精神疾病臨床高危人群(CHR-P, clinical high-risk for psychosis)的臨床結(jié)果各不相同，大約15-29%的CHR-P患者在2-3年內(nèi)進(jìn)展為完全性精神病，而30%的患者癥狀得到緩解。近來(lái)，研究者們將工作重心集中于識(shí)別精神病發(fā)作前的生物標(biāo)記，并提高對(duì)CHR-P臨床結(jié)果預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，其最終目標(biāo)是根據(jù)個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)水平制定分階段的治療方法。識(shí)別這種生物標(biāo)記可促進(jìn)對(duì)精神疾病發(fā)病機(jī)制的理解，也可促進(jìn)對(duì)精神疾病的早期干預(yù)(mechanistically-informed early interventions)的發(fā)展。最近幾年，在CHR-P及其臨床結(jié)果的研究中，以EEG為基礎(chǔ)的事件相關(guān)電位(ERP)測(cè)量對(duì)精神分裂癥有一定的敏感性。來(lái)自舊金山退伍軍人醫(yī)療保健系統(tǒng)的研究人員在Biological Psychiatry發(fā)表綜述，描述了在CHR-P中ERP異常的證據(jù)，并討論了它們?nèi)绾螌⑿畔⒓庸と毕葑鳛榫癫“l(fā)展的易感性標(biāo)志和未來(lái)結(jié)果的指標(biāo)。在治療措施的研究中，P300和失匹配負(fù)波的表現(xiàn)出色，因?yàn)槠淙毕菘梢灶A(yù)測(cè)精神病轉(zhuǎn)化和/或CHR-P緩解。然而，在之前的文獻(xiàn)中傾向于只報(bào)告組水平的差異，因而這些指標(biāo)預(yù)測(cè)CHR-P結(jié)果的準(zhǔn)確性被掩蓋，這也反映出，在未來(lái)的研究中納入預(yù)測(cè)個(gè)體的準(zhǔn)確性指標(biāo)的必要性。

 研究背景

精神分裂癥患者未經(jīng)治療的精神病持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，治療反應(yīng)越差，認(rèn)知、職業(yè)和/或社會(huì)功能下降的可能性越大。這些觀察結(jié)果促使研究人員努力提升對(duì)精神病的早期檢測(cè)，并確定有前驅(qū)癥狀的人，這些人患精神病的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究者們的最終目的是開發(fā)早期干預(yù)措施，以改善臨床結(jié)果以及預(yù)防精神病的可能性。早期干預(yù)和預(yù)防方法的成功最終取決于對(duì)精神病風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評(píng)估。在過去的幾十年里，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)展并得到驗(yàn)證，可以前瞻性地識(shí)別有前驅(qū)癥狀的個(gè)體--“精神疾病臨床高危人群”(CHR-P)、“高危精神狀態(tài)”或“精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征”。這些標(biāo)準(zhǔn)通常包括減弱的陽(yáng)性癥狀、短暫的間歇性精神病癥狀和/或精神病遺傳風(fēng)險(xiǎn)背景下的近期功能惡化。

盡管CHR-P標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)未來(lái)精神病轉(zhuǎn)化方面的有效性已被反復(fù)證明，但CHR-P個(gè)體的臨床結(jié)果差異很大。大約15-29%的CHR-P患者在2-3年內(nèi)進(jìn)展為完全性精神病（轉(zhuǎn)化者），而30%的患者癥狀得到緩解（康復(fù)者），可能不再處于危險(xiǎn)之中。雖然研究者們已經(jīng)開發(fā)并驗(yàn)證了利用臨床和認(rèn)知數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)這些結(jié)果的算法，但這些算法還不夠精確，無(wú)法支持是否應(yīng)開始使用抗精神病藥物等主要治療決策。因此，最近的研究工作集中在識(shí)別精神病發(fā)病前的生物標(biāo)志物，并提高對(duì)未來(lái)臨床結(jié)果預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。這些生物標(biāo)記物的鑒定還可以闡明精神病發(fā)病的致病機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)更具機(jī)械性的干預(yù)措施的發(fā)展。

基于腦電圖(EEG)的測(cè)量，特別是事件相關(guān)電位(ERP)具有一些特點(diǎn)，使它們適合作為精神病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物。ERPs通常起源于皮層錐體神經(jīng)元的突觸后電位，是通過細(xì)胞膜的離子流響應(yīng)與突觸后細(xì)胞受體結(jié)合的神經(jīng)遞質(zhì)而產(chǎn)生的。當(dāng)突觸后電位同時(shí)發(fā)生時(shí)，場(chǎng)電位總和在頭皮上被檢測(cè)到。ERPs具有很高的時(shí)間分辨率，對(duì)幾十毫秒或幾百毫秒內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的瞬時(shí)變化敏感，允許跟蹤從早期感覺和知覺階段到后期高階認(rèn)知過程的信息處理。因此，ERPs能夠很好地檢測(cè)精神分裂癥神經(jīng)傳遞異常的生理后果。

ERP作為潛在的生物標(biāo)記物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，可以在需要最少注意的任務(wù)中記錄到幾個(gè)ERP成分，從而避免了在復(fù)雜任務(wù)中測(cè)量大腦活動(dòng)，因?yàn)榫癫』颊呖赡苡捎谡J(rèn)知/動(dòng)機(jī)缺陷而難以執(zhí)行復(fù)雜的任務(wù)。此外，在臨床前研究方面，ERP范式中的動(dòng)物模型對(duì)與精神病相關(guān)的藥理學(xué)和遺傳敏感。由于這些原因，在精神分裂癥和CHR-P個(gè)體的研究中，ERPs在作為疾病進(jìn)展的標(biāo)記物和藥物開發(fā)研究的目標(biāo)參與措施方面得到了重視。以往研究證明，精神分裂癥患者的幾個(gè)ERP成分存在缺陷，這是ERP研究的重點(diǎn)，目的是在CHR-P中識(shí)別精神疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物。在這里，研究者們回顧了在CHR-P中ERP異常的證據(jù)，并討論了它們?nèi)绾螌⑿畔⒓庸と毕葑鳛榫癫“l(fā)展的易感性標(biāo)志和未來(lái)結(jié)果的指標(biāo)。 

感覺/知覺成分N100

是一種負(fù)成分，在聽覺刺激開始后約100ms達(dá)到峰值，視覺刺激開始后約150ms達(dá)到峰值。N100振幅對(duì)刺激物理特征(如強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、上升時(shí)間)敏感。在精神疾病的研究中，N100通常是以oddball目標(biāo)檢測(cè)范式來(lái)測(cè)量的，以響應(yīng)與頻繁出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)聲音相對(duì)的不經(jīng)常出現(xiàn)的偏差聲音，它可以在沒有明確的任務(wù)要求的情況下被激發(fā)出來(lái)。無(wú)論采用何種范式，藥物治療和未用藥的精神分裂癥患者及其一級(jí)親屬的N100波幅均降低。緊跟著N100出現(xiàn)的是P200，這是刺激后200毫秒出現(xiàn)的正電位。雖然P200和N100通常是共變的，但可以從實(shí)驗(yàn)、地形圖和功能等方面對(duì)二者進(jìn)行區(qū)分，因此這兩種成分不太可能反映單一的神經(jīng)過程。與N100一樣，精神分裂癥患者的P200振幅也有所降低。

一些研究檢測(cè)了CHR-P個(gè)體的聽覺N100振幅。有三項(xiàng)研究顯示，與健康對(duì)照組(HCs)相比，CHR-P個(gè)體的聽覺N100振幅有所下降，但另一項(xiàng)研究卻報(bào)告沒有組間差異。在健康兒童、CHR-P兒童和精神病兒童的聯(lián)合樣本中，N100振幅缺陷也與癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。

很少有研究檢測(cè)CHR-P的早期視覺成分。這些研究通常表明CHR-P個(gè)體的早期視覺ERPs，包括視覺N100和P100是正常的，盡管一項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的N2m振幅及其相關(guān)的delta頻率振蕩反應(yīng)在CHR-P中降低，并可能預(yù)測(cè)精神病的轉(zhuǎn)化。

自生語(yǔ)音的N100抑制。聽覺N100被用作發(fā)聲過程中對(duì)自生語(yǔ)音的聽覺皮層反應(yīng)的讀出(readout)。通常情況下，大腦皮層對(duì)自生語(yǔ)音的反應(yīng)被抑制，這被歸因于一種必然放電機(jī)制，這種機(jī)制使感覺大腦區(qū)域能夠識(shí)別我們自己的行為產(chǎn)生的刺激。許多研究表明，精神分裂癥患者及其一級(jí)親屬在自生語(yǔ)音中存在N100抑制缺陷。最近的研究表明，CHR-P在發(fā)聲過程中對(duì)N100的抑制與HCs的異常思維內(nèi)容嚴(yán)重程度相關(guān)。

感覺門控(sensory gating)。P50出現(xiàn)在刺激后約50ms，在頭皮頂點(diǎn)響應(yīng)最大。P50由感覺門控范式誘發(fā)，以響應(yīng)500ms刺激間隔的成對(duì)聽覺刺激。通常，第一個(gè)刺激(S1)的P50反應(yīng)大于第二個(gè)刺激(S2)。對(duì)S1的響應(yīng)反映了記錄初始聽覺刺激的能力，而相對(duì)抑制的S2響應(yīng)則反映了為了保護(hù)S1的處理而屏蔽掉無(wú)關(guān)的感覺信息。使用成對(duì)刺激范式，精神分裂癥患者P50的感覺門控缺陷已經(jīng)被證實(shí)。家庭研究表明這些異常是遺傳的。 

失匹配負(fù)波

失匹配負(fù)波(MMN，mismatch negative)在刺激開始后100-250毫秒出現(xiàn)，在額中心電極上的響應(yīng)最大。它是由一系列重復(fù)的“標(biāo)準(zhǔn)”聲音中出現(xiàn)的可辨別的“偏差”聲音引起的，即MMN由聽覺oddball范式誘發(fā)。MMN反映了聽覺皮層中的自動(dòng)特征分析，被稱為聽覺的“回聲”記憶。MMN還反映了短期的突觸可塑性和預(yù)測(cè)編碼，當(dāng)偏差刺激違背了標(biāo)準(zhǔn)刺激重現(xiàn)的預(yù)期時(shí)，MMN發(fā)出預(yù)測(cè)錯(cuò)誤的信號(hào)，這建立在標(biāo)準(zhǔn)刺激的連續(xù)呈現(xiàn)之上。MMN被認(rèn)為是預(yù)先注意的，當(dāng)要求參與者執(zhí)行一項(xiàng)不相關(guān)的任務(wù)時(shí)，MMN會(huì)自動(dòng)被誘發(fā)出來(lái)。事實(shí)上，MMN在很大程度上不受自上而下信息處理的影響，允許在精神分裂癥患者中檢查聽覺處理功能障礙，而不受注意和動(dòng)機(jī)缺陷的混雜影響。

精神分裂癥患者中MMN缺陷已被充分證實(shí)。先前文獻(xiàn)中的一些結(jié)論不一致可能是由于誘發(fā)MMN的特定偏差刺激(如持續(xù)時(shí)間、頻率、強(qiáng)度)引起的。有證據(jù)表明，持續(xù)時(shí)間偏差MMN(dMMN)可能比頻率偏差MMN(fMMN)對(duì)精神分裂癥更敏感，尤其是在首發(fā)患者中，盡管一些研究尚未發(fā)現(xiàn)這種影響     

CHR-P（精神疾病臨床高危人群）波幅降低的證據(jù)表明，MMN在精神病發(fā)作前受損(ds=0.28-0.88)，盡管有些研究未能找到這種證據(jù)(ds=0.0-0.32)。在對(duì)精神分裂癥患者的研究中，CHR-P個(gè)體的MMN波幅介于HCs和精神分裂癥患者之間或與患者相似。在精神分裂癥文獻(xiàn)中，CHR-P的MMN減少程度可能取決于偏差刺激。一項(xiàng)研究還報(bào)道了使用持續(xù)時(shí)間+頻率雙偏差刺激的CHR-P個(gè)體MMN缺陷，這一結(jié)果被北美前驅(qū)癥狀縱向研究(NAPLS, North American Prodrome Longitudinal Study)重復(fù)發(fā)現(xiàn)。

幾項(xiàng)研究還表明，與非轉(zhuǎn)換者相比，未來(lái)轉(zhuǎn)換者的MMN振幅有所降低。基于少量轉(zhuǎn)換者的研究中，也有一些沒有報(bào)告顯著效果，或者效果與預(yù)期相反。有人認(rèn)為這種轉(zhuǎn)換效應(yīng)可能是dMMN特有的，而另一些人則發(fā)現(xiàn)CHR-P轉(zhuǎn)換者中的基線MMN降低了     

重要的是，有證據(jù)表明，較小的基線MMN預(yù)測(cè)了CHR-P個(gè)體的轉(zhuǎn)換時(shí)間較短，特別是當(dāng)使用持續(xù)時(shí)間+頻率雙偏差MMN振幅作為預(yù)測(cè)因子時(shí)。此外，Kim和他的同事最近表明，dMMN可以區(qū)分未來(lái)的CHR-P康復(fù)者和非康復(fù)者(d=0.72)。相對(duì)于康復(fù)者和HCs，非康復(fù)者在基線時(shí)的波幅有所降低。

重復(fù)正電位(Repetition Positivity)。最近的預(yù)測(cè)編碼模型中發(fā)現(xiàn)了“重復(fù)正電位”(RP)，這是一種由標(biāo)準(zhǔn)刺激引起的成分，隨著連續(xù)的標(biāo)準(zhǔn)刺激重復(fù)次數(shù)的增加而增加，這與標(biāo)準(zhǔn)刺激的記憶軌跡的增強(qiáng)和相關(guān)預(yù)測(cè)的重現(xiàn)相一致。最近NAPLS的分析顯示，CHR-P個(gè)體RP的振幅有缺陷。這種缺陷在CHR-P轉(zhuǎn)化為精神病的個(gè)體中更為嚴(yán)重，更大的缺陷預(yù)示著轉(zhuǎn)化時(shí)間更短。

 P300

P300是與刺激相關(guān)的一個(gè)正電壓偏移，在刺激后300毫秒發(fā)生，在oddball目標(biāo)檢測(cè)任務(wù)中，由不常出現(xiàn)的靶刺激所誘發(fā)。P300波幅反映了受控制的注意資源分配、工作記憶的上下文更新和刺激顯著(stimulus salience)加工。P300有兩個(gè)子成分，取決于特定的任務(wù)條件：P3b是由不經(jīng)常出現(xiàn)的目標(biāo)刺激（靶刺激）引起的，要求參與者必須對(duì)靶刺激做出反應(yīng)(例如，按下按鈕，計(jì)數(shù))，而P3a是由不經(jīng)常出現(xiàn)的不需要反應(yīng)的非目標(biāo)刺激的新的干擾刺激（新異刺激）引起的。P3b反映了自上而下的注意分配，在頂葉電極上響應(yīng)最大，而P3a反映了自動(dòng)的，自下而上的注意加工，額中央電極響應(yīng)最大，峰值比P3b早25-50ms。

精神分裂癥患者的靶刺激P3b和新異刺激P3a振幅都有所降低，尤其是在聽覺刺激下。波幅降低在患者的一級(jí)親屬中也很明顯，與反映精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)的P300波幅降低一致。一些研究表明，P300的波幅也隨著臨床狀態(tài)的變化而波動(dòng)，而且隨著病程的延長(zhǎng)，異常情況會(huì)惡化。

對(duì)CHR-P的P300研究發(fā)現(xiàn)，其聽覺P3b振幅以及視覺P3b振幅的缺陷(ds=0.49-1.6)。在一些研究中，CHR-P個(gè)體和精神分裂癥患者的缺陷程度是相似的。有一項(xiàng)研究檢測(cè)了P300隨時(shí)間的變化，未能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換者發(fā)作后P3b振幅進(jìn)一步下降。在縱向追蹤的CHR-P中也檢測(cè)了P300。一些研究表明，聽覺靶刺激P3b與未來(lái)的精神病發(fā)作有關(guān)，可以區(qū)分轉(zhuǎn)換者和非轉(zhuǎn)換者。還有一個(gè)報(bào)告顯示，相對(duì)于非轉(zhuǎn)換者，轉(zhuǎn)換者之間存在視覺靶刺激P3b振幅缺陷。聽覺和視覺靶刺激P3b缺陷預(yù)測(cè)了精神病發(fā)作的時(shí)間更短。此外，NAPLS聯(lián)合會(huì)最近報(bào)告，相對(duì)正常的聽覺靶刺激P3b與未來(lái)CHR-P緩解有關(guān)。盡管，康復(fù)者和非康復(fù)者之間沒有基線靶刺激P3b振幅差異，靶刺激P3b振幅可以預(yù)測(cè)陰性和一般精神病理癥狀的改善。

探究新異刺激P3a是否與精神病轉(zhuǎn)換有關(guān)的研究中，結(jié)果喜憂參半。一項(xiàng)研究報(bào)告了，聽覺新異刺激P3a振幅可以預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)換者和康復(fù)者，而另一項(xiàng)研究則沒有發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。

其他高階認(rèn)知的事件相關(guān)電位

很少有研究檢測(cè)CHR-P中其他高階認(rèn)知事件相關(guān)電位(ERPs)，精神分裂癥患者錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位(ERN，error-related negativit)的振幅降低，ERN是由選擇反應(yīng)中的選擇錯(cuò)誤引起的反應(yīng)誘發(fā)的。唯一一項(xiàng)在CHR-P中檢測(cè)ERN的研究報(bào)告了CHR-P的ERN振幅降低。一項(xiàng)CHR-P研究檢測(cè)了晚期正電位(LPP，late positive potential)，它反映了情緒反應(yīng)，相對(duì)于中性刺激來(lái)說，無(wú)論是愉快的還是不愉快的情緒LPP反應(yīng)都更大。雖然精神分裂癥患者通常表現(xiàn)出完整的享樂反應(yīng)和與HCs相似的LPP振幅，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CHR-P個(gè)體對(duì)愉快和不愉快刺激的LPP振幅都有所降低。
神經(jīng)振蕩    

精神分裂癥與神經(jīng)震蕩及其同步性的異常有關(guān)。精神分裂癥患者的靜息態(tài)腦電頻譜異常，包括delta和theta頻段的功率增加和alpha頻段的功率降低。CHR-P研究還發(fā)現(xiàn)了靜息頻譜異常，這些異?？梢灶A(yù)測(cè)精神病的轉(zhuǎn)化，包括delta和theta頻段的功率增加，無(wú)論是單獨(dú)的還是與癥狀嚴(yán)重程度相結(jié)合，以及alpha峰值頻率的降低。

精神分裂癥還與gamma頻段(30-80Hz)振蕩異常有關(guān)，這些異常與感覺卷入、跨模態(tài)感覺統(tǒng)合和高階認(rèn)知功能有關(guān)。與事件相關(guān)的gamma振蕩通常通過將時(shí)-域腦電信號(hào)轉(zhuǎn)換為時(shí)-頻域的信號(hào)進(jìn)行量化，得到包括總功率、誘發(fā)功率和鎖相因子(PLF, phase-locking factor)或相位一致性的指標(biāo)。

精神分裂癥患者早期聽覺gammap頻段反應(yīng)的功率和PLF都有缺陷，在聽覺刺激后50-100ms出現(xiàn)gamma爆發(fā)。此外，gamma振蕩通常使用gamma聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)(ASSR， auditory steady-state response)來(lái)測(cè)量，該反應(yīng)是以40Hz的驅(qū)動(dòng)頻率呈現(xiàn)的一種伴隨著咔噠聲序列(通常為500ms或更長(zhǎng))的EEG反應(yīng)。Gamma-ASSR功率和PLF缺陷是精神分裂癥中最常見的Gamma振蕩異常。

盡管在精神分裂癥中進(jìn)行了大量的gamma振蕩研究，但很少有研究檢查CHR-P中的gamma振蕩。Tada和其同事發(fā)現(xiàn)，CHR-P中的晚潛伏期gamma-ASSR總功率和PLF相對(duì)于HC有所降低，這與在精神分裂癥研究中的發(fā)現(xiàn)一致。與此相反，其他人發(fā)現(xiàn)CHR-P中存在正常的40Hz gamma誘發(fā)電位和PLF。最后，Perez和他的同事檢查了CHR-P中在oddball任務(wù)中出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)聲音的早期聽覺gamma頻帶反應(yīng)。CHR-P個(gè)體表現(xiàn)出與精神分裂癥患者相似的gamma誘發(fā)電位降低，PLF略有降低。轉(zhuǎn)換者和非轉(zhuǎn)換者之間沒有區(qū)別。

Alpha頻段(8-12Hz)振蕩通過丘腦皮層束協(xié)調(diào)不同皮層區(qū)域之間的同步活動(dòng)。在需要注意、反應(yīng)抑制和/或其他自上而下控制功能的費(fèi)力的認(rèn)知任務(wù)中，alpha功率被抑制，這種現(xiàn)象被稱為alpha事件相關(guān)去同步(ERD，event-related desynchronization )。因此，alpha-ERD被認(rèn)為反映了認(rèn)知任務(wù)執(zhí)行過程中皮層抑制的釋放和皮層網(wǎng)絡(luò)的參與。Oddball任務(wù)顯示，在目標(biāo)刺激的處理過程中alpha功率降低。精神分裂癥患者和CHR-P患者的alpha-ERD比HCs的低。最近的NAPLS分析表明，相對(duì)于非轉(zhuǎn)換者和HCs，CHR-P轉(zhuǎn)換者的alpha ERD更低，并且降低的alpha-ERD預(yù)示著更短的轉(zhuǎn)換時(shí)間

 總結(jié)

在研究的EEG/ERP指標(biāo)中，P300和失匹配負(fù)波的表現(xiàn)出色，因?yàn)槠淙毕菘梢灶A(yù)測(cè)精神病轉(zhuǎn)化和/或CHR-P緩解?？傊?，P300和失匹配負(fù)波在作為精神病風(fēng)險(xiǎn)的電生理指標(biāo)，作為臨床試驗(yàn)的靶向參與措施，以及作為專注于早期精神病新藥開發(fā)的人類研究和動(dòng)物模型之間潛在的轉(zhuǎn)換橋梁方面，都顯示出希望。

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