內(nèi)側(cè)顳葉相關(guān)的認(rèn)知功能極易受海馬區(qū)域缺氧影響，然而海馬血管供應(yīng)情況與認(rèn)知之間的關(guān)系我們?nèi)灾跎佟：ｑR血流供應(yīng)主要有兩種模式，一種為大腦后動脈與脈絡(luò)膜前動脈混合供應(yīng)，另一種為大腦后動脈單獨(dú)供應(yīng)。海馬區(qū)域血管較細(xì)，容易受腦小血管?。?/span>cerebral small vessel disease，CSVD）病理的影響。因此，研究者假設(shè)海馬血管模式可能是血流儲備的重要標(biāo)記物并且調(diào)節(jié)認(rèn)知功能、海馬結(jié)構(gòu)完整性以及CSVD對認(rèn)知功能的影響。他們采用高分辨率的7T TOF血管成像技術(shù)研究老年人海馬血管狀況。研究者發(fā)現(xiàn)海馬混合血管供應(yīng)模式的老年人在記憶功能以及整體認(rèn)知功能上表現(xiàn)出一定優(yōu)勢?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析（Voxel-based morphometry，VBM）提示相比于單血管供應(yīng)模式，混合血管供應(yīng)模式的老年人海馬前部灰質(zhì)體積較大。因此，本研究提出海馬混合血管供應(yīng)模式能夠增加海馬血供的穩(wěn)定性，有利于保護(hù)認(rèn)知功能。本文由德國馬德格堡大學(xué)研究者發(fā)表在BRAIN雜志。
研究背景
海馬在情景記憶、空間導(dǎo)航、鞏固長時記憶等認(rèn)知功能方面起關(guān)鍵作用。此外，許多疾病與海馬功能失調(diào)有關(guān)。豐富的血供是腦區(qū)維持正常功能的決定性因素。已經(jīng)有研究表明全腦或者海馬血流與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。腦灌注差異也會引起結(jié)構(gòu)完整性的改變（腦灌注降低可以引起灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性損害等），而海馬對低灌注尤其敏感，可能與海馬內(nèi)血管構(gòu)造或者海馬內(nèi)缺乏毛細(xì)血管吻合有關(guān)。海馬血管非常細(xì)，平均直徑0.5mm，限制了其可視化。海馬血管變異性較大，一項(xiàng)尸檢研究提出五種海馬血管模式（A-E），研究者將其總結(jié)為兩類，一類是大腦后動脈與脈絡(luò)膜前動脈混合供應(yīng)模式（A和E），另一類是大腦后動脈單獨(dú)供應(yīng)模式（B、C、D）。CSVD是腦小血管（直徑小于1mm）存在病理改變引起的疾病，主要與年齡以及血管性危險因素有關(guān)，海馬血管也易受累。既往研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者存在海馬萎縮、海馬神經(jīng)元丟失、海馬微小梗死、海馬低灌注等表現(xiàn)。但是CSVD患者內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)損害程度仍存在爭議。近期，部分研究關(guān)注CSVD、內(nèi)側(cè)顳葉退變以及認(rèn)知功能之間的相關(guān)關(guān)系。因此，研究者利用7T MRI探討海馬血管模式、海馬結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。
研究方法
納入被試：
47位受試者（平均年齡71歲，44%為女性）納入此項(xiàng)研究。所有受試者通過老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）排除抑郁（也可通過漢密爾頓抑郁量表、神經(jīng)精神量表篩查，根據(jù)自己研究目的選擇）。所有被試均進(jìn)行完整的神經(jīng)心理學(xué)量表評估以及7T MRI掃描。20位被試存在CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)，其中8位為可能的腦淀粉樣血管?。?/span>cerebral amyloid angiopathy，CAA）。大部分CAA患者有腦脊液AD病理學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)，其中1位CAA患者Aβ陽性，提示存在AD病理樣改變。CSVD被試來自德國馬德格堡神經(jīng)退行性疾病研究中心，通過3T MRI進(jìn)行隨訪研究。納入被試年齡在60-90之間，排除遺傳性神經(jīng)疾病、精神病史、酗酒或吸毒以及腦血管畸形等。健康被試同樣來自該隊(duì)列，排除CAA，腦梗死等病變，但腦白質(zhì)高信號Fazekas 1級的被試并不剔除（因?yàn)榇蠖鄶?shù)老年人均存在腦白質(zhì)高信號，與正常老化相關(guān)，一般Fazekas 2級或者3級考慮病理性改變）。根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）以及臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR），CSVD組10位被試認(rèn)知正常（MMSE>26，CDR=0），9位輕度認(rèn)知功能障礙（22<MMSE ≤26，0<CDR≤1），1位輕度癡呆（MMSE=18，CDR=0.5），沒有重度癡呆的被試。所有的對照認(rèn)知均正常。由專業(yè)的神經(jīng)科醫(yī)生評估CSVD影像標(biāo)記物，包括腦微出血、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙等。
7T MRI掃描：
所有被試在西門子MAGNETOM 7 T機(jī)器進(jìn)行掃描。T1WI 3D-MPRAGE掃描序列參數(shù)：voxel size 1*1*1mm3，TE 2.89ms，TR 2250ms，FA 5°，TI 1050ms，RBW 130Hz/pixel，SE 8.3ms，FOV 256*256*176，GRAPPA 因子2，參考線32。TOF技術(shù)進(jìn)行血管成像，具體參數(shù)：voxel size 0.28*0.28*0.28mm3，TE 4.59ms，TR 22ms，FA 23°，RBW 130Hz/pixel，GRAPPA 因子3，參考線32?？偣矑呙钑r間約50min。
3T MRI掃描：
為了診斷或者排除CSVD，所有參與者在7T MRI掃描之前先通過西門子Verio 3T MRI進(jìn)行初篩。T2 FLAIR掃描序列參數(shù)：voxel size 1*1*1mm3，TE 395ms，TR 5000ms，FA 120°，RBW 781Hz/pixel，GRAPPA 因子2，參考線24（該序列成像可評估腦梗死以及腦白質(zhì)高信號，尤其計算白質(zhì)高信號體積）。T2WI成像序列參數(shù)：voxel size 0.5*0.5*2mm3，TE 63ms，TR 6500ms，FA 120°，RBW 222Hz/pixel，GRAPPA 因子2，參考線24（該序列成像用于評估血管周圍間隙）。用SWI序列評估CAA以及皮質(zhì)鐵質(zhì)沉積，具體參數(shù)：voxel size 1*1*2mm3，TE 28ms，TR 20ms，FA 17°，RBW 100Hz/pixel，GRAPPA 因子2，參考線24。3D T1WI MPRAGE參數(shù)：voxel size 1*1*1mm3，TE 4.37ms，TR 2500ms，FA 7°，GRAPPA 因子2，參考線24。此外，DWI序列成像可以排除急性梗死，具體參數(shù)：voxel size 1.8*1.8*5mm3，TE 72ms，TR 8800ms，FA 120°，GRAPPA 因子2，參考線38。總共掃描時間約45min。
影像預(yù)處理：
首先通過MRIcron軟件包內(nèi)的dcm2nii將7T T1以及TOF DICOM格式數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為NIFTI格式。然后T1圖像在SPM12內(nèi)進(jìn)行處理。為確定海馬血管模式，首先需要制定每個被試的海馬mask。本研究通過FreeSurfer 6.0進(jìn)行自動分割，提取雙側(cè)海馬并獲得其體積，同時也獲得顱內(nèi)總體積。接下來，海馬mask以及T1均配準(zhǔn)到TOF上（使用Advanced Normalization Tools，ANTs）。為了清楚辨認(rèn)海馬血管供應(yīng)模式，利用MeVisLab對TOF成像進(jìn)行處理達(dá)到最大強(qiáng)度投影。如果觀察到脈絡(luò)膜前動脈末端分支穿過海馬區(qū)域，則判定為海馬混合血管供應(yīng)模式。因?yàn)橥粋€體雙側(cè)海馬血管也存在變異，所以研究者利用海馬血供評分進(jìn)行分組，Group 0表示雙側(cè)海馬均為單血管供應(yīng)模式，Group 1表示至少一側(cè)為海馬混合血管供應(yīng)模式（圖1）。本研究共47例被試，所以探討了94個海馬，其中只有85個海馬可以識別其血管模式。剩下來的9個海馬血供模式存在疑問，可能由于偽差或者吻合口小血管混淆。
圖1：A與B圖為海馬混合血管供應(yīng)模式。圖中綠色的血管代表大腦后動脈，黃色血管為其供應(yīng)海馬的分支，紫色血管為脈絡(luò)膜前動脈，粉色血管為其發(fā)出的分支，可以明顯看到大腦后動脈與脈絡(luò)膜前動脈均為海馬供血。而C與D圖為海馬單血管供應(yīng)模式，僅有大腦后動脈分支進(jìn)行供血，未見脈絡(luò)膜前動脈發(fā)出分支供血。
神經(jīng)心理學(xué)測試：
所有被試進(jìn)行完整的神經(jīng)心理學(xué)測試，包括MMSE、CDR、AD認(rèn)知評估量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAScog）、蒙特利爾量表（Montreal cognitive Assessment，MoCA）、加利福尼亞語言記憶測試-II（California Verbal Memory Test-II，CVLT-II）。MMSE與CDR評估認(rèn)知障礙程度。MMSE、MoCA以及ADAScog評估整體認(rèn)知功能。MMSE以及MoCA的子項(xiàng)目評估各項(xiàng)認(rèn)知域，包括記憶、語言、注意、執(zhí)行功能等。CVLT-II的德文版本用來評估言語記憶，其是內(nèi)側(cè)顳葉的特征性認(rèn)知域。
統(tǒng)計分析：
因?yàn)楹ｑR血供模式、CSVD以及它們的交互作用可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，所以本研究使用雙因素方差分析（two-way ANOVA），因素一為CSVD狀態(tài)，因素二為海馬血供模式，認(rèn)知評分作為因變量。年齡與性別作為協(xié)變量，P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義，并進(jìn)行Bonferroni多重比較校正。所有的統(tǒng)計分析均在IBM SPSS中進(jìn)行。線性回歸模型探討海馬血供模式與認(rèn)知的關(guān)系。Shapiro-Wilk方法檢測海馬體積是否滿足正態(tài)分布，隨后單變量方差分析進(jìn)行組間比較，顱腦體積作為協(xié)變量。
VBM分析：
利用CAT12工具包對3D T1數(shù)據(jù)（7T）進(jìn)行VBM分析。為增加配準(zhǔn)精度，首先將坐標(biāo)原點(diǎn)手動調(diào)整至前聯(lián)合；運(yùn)用DARTEL方法將原始圖像標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間；分割標(biāo)準(zhǔn)化的圖像為灰質(zhì)、白質(zhì)與腦脊液；用6mm的高斯平滑核對分割之后的灰質(zhì)圖像進(jìn)行平滑。因?yàn)楸狙芯恐饕P(guān)注海馬區(qū)域，所有研究者選用CAT12里neuromorphometrics 圖譜中的雙側(cè)海馬作為mask。在SPM12中構(gòu)建一般線性模型進(jìn)行分析，主要比較海馬單血管供應(yīng)模式被試與雙側(cè)海馬混合血管供應(yīng)模式，被試年齡、性別以及顱腦體積作為協(xié)變量，體素閾值P<0.001（未校正），未設(shè)置團(tuán)塊閾值。
研究結(jié)果
被試：
納入的CSVD與無CSVD被試之間，年齡、性別、教育程度無組間差異。CSVD組高血壓、糖尿病、高血脂發(fā)生率較高，其中伴發(fā)糖尿病存在統(tǒng)計學(xué)意義（表 1）。此研究初始納入的47名被試中，由于4名被試海馬血供模式不能確定，故最終43名被試進(jìn)一步分析。其中32名海馬混合血管供應(yīng)模式的被試（12位伴CSVD，20位不伴CSVD），11名海馬單血管供應(yīng)模式（5位伴CSVD，6位不伴CSVD）。
表1：人口統(tǒng)計學(xué)資料以及血管危險因素分析
認(rèn)知功能：
CSVD組在大多數(shù)認(rèn)知檢測中表現(xiàn)較差，而海馬混合血管供應(yīng)模式的被試認(rèn)知評分較單一血管供應(yīng)的被試顯著較高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。進(jìn)一步分析CVLT-II評分，海馬混合血管供應(yīng)模式的被試各項(xiàng)試驗(yàn)均較高，其中試驗(yàn)3-5具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。研究者進(jìn)一步探討海馬血供模式與CSVD對言語記憶的交互作用，發(fā)現(xiàn)在CSVD組，海馬混合血管供應(yīng)模式的被試言語記憶能力優(yōu)于單血管供應(yīng)被試，具有統(tǒng)計學(xué)意義，而在非CSVD組，這種趨勢存在，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。
圖2：海馬血管供應(yīng)模式對認(rèn)知的影響?？梢悦黠@看出海馬混合血管供應(yīng)模式的被試各項(xiàng)認(rèn)知檢測均優(yōu)于海馬單血管供應(yīng)模式被試（ADAScog越高代表認(rèn)知越差）。*代表P<0.05，**代表P<0.01（Bonferroni校正）。
圖3：CVLT-II試驗(yàn)曲線?？梢姾ｑR混合血管供應(yīng)模式被試各項(xiàng)試驗(yàn)評分均較高，其中試驗(yàn)3-5具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
圖4：CSVD中海馬血管供應(yīng)模式對認(rèn)知的影響。在CSVD被試中，海馬混合血管供應(yīng)模式的被試言語記憶評分優(yōu)于單血管供應(yīng)被試（圖中數(shù)值為測試反應(yīng)時間，越高代表能力越低）。但是在非CSVD中無統(tǒng)計學(xué)意義。
VBM分析：
為探討海馬血管供應(yīng)模式是否影響海馬灰質(zhì)密度，研究者將單側(cè)海馬混合血管供應(yīng)被試、雙側(cè)海馬混合血管供應(yīng)被試分別與海馬單血管供應(yīng)模式被試進(jìn)行雙側(cè)海馬VBM分析比較。無論是單側(cè)還是雙側(cè)海馬混合血管供應(yīng)被試，他們雙側(cè)海馬灰質(zhì)密度均顯著高于海馬單血管供應(yīng)模式被試（表2）?；屹|(zhì)密度具有顯著差異的團(tuán)塊位于海馬前部區(qū)域，為脈絡(luò)膜前動脈分支供血（圖5）。而CSVD與非CSVD組間無顯著差異。表2 VBM分析
圖5：海馬血管供應(yīng)模式相關(guān)的VBM分析。可見海馬混合血管供應(yīng)模式的被試具有較高灰質(zhì)密度，主要位于海馬前部（P<0.001，未校正）。
研究總結(jié)
本研究采用高分辨率的7T TOF血管成像技術(shù)區(qū)分老年人海馬血管供應(yīng)模式，并探討該模式對認(rèn)知功能以及海馬結(jié)構(gòu)的影響。他們發(fā)現(xiàn)海馬混合血管供應(yīng)模式的被試具有較高的認(rèn)知水平，而且海馬前部灰質(zhì)密度顯著升高，該區(qū)域恰巧為脈絡(luò)膜前動脈分支供血區(qū)域，提示海馬血流儲備與認(rèn)知功能、海馬結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，為改善認(rèn)知提供新的途徑。然而，本研究存在一定局限性，因?yàn)閮H僅通過影像學(xué)是否存在血管分支供血海馬就評定其血流儲備存在爭議，為何研究者不通過灌注成像或者代謝成像直接評估海馬供血呢？其次本研究中有1位被試腦脊液Aβ陽性，其實(shí)已經(jīng)達(dá)到AD譜系疾病，會導(dǎo)致顳葉內(nèi)側(cè)或者海馬萎縮，所以研究者如果能夠?qū)⒃摫辉囂蕹俅芜M(jìn)行分析驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性，那么結(jié)論會更可靠。
原文：Hippocampal vascular reserve associated with cognitive performance and hippocampal volume
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