傳播動力學改變反映顳葉癲癇患者的認知功能障礙

目的：雖然顳葉癲癇(TLE)被認為是一種系統(tǒng)疾病，但從動態(tài)角度探究其病理變化的研究很少。通過利用量化連接之間信息流的計算模擬，我們測試了網(wǎng)絡通信異常的假設，研究了疾病影響下海馬和網(wǎng)絡水平之間的相互作用，并評估了與認知相關的情況。
方法：通過擴散加權磁共振成像的采集大腦結構影像，通過線性閾值模型模擬信號傳播，將31名經(jīng)組織學證實的海馬硬化癥患者與31名年齡和性別匹配的健康對照組進行比較。我們評估了大腦皮層和海馬結構改變對網(wǎng)絡動力學的調(diào)節(jié)作用。此外，多變量統(tǒng)計方法用于分析與認知的相關關系。

結果：我們觀察到多個雙側區(qū)域的信號傳入和傳出時間減慢，表明信息流的延遲，在同側額顳區(qū)、丘腦和海馬區(qū)的影響最大。當控制海馬體體積而不是皮質(zhì)厚度時，信號傳入和傳出時間顯著降低，表明海馬體在疾病表達的中心作用。多變量分析將額葉、邊緣、默認網(wǎng)絡和皮質(zhì)下網(wǎng)絡中較慢的傳播速度與感覺運動、執(zhí)行、記憶和語言能力任務的損害聯(lián)系在一起。

重要性：本研究沒有進行靜態(tài)拓撲分析，轉向大腦動力學的探究，為結構介導的網(wǎng)絡功能障礙提供了新的視角，并證明了全腦傳播動力學的改變導致了TLE常見的認知障礙。

要點：顳葉癲癇患者在多個雙側區(qū)域表現(xiàn)為信息流延遲，以同側額顳區(qū)、丘腦和海馬區(qū)影響最大；當控制海馬體積時，信息流延遲差異顯著降低，說明海馬在疾病表達中的中心作用；額頂、邊緣和默認網(wǎng)絡以及皮層下網(wǎng)絡的傳播速度較慢與各種認知的損害有關。本文發(fā)表在Epilepsia雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

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關鍵詞：認知，傳播動力學，DTI，MRI，顳葉癲癇

1 引言

顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy, TLE)是最常見的抗藥性癲癇。雖然傳統(tǒng)上顳葉癲癇是一種以海馬硬化為組織病理學標志的局灶性綜合征，但來自神經(jīng)影像學的研究表明，分布在新皮質(zhì)和白質(zhì)的結構和功能異常，為這種疾病的神經(jīng)生物學提供了新的觀點。網(wǎng)絡異常與理解影響記憶、語言和執(zhí)行的認知功能障礙有關，初步證據(jù)表明結構和靜息態(tài)功能連接測量方法的預測價值。事實上，在網(wǎng)絡科學進步的推動下，目前TLE是一個快速增長的研究領域。到目前為止，圖論一直是表征結構腦網(wǎng)絡的主要方法，通常源自協(xié)方差分析或擴散磁共振成像。以往TLE研究表明，相對于健康對照組來說，TLE的網(wǎng)絡拓撲存在異常，主要是通過特征路徑長度和聚類系數(shù)來量化網(wǎng)絡整合和分離的能力。從動態(tài)的角度來看，病理連接組學在很大程度上仍未被探索。此外，很少有人研究疾病影響下海馬和網(wǎng)絡層面的相互作用。

基于神經(jīng)系統(tǒng)的生理活動受到連接模式限制的基礎上，網(wǎng)絡科學正在向新的方向發(fā)展，超越靜態(tài)拓撲，轉向大腦動態(tài)模型的研究。在這些研究中，連接情況有多種方式，包括尺度（例如，微觀、介觀、宏觀）和模態(tài)（例如，結構，功能）。在大腦功能分析中，應用于fMRI的動態(tài)連接不再是簡單的掃描長度平均值，而是捕捉連接的時差性能。動態(tài)連接也可以從結構連接的角度來解決。在這方面，連接模型提供了一個橋梁，從擴散磁共振成像了解功能動力學介導的結構連接。值得注意的是，雖然“路由”過程意味著通信沿著最快或最直接的路線從特定源流向特定目標，但擴散或擴散過程意味著在沒有特定目標的情況下進行信息傳播，或者即使指定了目標，缺乏對全局網(wǎng)絡拓撲的了解會妨礙信息采用最短路徑傳播。可以使用傳播模型來研究通信，由此在給定的網(wǎng)絡節(jié)點上虛擬地誘導激活，并且在環(huán)路中追蹤相連的節(jié)點。每個節(jié)點的活動根據(jù)它的鄰近節(jié)點不斷更新。通過增加一個有限的閾值，即在給定節(jié)點之前必須激活鄰近節(jié)點的比例，可以參數(shù)化地調(diào)節(jié)節(jié)點興奮性，從而允許廣泛的網(wǎng)絡行為。網(wǎng)絡傳播動力學被認為是理解疾病影響、可塑性和恢復力的基礎。

在這里，我們假設全腦傳播受到最短路徑連接以外的影響，其嚴重程度在統(tǒng)計學上與海馬區(qū)病理程度成比例。為此，我們通過線性閾值模型，模擬沿著擴散加權磁共振成像得到的結構連接進行信號傳播。具體來說，我們使用線性閾值模型來描述網(wǎng)絡中的每個節(jié)點如何根據(jù)其鄰居節(jié)點的狀態(tài)決定該節(jié)點狀態(tài)。該模型在結構圖的頂點生成隨時間演變的信號，捕捉解剖結構和傳播動力學之間的相互依賴關系。換句話說，這個模型模擬網(wǎng)絡中節(jié)點的激活序列，并測量節(jié)點對之間的信息傳播時間，即來自給定節(jié)點的活動到達另一個節(jié)點所需的時間。因此，傳播時間反映了激活的時間順序，允許按區(qū)域評估事件的級聯(lián)。我們評估了網(wǎng)絡傳播的全局和節(jié)點差異，將患者與健康對照組進行了比較，并評估了新皮質(zhì)和海馬結構改變對網(wǎng)絡動力學可能的調(diào)節(jié)作用。此外，我們使用多變量相關來捕捉傳播動力學指標和認知之間的關系。

2 方法

2.1 被試

從轉到我院進行抗藥性TLE調(diào)查的患者數(shù)據(jù)庫中，基于以下納入標準，挑選了31名被試（平均年齡±SD = 34±10， 18- 53歲；16名女性）：

（a）接受手術的病人；

（b）切除標本的組織病理學分析顯示海馬硬化；

（c）患者在手術前接受了研究專用的3T磁共振成像，包括解剖和擴散加權磁共振成像。顳葉癲癇診斷和癲癇發(fā)作的偏側化(LTLE，n = 15；RTLE，n = 16) 是由綜合評估決定的，包括詳細的病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、病歷回顧、視頻腦電圖記錄和常規(guī)磁共振成像，均顯示海馬萎縮和T2加權信號強度增加。值得注意的是，沒有患者有腫塊病變(皮質(zhì)發(fā)育畸形、腫瘤或血管畸形)、創(chuàng)傷性腦損傷或腦炎病史。

所有患者都接受了常規(guī)神經(jīng)心理學測試（V.S. 和 J.C）。在各種檢查中，我們挑選了適用于所有患者的檢查。言語智商(Verbal IQ)用韋氏成人智力量表評估(WAIS- III)。視覺構建能力和注意力/工作記憶能力通過WAIS- III的分塊設計和數(shù)字跨度分量表測得。Rey聽覺詞匯學習測試(RAVLT)、抽象詞匯表和它們的非語言類比測試了語言和非語言記憶。Thurstone語言流暢性測試(TWFT)評估語言流暢性，Leonard敲擊任務測量順序運動敲擊。

手術切除組織的組織病理學檢查顯示，17名患者的CA1和CA3均有明顯的細胞丟失，主要是9名患者的CA1和5名患者的CA4。我們根據(jù)Engel改良分類確定了手術后癲癇發(fā)作的結果。在超過2年的隨訪中，25名患者(81%)出現(xiàn)了一級結果(即沒有致殘性癲癇發(fā)作)，而其余6名患者報告了殘余癲癇發(fā)作。

對照組由31名年齡和性別匹配的健康個體組成(平均年齡±SD = 33±8歲， 24-53；16女)。蒙特利爾神經(jīng)病學研究所和醫(yī)院的倫理委員會批準了這項研究，并獲得了所有參與者的書面知情同意。

2.2 MRI采集

核磁共振掃描數(shù)據(jù)是通過西門子3T TimTrio上使用32通道頭部線圈獲得的。數(shù)據(jù)采集包括3D T1 MPRAGE（ TR = 2300 ms， TE = 2.98 ms，TI= 900 ms，翻轉角度= 9°，1 × 1 × 1 mm3）和2D二次聚焦回波平面擴散加權圖像(TR = 8400 ms，TE = 90 ms，翻轉角度= 90°，63個軸向切片，2 × 2 × 2 mm3；64個擴散方向，b = 1000 s/mm2，以及b0)。

2.3 網(wǎng)絡分析

2.3.1 結構磁共振成像預處理與大腦分割

對T1加權圖像進行如下預處理：場強非均勻性校正，線性配準到MNI152空間。T1w圖像分割為白質(zhì)（WM）、灰質(zhì)（GM）和腦脊液（CSF）。我們應用CLASP(Constrained Laplacian Anatomic Segmentation using Proximity)算法，在每個半球的皮質(zhì)表面生成41000個點(此后為頂點)。簡而言之，CLASP迭代地擴展表面以擬合GM-WM表面，并且隨后通過沿著兩個表面之間的拉普拉斯梯度（Laplacian gradient）來估計GM- CSF表面?；诒砻娴呐錅剩锤鶕?jù)皮質(zhì)折疊來對齊到個體表面，增強受試者之間頂點的解剖對應。目測檢查表面，手動校正誤差。我們使用自動解剖標記(AAL)將每個半球皮質(zhì)分成78個區(qū)域，這些區(qū)域被進一步細分為更小的patche，這些patche具有相似的表面積，從而得到294個皮質(zhì)區(qū)，加上12個皮質(zhì)下區(qū)域，總共306個區(qū)域。個體MRI被非線性地定義到AAL圖譜的Colin27模板上。使用這種變換的逆變換，圖譜標簽被映射回個體MRI，并與皮質(zhì)表面相交，以產(chǎn)生特定被試的表面分割（Figure 1A）。

Figure1 傳播模式。（A）自動解剖標記將大腦分成306個區(qū)域，包括海馬、杏仁核、蒼白球、殼核、尾狀核和丘腦。健康對照和TLE患者的連接是使用所有節(jié)點之間的擴散追蹤成像生成的(根據(jù)功能分區(qū):默認模式[DM1和DM2]、腹側注意[VA]、背側注意[DA]、軀體運動[SM]、額頂葉[FP]、邊緣[L]、視覺[V]和皮質(zhì)下[S])。對于每個群組(對照組和患者)，網(wǎng)絡圖顯示在每個矩陣旁邊，根據(jù)FA值對邊進行顏色編碼。（B）線性閾值模型生成事件(或信號)，這些事件(或信號)在結構圖中隨時間演化(圖示為海馬體中的單個種子)；信號需要四個時間步長(t)才能傳播到整個大腦。基于加權傳播時間Sij對節(jié)點進行顏色編碼。(C)對于不同的激活閾值θ值，左圖顯示平均傳播時間(T)，右圖顯示Hamming距離(D)，傳播時間和最短路徑之間的路徑長度數(shù)。z-score標準化。A θ = 0.015 (*)最大化了患者和對照組之間的差異。陰影區(qū)域表示標準誤差。皮質(zhì)厚度計算方法：灰質(zhì)-白質(zhì)和灰質(zhì)-腦脊液表面上相應點之間的歐幾里德距離。使用先前驗證的surface patch算法自動分割海馬體，該算法在健康受試者和TLE患者中都顯示出優(yōu)異的性能。

2.3.2 連接構建

使用FSL (fmrib.ox.ac.uk/fsl)對擴散加權圖像進行失真校正、運動和渦流校正。我們估計了每個體素的擴散張量形狀，并使用trackvis導出分數(shù)各向異性（FA）。對于每個個體，通過WM和FA骨架之間的非線性配準，將皮質(zhì)表面從T1加權圖像映射到個體擴散空間。然后，我們將AAL標記對應到GM-WM邊界下1mm的WM表面，該過程通過GM-WM表面和腦室之間的拉普拉斯梯度完成。基于FACT算法生成全腦結構連接，這是一種考慮體素中多個擴散方向的算法。結構連接在WM內(nèi)計算，當達到GM- WM邊界以下1mm或steamline的曲率超過閾值60時，追蹤停止?；谶@些streamline，我們計算每對節(jié)點的平均FA，并將存放在全腦結構連接矩陣w_ij中(Figure 1A)。選擇FA，因為它已被證明能反映白質(zhì)顯微結構特性，并已在TLE文獻中廣泛使用，有助于結果的解釋。

2.3.3 傳播模型

我們使用線性閾值模型來描述網(wǎng)絡中的每個節(jié)點如何根據(jù)其鄰居節(jié)點的狀態(tài)來決定其狀態(tài)。該模型生成事件(此后稱為信號)，這些信號在結構圖的頂點隨時間進行變化，從而捕捉解剖結構和傳播動力學展之間的相互依賴關系。每個節(jié)點i對應AAL的一個頂點，有兩種狀態(tài): x_i= 0不活躍，x_i= 1激活。邊由連接節(jié)點對間的平均加權FA表示。任何時刻節(jié)點狀態(tài)都由具有比例閾值的動態(tài)規(guī)則控制。

其中x_i(t)是節(jié)點i在時間t的狀態(tài)(以任意單位表示的模擬時間步長)，w_ij是個體FA權重，K_i=∑_jw_ij是節(jié)點i上的總輸入權重，F(u)是階躍函數(shù)[如果u > 0，F(u) = 1，否則F(u)= 0]。θ用于控制參數(shù)的激活閾值；直觀地說，它可以解釋為信號傳播的阻力。對于θ= 0，信號沿最短路徑傳播，導致整個網(wǎng)絡的快速激活；相反θ較大，不管初始激活位置和強度如何，都沒有信號傳播，因為節(jié)點鄰域中的連通性權重較低。該特征突出了模型中θ= 0.015的all-or-none轉變(詳見下文)。對于θ> 0和θ< 0.015，信號通過FA權重較高的路徑傳播。

2.3.4 傳播動力學模擬

在每個個體中，節(jié)點被初始化為非活躍狀態(tài)。然后，我們通過將給定的節(jié)點i設置為活動狀態(tài)進行傳播。根據(jù)θ值，信號可以根據(jù)等式(1)通過網(wǎng)絡進行傳播。對于每個θ，我們測量了加權傳播時間，由S_kj= 1∕w_kj定義（任意單位，其中w_kj是節(jié)點k和j之間的FA權重），例如，信號通過k和j的所需時間。因此，從給定節(jié)點i到任何區(qū)域j的有效加權傳播時間S_ij，表示為信號從i傳播到j的任何激活鄰居k的時間之間的平均值，S_ik表示當信號從k到達j的時間，1∕w_kj表示為：

其中n_j是節(jié)點j的活躍鄰居節(jié)點的數(shù)量，并且總和僅超過j的活動鄰居。當節(jié)點j被激活時為每對(i，j)計算一次S_ij；如果j未激活，則S_ij= 0（Figure 1B）。值得注意的是，沒有一個活躍節(jié)點可以自己激活目標j；j被同時連接到i的所有活動路徑激活。S_ii=0，也就是說，從每個節(jié)點到自身的傳播時間是瞬間的。此外，即使w_ij對稱，矩陣S_ij也不一定對稱。

計算了種子點-目標節(jié)點對間的平均加權傳播時間，并定義了以下兩個參數(shù)。傳出時間是給定種子激活整個網(wǎng)絡所需的時間(即S_ij每行的所有列j上的平均值)，可以解釋為節(jié)點對網(wǎng)絡施加的動態(tài)影響。傳入時間是給定節(jié)點被激活所需的時間(S_ij的每一列的所有行i的平均值)，表示給定節(jié)點對來自其他節(jié)點的信號的動態(tài)敏感度。
研究比較了二值傳播矩陣T_ij和最短路徑矩陣P_ij，T_ij表示從激活節(jié)點i到j所需的時間步長，P_ij用D(T, P)之間的Hamming距離的平均值表示。T_ij是信號從i到達j所需的最小時間t(以模擬時間步長為單位)。因此，T_ij不依賴于FA值，因此當θ= 0時，二值傳播時間減少到P_ij。Hamming距離表示二值傳播時間和最短路徑矩陣之間不同路徑長度的數(shù)量，換句話說，它顯示了二值化傳播時間是否不同于最短路徑，并確定了最大限度區(qū)分患者和對照組的θ值。值得注意的是，傳播路徑是對傳播阻力最小的路徑；換句話說，由大于θ的邊組成的路徑。注意：兩個區(qū)域通過連接來進行通信是不夠的，連接必須足夠強(大于θ)，并且并行伴隨路由必須存在，通信才能有效(這就是為什么節(jié)點只能在其輸入之和超過閾值時被激活)。在所有θ中(范圍從0到0.03，步長為0.005)，患者始終表現(xiàn)出較高的平均二值化傳播時間以及較大的二值化最短路徑和傳播時間的Hamming距離（Figure 1C），表示與最短路徑的偏差很大。在θ= 0.015時，患者和對照組之間的加權傳播時間差異最大；因此，該值被選擇用于所有后續(xù)分析。如您對腦影像等數(shù)據(jù)處理如腦功能，腦網(wǎng)絡或其他模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)處理感興趣，請瀏覽思影以下鏈接（直接點擊即可瀏覽），感謝轉發(fā)支持。(可添加微信號siyingyxf或18983979082咨詢)：南京：
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2.4.1 傳播動力學

在MATLAB R2016b中使用SurfStat進行統(tǒng)計分析。患者的左/右半球傳播矩陣(加權傳出和傳入時間)被分為病灶的同側和對側。為了最大限度地減少與正常半球間不對稱相關的混淆，使用z變化進行標準化，并計算了每個節(jié)點和整個網(wǎng)絡的平均值。此外，通過將AAL模板的節(jié)點分到其大部分頂點所在的網(wǎng)絡，我們分析了八個功能網(wǎng)絡之間的傳播矩陣；這也是一種低分辨率的腦區(qū)分割方法。線性模型評估了患者和對照組之間的群體差異。我們使用Cohen's d來計算平均效應量。為了評估形態(tài)學對傳播時間的影響，統(tǒng)計還包括平均皮質(zhì)厚度和海馬體積的分析。此外，我們還評估了FA以及圖論的聚類系數(shù)和介數(shù)中心性的組差異。

2.4.2 與認知和臨床參數(shù)的關系

我們應用偏最小二乘相關(PLS)來確定線性加權組合(即分量或潛在變量)，最好地解釋了傳播時間與年齡、發(fā)病年齡和認知評分的協(xié)方差。通過10000次置換檢驗來評估每個PLS成分的統(tǒng)計顯著性。通過bootstrapping進行評估個體變量權重的顯著性，權重與其標準誤差的比率決定了它們的加權貢獻。此外，我們使用重復100次的三折交叉驗證方法驗證結果，其中從67%的患者中估計變量權重，并應用于生成剩余33%的PLS評分。最后，我們計算了PLS評分與臨床和認知量表之間的相關性。對功能網(wǎng)絡的節(jié)點進行了同樣的分析。

2.4.3 多重比較的校正

我們使用FDR進行多重校正，閾值設置為q = 0.05。

3 結果

3.1 大腦的傳播動力學

在健康對照組中(Figure 2A)，額葉的傳入時間(給定節(jié)點被激活所需的時間)總體上更快，而包括海馬和杏仁核在內(nèi)的顳葉的傳入時間更慢。相反，傳出時間(給定節(jié)點激活整個網(wǎng)絡的時間)在不同的大腦區(qū)域沒有差異。與對照組相比，TLE患者在許多雙側區(qū)域顯示出較慢的傳入和傳出時間(PFDR < 0.01；Figure 2B)，主要影響同側邊緣結構(海馬、杏仁核、顳極、海馬旁回、腦島)、丘腦和尾狀核。值得注意的是，傳入時間和傳出時間呈正相關(r = 0.39，P < 0.0001)；也就是說，花費更多時間被激活的節(jié)點(慢的傳入時間)也很難激活它們的鄰居(慢的傳出時間)。將節(jié)點分為功能網(wǎng)絡的研究表明，視覺和皮層下、腹側注意、DMN1和額頂網(wǎng)絡之間以及皮層下和邊緣、軀體運動和背側注意之間的傳播改變較大(PFDR < 0.01；Figure 2C)。控制海馬體積后的重復分析結果顯著改變，只有少數(shù)節(jié)點在同側額葉、顳葉(包括海馬、杏仁核和顳極)和頂葉顯示出較慢的傳播時間(圖3A)。當將節(jié)點分成功能網(wǎng)絡時，海馬結構完整性對傳播動力學的影響是相似的。相反，控制皮質(zhì)厚度不會改變結果(Figure 3B)。

與傳播時間的顯著差異相比，FA、聚類系數(shù)和介數(shù)中心性的組差異僅包含少數(shù)節(jié)點，這表明與靜態(tài)拓撲度量相比，動態(tài)度量的敏感性增加(圖S1)。

Figure 2 全腦傳播動力學

(A)對照組中的加權傳播時間。紅色表示給定節(jié)點慢的傳入或傳出時間。

（B）以效應量(Cohen's d)表示的TLE患者和對照之間傳播時間的節(jié)點比較；粉色表示在TLE中傳播時間較慢。

（C）傳播時間的組差異表示為Cohen's d效應量，矩陣中的節(jié)點分為功能網(wǎng)絡(DMN:默認模式；VA:腹側注意；DA:背側注意；SM:軀體運動；FP:額頂葉；l:邊緣性；V:視覺；和S:皮層下)。網(wǎng)絡矩陣C_mn被計算為從網(wǎng)絡m中的所有節(jié)點i到網(wǎng)絡n中的所有節(jié)點j的平均加權傳播時間。q < 0.05，FDR校正。L/R表示左/右半球；ipsi/contra指癲癇發(fā)作病灶的同側和對側。

Figure 3 大腦形態(tài)計量學對溝通動力學的調(diào)節(jié)作用。海馬體積(A)和皮質(zhì)厚度(B)對節(jié)點(左圖)和網(wǎng)絡(右圖)傳播時間的影響。TLE患者和對照組之間的比較用Cohen's d效應量表示；粉色表示TLE中傳播時間較慢。控制同側海馬體積顯著改變了結果，而皮質(zhì)厚度對結果幾乎沒有影響。q < 0.05，FDR校正。L/R表示左/右半球；ipsi/contra指癲癇發(fā)作病灶的同側和對側。

3.2 傳播動力學與臨床量表的關系

偏最小二乘法分析顯示，一個包括71%為節(jié)點部分 (置換P < 0.005，樣本外中位數(shù)r = -0. 73，P < 0.001)和97%為網(wǎng)絡部分 (置換P < 0.005，樣本外中位數(shù)r = 0.71，P < 0.001)的協(xié)方差成分在傳播矩陣和臨床量表間存在顯著差異。對于節(jié)點分析(Figure 4A，右側)，順序運動敲擊損傷（sequen- tial motor tapping）是最大的影響因素(r =-. 42；95%置信區(qū)間[-0.73，-0.31])，隨后是語言智商下降(r =- . 38；[-0.61，-0.23])，注意力/工作記憶功能障礙(r =- . 37；[-0.60，-0.17])，視覺結構殘疾(r =- . 36；[-0.40，-0.17])，發(fā)病年齡較早(r = -. 34；[-0.57，-0.15])，言語流暢性下降(r =- . 30；[-0.52，-0.19])和語言記憶缺陷(r =-. 16；[?0.4, ?0.07])。較慢傳入時間的腦區(qū)包括額葉、腦島、角回、枕頂葉、枕外側區(qū)、顳極和海馬(Figure 4A，左側)。在網(wǎng)絡分析中(Figure 4B，右側)，順序運動敲擊損傷是最大的影響因素(r =-. 37；95%置信區(qū)間[-0.61，-0.09])，視覺結構殘疾(r =-0.33；[?0.57, ?0.02])，注意力/工作記憶缺陷(r =-. 33；[?0.58, ?0.008]),言語智商下降(r =-. 32；[?0.59, ?0.05]),發(fā)病年齡較早(r =-. 31；[?0.55, ?0.02]),言語流暢性下降(r =-. 27；[?0.46, ?0.08]),和語言記憶缺陷(r =-.15；[?0.38, ?0.08])。傳播時間較慢的網(wǎng)絡包括額頂葉、邊緣、DMN2和皮層下網(wǎng)絡(Figure 4B，左圖)。傳出時間的重復分析結果幾乎相同。

Figure 4 傳播動力學與臨床量表的關系。PLS分析在傳播矩陣與臨床量表相關中確定一個成分，其中節(jié)點協(xié)方差(A)的71%和網(wǎng)絡協(xié)方差(B)的97%。圖中顯示了每個臨床量表的加權貢獻(或顯著性)。

A，腦圖節(jié)點根據(jù)代表其貢獻的bootstrap比率進行顏色編碼。

B，蜘蛛圖顯示傳播時間與認知分數(shù)負相關的曲線。

4 討論

TLE中的圖論分析依賴于最短路徑指標的量化。不同于靜態(tài)拓撲度量，動態(tài)傳播能夠捕獲節(jié)點之間沿著所有可能路徑的信息流，從而允許分析更廣泛的網(wǎng)絡指標。利用新的計算方法來模擬沿著結構連接的動態(tài)傳播過程，我們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患者的最短路徑有明顯的偏差，表明溝通效率較低。我們的模型生成的信號在結構圖的頂部隨時間變化，從而捕捉解剖結構和傳播動力學之間的相互依賴性。在大量雙側區(qū)域觀察到信息流的延遲，在同側額顳區(qū)以及丘腦和海馬區(qū)效果最強。當控制海馬體積(而非皮質(zhì)厚度)時，效果顯著降低，表明海馬在全腦疾病表達中的核心作用。或者，海馬結構完整性受損可能是皮質(zhì)其他部位病理嚴重程度(疾病嚴重程度)的標志，而不是在其他地方傳播效應的中樞。多變量分析顯示，額頂、邊緣、默認網(wǎng)絡以及皮層下網(wǎng)絡的傳播速度較慢，這與跨行為任務的損害有關，這些行為任務涉及感覺運動、執(zhí)行、記憶和語言能力。

基于連接的腦動力學建模是神經(jīng)科學中一個快速發(fā)展的研究領域。癲癇的應用很少，目前僅限于模擬癲癇樣事件和分離綜合征的少數(shù)研究。為了解決TLE中的網(wǎng)絡傳播動力學問題，目前的工作模擬結構連接的信號傳播，結構連接是從邊緣由FA加權的概率追蹤圖中得到的。我們選擇FA，是因為它已被證明可以反映白質(zhì)顯微結構特性，并已在TLE文獻中廣泛使用，從而有助于結果的解釋。此外，考慮到我們的目標是模擬隨著時間變化的信號，以及對傳播時間的定義(見等式2)，FA權重被限制在0或1，這使得它們從圖論的角度來看更合適。另一方面，streamline可能在較大范圍內(nèi)變化，這將使一些邊比其他邊更重要，并會破壞信號在網(wǎng)絡中的傳播。我們采用模型的優(yōu)勢在于能夠將大腦動力學的復雜性降低到一個單一的現(xiàn)象，即每個節(jié)點被表示為一個受閾值影響的兩狀態(tài)單元，從而可以估計信號的傳播時間。在我們的模型中，信號優(yōu)先流過FA較高的白質(zhì)纖維束；換句話說，FA越高，連接相鄰節(jié)點纖維的方向性越強，信號傳輸?shù)乃俣染驮娇臁?/span>值得注意的是，軸突的傳導速度主要與髓鞘有關。雖然FA可能不是髓鞘含量的高度特異性標志，但一些證據(jù)表明髓磷脂含量影響FA。擴散磁共振成像采集的持續(xù)進展為更精確的纖維束估計提供了更高的空間/角度分辨率，除了有助于解決纖維交叉的張量模型之外，傳導的計算模型有望改善傳播動力學以及傳播時間的定義和生物學關聯(lián)。

與圖論(如介數(shù)中心性和聚類系數(shù))相反，傳播時間依賴于擴散過程，當信息不一定通過最短路徑傳播，而是通過電阻最小的路徑傳播信號時，這是一個理想的特征。事實上，與傳播時間的顯著差異相比，FA和圖論屬性差異僅包含少數(shù)節(jié)點，這表明與靜態(tài)拓撲度量相比，動態(tài)度量的敏感性增加。事實上，與最短路徑相比，加權傳播時間不僅考慮了激活的傳播路徑，還考慮了信號的時間順序，從而理解功能動態(tài)和結構連接的相互依賴關系。結合擴散和功能磁共振成像的研究很少。內(nèi)側顳葉和后扣帶回皮質(zhì)之間的功能連接受損已被證明與連接它們的白質(zhì)纖維束密度降低相關。在全腦分析中，先前研究顯示顳中回和目標網(wǎng)絡之間的功能連接中斷，與灰質(zhì)密度降低和相互連接纖維束的擴散率改變有關，這些結果表明復雜的結構-功能關系?；跀U散MRI和rs-fMRI的模型也被用于推斷顳葉癲癇和全身性癲癇的環(huán)路特性。本研究通過獨立使用功能或結構連接來補充這些結果，為傳播動力學改變可能與結構介導的功能連接降低有關提供證據(jù)。事實上，與傳播時間的顯著差異相比，FA、聚類系數(shù)和介數(shù)中心性的組差異僅包含少數(shù)節(jié)點，這表明與靜態(tài)拓撲屬性相比，動態(tài)傳播動力學的敏感性增加。

由于海馬體與所有感覺系統(tǒng)相近的解剖位置及其從同種皮質(zhì)向同種皮質(zhì)過渡的獨特細胞結構，海馬體是分布式處理信息流的匯聚點。因此，如功能和結構連通性分析所示，該區(qū)域是一個綜合工作區(qū)域，支持各種不同的流程。值得注意的是，健康人群的傳播動力學模型顯示海馬體和多個網(wǎng)絡之間的緊密連接，尤其是邊緣和默認模式網(wǎng)絡。海馬也是顳葉癲癇的病理核心區(qū)域。因此，當校正海馬體積時，組間差異顯著減小并不令人驚訝，這表明跨時間病理學對大腦局部和全局范圍內(nèi)連接傳播動力學特性的普遍影響。這里觀察到的傳播動力學變化與我們之前在TLE中的研究一致，該研究顯示了海馬病理學對結構和功能連接以及宏觀網(wǎng)絡拓撲的級聯(lián)效應。先前的一項研究表明藥物對擴散磁共振成像的可能影響。本研究中，異常在病灶的同側更大，提示疾病特異性效應。此外，先前對新發(fā)癲癇患者的觀察表明，廣泛的連接障礙在早期就存在，并且不受藥物的影響，進一步支持一下觀點：即藥物以外的因素可能對異常的大腦傳播動力學至關重要。

更高的大腦功能依賴于靈活的跨網(wǎng)絡信息整合能力。事實上，通過促進緊密相連的區(qū)域之間的交流，全腦整合提高了完成認知任務的能力。因此，預期在患者中觀察到傳播動力學的系統(tǒng)級病理改變將影響多個領域。事實上，盡管假設結構分布和網(wǎng)絡異常會損害顳葉癲癇患者的認知功能，但先前的研究主要集中在白質(zhì)連接的拓撲屬性和特定認知任務之間的關系上。最近的多變量分析表明，網(wǎng)絡水平的標記比形態(tài)測量更能捕捉多種認知功能障礙。將大腦動力學計算模型與多變量分析相結合，研究發(fā)現(xiàn)了傳播動力學屬性與認知評分以及癲癇發(fā)作年齡之間的聯(lián)系。具體而言，包括額頂、邊緣、DMN和皮層下網(wǎng)絡在內(nèi)的各種高階皮層區(qū)域的傳播時間較慢，在幾個區(qū)域中的損害程度不同，并且發(fā)病時年齡較低。盡管我們的結果，以及對兒童全身性癲癇的觀察，表明在疾病早期網(wǎng)絡異常和認知功能障礙之間存在聯(lián)系，但縱向分析可能提供因果關系的見解。

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