn)展

PNAS:灰質(zhì)年齡預(yù)測作為癡呆風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物

BRAIN：用于阿爾茨海默病分類的可解釋深度學(xué)習(xí)框架的開發(fā)

異質(zhì)性問題：識(shí)別精神疾病亞型的方法

NPP:結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)的生理性別分類顯示跨性別者女性的錯(cuò)誤分

利用功能連接對(duì)腦疾病進(jìn)行分類和預(yù)測

基于腦影像的精神疾病預(yù)測

基于影像學(xué)和定量感覺測試預(yù)測慢性疼痛的治療結(jié)果

識(shí)別最優(yōu)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)特征選擇方法以提高分類任務(wù)的可重復(fù)性

Neuron腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)：表征、模式信息與大腦特征

Molecular Psychiatry：靜息態(tài)fMRI預(yù)測青少年認(rèn)知能力

JAMA Psychiatry：腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測精神疾病患者社會(huì)功能

AJP:基于腦網(wǎng)絡(luò)的可卡因戒斷預(yù)測

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的情緒障礙診斷：功能網(wǎng)絡(luò)預(yù)測藥物反應(yīng)

腦影像特征預(yù)測散發(fā)性阿爾茨海默病癥狀發(fā)作時(shí)間

關(guān)鍵點(diǎn)：問題：老年抑郁障礙（LLD）是否與結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像模式相關(guān)？

發(fā)現(xiàn)：在這項(xiàng)病例對(duì)照研究中，2個(gè)最能代表LLD患者的神經(jīng)解剖學(xué)異質(zhì)性的維度：一個(gè)與保留的大腦結(jié)構(gòu)有關(guān)，另一個(gè)與彌散性結(jié)構(gòu)異常和更大的認(rèn)知障礙有關(guān)。1個(gè)新的獨(dú)立遺傳變異與維度1顯著相關(guān)，但與維度2無關(guān)，并且維度2與阿爾茨海默病和大腦衰老的縱向相關(guān)性大于維度1。

意義：本研究中代表LLD異質(zhì)性的2個(gè)維度，可能為LDD的臨床診斷和精準(zhǔn)預(yù)后提供幫助。

重度抑郁癥是最常見的精神健康障礙之一，是世界范圍內(nèi)致殘的主要原因。老年期抑郁障礙（late-life depression，LLD）是指存在于60~65歲及以上人群的重度抑郁障礙，可早發(fā)或晚發(fā)。在社區(qū)中，LLD會(huì)影響1.8%至7.2%的老年人。

LLD的臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)展存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。藥理和心理治療在LLD中往往不如在其他成年年齡組的患者中有效。多達(dá)50%的LLD患者在第一次治療中沒有得到緩解。LLD與認(rèn)知障礙、高共病率（包括心腦血管疾病和中風(fēng)）以及肥胖、糖尿病、虛弱和神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病和血管性癡呆)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

磁共振成像顯示LLD的雙側(cè)前扣帶回和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)、島葉、殼核和蒼白球的灰質(zhì)（GM）減少，且延伸到了海馬旁回、杏仁核和海馬。相比之下，在舌回、殼核和尾狀核區(qū)域觀察到的GM體積更大。擴(kuò)散張量成像顯示了白質(zhì)（WM）完整性的大量破壞，包括丘腦前輻射、扣帶、皮質(zhì)脊髓束、上和下縱束和鉤束。總的來說，研究結(jié)果支持LLD的生物學(xué)模型與特定腦網(wǎng)絡(luò)中的皮質(zhì)萎縮和WM異常相關(guān)，盡管相關(guān)的程度各不相同。

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的生物亞型的方法學(xué)發(fā)展對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ绨柎暮Ｄ『鸵钟舭Y）的傳統(tǒng)定義帶來了挑戰(zhàn)。半監(jiān)督聚類方法的優(yōu)點(diǎn)之一是通過1~k映射從參照組（即健康對(duì)照）到患者組進(jìn)行亞型劃分，從而避免混淆聚類。不同的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制可能是臨床表型和異質(zhì)性發(fā)展的基礎(chǔ)。此外，遺傳異質(zhì)性影響表型表達(dá)或與表型表達(dá)相互作用的程度，幾乎沒被探討過，且個(gè)體水平的變異（包括環(huán)境、遺傳或其他因素），也可能導(dǎo)致不同程度的疾病易感性。

我們?cè)噲D在一個(gè)大的、多中心的樣本（N=996）中，通過半監(jiān)督聚類方法（異質(zhì)性判別分析[HYDRA]）描述LLD患者的異質(zhì)性。我們假設(shè)多個(gè)不同的維度可以描述潛在的異質(zhì)性，且這些維度在一般人群和縱向軌跡中可能很顯著。

方法

被試

基于成像的老年和神經(jīng)退行性疾病坐標(biāo)系(iSTAGING)是一個(gè)由多種成像協(xié)議、掃描儀、數(shù)據(jù)模態(tài)和病理學(xué)組成的國際聯(lián)盟，包括來自13項(xiàng)研究的超過35000名參與者的磁共振成像數(shù)據(jù)，被試年齡范圍較廣(22至90歲)。本研究包括來自4個(gè)隊(duì)列的LLD患者：UK Biobank(UKBB)，加州大學(xué)舊金山分校心理療法反應(yīng)研究(UCSF)，巴爾的摩老化縱向研究(BLSA)，和正常個(gè)體認(rèn)知衰退生物標(biāo)志物（BIOCARD）。研究獲得了每個(gè)站點(diǎn)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，且所有參與者都提供了書面知情同意書。

我們采用統(tǒng)一的LLD定義標(biāo)準(zhǔn)來選擇LLD被試，并排除可能伴隨以下潛在醫(yī)學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的被試：所有4個(gè)站點(diǎn)的被試年齡被限制在60歲或以上；對(duì)于UKBB，我們排除了被診斷為精神分裂癥、雙相情感障礙、精神病癥狀、焦慮、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、亨廷頓病、阿爾茨海默病、癲癇和中風(fēng)、糖尿病或高血壓的個(gè)體；對(duì)于BLSA，我們排除了被診斷為高血壓、焦慮、雙相情感障礙或精神分裂癥的個(gè)體；對(duì)于BICARD，我們排除了被診斷為糖尿病或高血壓的個(gè)體；對(duì)于UCSF，我們排除了濫用藥物、有精神病特征、使用認(rèn)知增強(qiáng)藥物、有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的個(gè)體(Table)。我們額外定義了2個(gè)群體:普通群體(來自UKBB的12518名參與者)和縱向群體(來自ADNI、BLSA和BICARD的1431名參與者)。共納入996名參與者(501例LLD和495名健康對(duì)照)。所有站點(diǎn)的圖像協(xié)議和獲取參數(shù)見附錄。本研究的搜索詞為晚年抑郁、異質(zhì)性、半監(jiān)督聚類和維度表征。數(shù)據(jù)收集時(shí)間為2017年7月至2020年7月，分析時(shí)間為2020年7月至2021年12月。
圖像預(yù)處理

通過校正磁場強(qiáng)度控制圖像質(zhì)量。使用多圖譜分割（MUSE）提取GM感興趣區(qū)域。使用配準(zhǔn)方法將顱骨剝離后的圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾(MNI)空間，生成每個(gè)組織的體素級(jí)區(qū)域體積圖。分?jǐn)?shù)各向異性圖用于檢查WM的微觀結(jié)構(gòu)完整性。平均分?jǐn)?shù)各向異性是在約翰霍普金斯大學(xué)國際聯(lián)盟的48個(gè)WM區(qū)域內(nèi)提取的，用于標(biāo)記腦成像DTI-81 WM圖譜。GM MUSE感興趣區(qū)域的站點(diǎn)間圖像校正詳見附錄1。

遺傳學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理       

我們整合了通過質(zhì)量控制協(xié)議的UKBB的成像-遺傳數(shù)據(jù)集，得到20438名參與者和8430655個(gè)單核苷酸變體。然后我們選擇了774名與LLD群體重疊的UKBB參與者進(jìn)行遺傳分析。
通過HYDRA發(fā)現(xiàn)多維表示      

我們將HYDRA應(yīng)用于校正后的MUSE感興趣區(qū)域。簡而言之，HYDRA旨在通過比較健康對(duì)照和LDD患者之間的模式來聚類疾病帶來的影響，而不是直接聚類被試，從而產(chǎn)生從對(duì)照域到患者域的1到k映射。

與CHIMERA中使用的生成方法相比，HYDRA利用了廣泛使用的鑒別方法，即支持向量機(jī)(SVM)來尋找這種“1到k”的映射。其新奇之處在于HYDRA以分段方式將多個(gè)線性支持向量機(jī)擴(kuò)展到非線性空間，從而同時(shí)用于分類和聚類。具體來說，它將k個(gè)線性支持向量機(jī)的超平面結(jié)合起來，構(gòu)造出凸多邊形，分離CN和PT的k個(gè)子群。直觀地說，凸多面體的每個(gè)面都可以被視為一個(gè)亞型，以捕捉不同的疾病效應(yīng)。下面的示意圖說明了HYDRA和半監(jiān)督聚類的核心思想。HYDRA和半監(jiān)督聚類的優(yōu)點(diǎn)之一是， 它傾向于通過直接聚類健康對(duì)照和患者之間的差異來避免根據(jù)與疾病無關(guān)的混雜因素對(duì)患者進(jìn)行聚類。

補(bǔ)圖1：HYDAR(判別映射)原理圖。一般來說，HYDRA尋求一個(gè)相對(duì)同質(zhì)的參考組(CN)和異質(zhì)目標(biāo)組的亞組(亞型)之間的“1到k”映射，因此，梳理出可能是由不同病理軌跡驅(qū)動(dòng)的群，而不是由不相關(guān)的異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)的群（如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或大腦老化）。      

根據(jù)樣本加權(quán)支持向量機(jī)的原理，將每個(gè)線性支持向量機(jī)作為子問題依次求解，從而估計(jì)出凸多邊形。在每次迭代中，優(yōu)化過程中只考慮患者樣本的一個(gè)子群。直到樣本權(quán)值穩(wěn)定，即多邊形穩(wěn)定建立，優(yōu)化過程才停止。多面體邊界最大化的目標(biāo)函數(shù)為:

其中分別代表每個(gè)超平面的權(quán)重和偏差。