NATURE COMMUNICATIONS：大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)可控性的發(fā)育增長(zhǎng)支持了腦動(dòng)力學(xué)的多樣性

白質(zhì)在人腦中扮演著極為重要的角色，從神經(jīng)基礎(chǔ)看，白質(zhì)是支配大腦神經(jīng)沖動(dòng)，感受突觸刺激的中樞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，組成各種傳導(dǎo)束；在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，則集合為分布于全身各組織和器官的腦神經(jīng)、脊神經(jīng)和植物性神經(jīng)。在已有研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)的發(fā)育在人腦發(fā)育過程中扮演著極為重要的角色，如人類大腦“小世界屬性”中遠(yuǎn)距離連接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)就是由長(zhǎng)距離的白質(zhì)連接。再如，已有多篇研究發(fā)現(xiàn)人類的智力水平與白質(zhì)發(fā)育有關(guān)，與智力發(fā)育存在顯著相關(guān)的 N-乙酰-天冬氨酸是少突膠質(zhì)細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，而少突膠質(zhì)細(xì)胞正是使神經(jīng)纖維髓鞘化的細(xì)胞。

同時(shí)，對(duì)兒童、青年和老年人的研究還發(fā)現(xiàn)，一些長(zhǎng)距離的白質(zhì)纖維束，如弓狀束和鉤狀束的尺寸與一般智力之間存在正相關(guān)。智力是人類認(rèn)知功能的綜合體現(xiàn)，而認(rèn)知功能的持續(xù)發(fā)育受到大腦大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的支持，而非局部網(wǎng)絡(luò)。但到目前為止，我們?nèi)耘f不清楚，在人腦發(fā)育過程中，腦白質(zhì)是如何支持大腦的大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)發(fā)育過程的。雖然已經(jīng)有一些研究從小樣本研究出發(fā)，以圖論為基礎(chǔ)對(duì)該問題進(jìn)行了一定程度的探究，但是小樣本難以揭示大跨度的發(fā)育規(guī)律，同時(shí)圖論方法一定程度上缺乏對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化的理解。因此，為了解決這一問題，賓夕法尼亞大學(xué)的Danielle S. Bassett等研究者使用大樣本的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)研究了人腦發(fā)育過程中白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性變化，該研究結(jié)果發(fā)表在NATURE COMMUNICATIONS雜志上。

本研究中，作者計(jì)算了882名8-22歲的年輕人的彌散張量成像數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)表征，來說明白質(zhì)連接在發(fā)育過程中會(huì)逐漸優(yōu)化以適應(yīng)不同范圍的動(dòng)態(tài)發(fā)展。值得注意的是，穩(wěn)定的皮層下控制者與認(rèn)知能力存在負(fù)相關(guān)。為了研究支持這些變化的結(jié)構(gòu)機(jī)制，作者使用了一組增長(zhǎng)規(guī)則來模擬網(wǎng)絡(luò)演化。研究發(fā)現(xiàn)，兒童和較大的青年的網(wǎng)絡(luò)控制機(jī)制是不同的，但是它們都表現(xiàn)出了網(wǎng)絡(luò)可控性這一屬性的優(yōu)化。該研究結(jié)果證明，大腦在兒童至青年期的動(dòng)態(tài)變化不能用網(wǎng)絡(luò)模塊化的變化來解釋。這項(xiàng)工作揭示了人類大腦發(fā)育的一種可能機(jī)制，該機(jī)制優(yōu)先于靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)來優(yōu)化動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)控制。

研究亮點(diǎn)：

（1）作者從動(dòng)態(tài)角度考量大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)在發(fā)育過程中表現(xiàn)出的網(wǎng)絡(luò)連接特性，沒有從傳統(tǒng)的靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)圖論分析指標(biāo)出發(fā)，而是從以往研究中構(gòu)建的動(dòng)態(tài)模型提取網(wǎng)絡(luò)的可控性和同步性作為衡量白質(zhì)大尺度網(wǎng)絡(luò)發(fā)育變化的特征指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)育過程中的動(dòng)態(tài)特征：可控性的優(yōu)化和同步性的限制。

（2）作者在這篇研究中大量借鑒了理論生物學(xué)和進(jìn)化博弈論（來源于經(jīng)濟(jì)學(xué)）的計(jì)算模型，使用多種計(jì)算方法和統(tǒng)計(jì)模型對(duì)不同問題進(jìn)行了量化分析。分析邏輯沿著作者的研究路徑而依次進(jìn)行，帕累托優(yōu)化參數(shù)方法的使用很好地解決了作者對(duì)于白質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化中不同參數(shù)（平均可控性、模態(tài)可控性和同步性）的優(yōu)化問題，并使用模型進(jìn)行系統(tǒng)化預(yù)測(cè)和特征化預(yù)測(cè)（檢驗(yàn)個(gè)體差異），對(duì)該問題進(jìn)行了系統(tǒng)性檢驗(yàn)，并試圖構(gòu)建系統(tǒng)理論模型。將量化研究結(jié)果升華為理論研究，從這一角度看，這篇文章是系統(tǒng)問題研究的模板性文章。

【前言】

腦成像技術(shù)揭示了大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的組織方式?？傮w來說，白質(zhì)纖維束會(huì)形成大尺度的腦連接組，這被認(rèn)為可以支持大腦的多種動(dòng)力學(xué)。重要的是，這種結(jié)構(gòu)會(huì)隨著個(gè)體從兒童到成年的發(fā)展而發(fā)生改變，并可能促進(jìn)了成人認(rèn)知功能的出現(xiàn)。盡管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和大腦功能之間存在著直觀的關(guān)系，但目前仍缺乏一個(gè)能夠解釋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)展和人類認(rèn)知功能出現(xiàn)之間關(guān)系的理論。這樣的一個(gè)理論將對(duì)我們理解正常的認(rèn)知發(fā)展及神經(jīng)精神疾病的產(chǎn)生具有深遠(yuǎn)的影響。事實(shí)上，了解復(fù)雜的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)模式與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，有助于我們對(duì)那些伴隨腦內(nèi)連接模式改變而出現(xiàn)的認(rèn)知障礙進(jìn)行有效的干預(yù)。

本研究作者試圖研究大腦結(jié)構(gòu)連接如何促進(jìn)和限制發(fā)育過程中的大腦的動(dòng)態(tài)模式。借助理論物理學(xué)和工程學(xué)的概念，本文研究了大腦動(dòng)力學(xué)的兩個(gè)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)因子：可控性(controllability)和同步性(synchronizability)。（本文核心內(nèi)容），作者使用這兩個(gè)概念來考察大腦如何針對(duì)不同類型的動(dòng)態(tài)進(jìn)行優(yōu)化，并考察不同大腦的優(yōu)化是否存在個(gè)體差異。

可控性(controllability)是從一種動(dòng)態(tài)狀態(tài)切換到另一種動(dòng)態(tài)狀態(tài)的難易程度的結(jié)構(gòu)性預(yù)測(cè)指標(biāo)，這種能力對(duì)于穿越廣闊的動(dòng)態(tài)空間十分重要。

同步性(synchronizability)是網(wǎng)絡(luò)中各區(qū)域支持同一時(shí)間動(dòng)態(tài)模式能力的一種結(jié)構(gòu)性預(yù)測(cè)指標(biāo)，這種現(xiàn)象在局部執(zhí)行時(shí)可促進(jìn)區(qū)域間的交流，但在全局執(zhí)行時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致大腦動(dòng)力學(xué)類疾病的發(fā)生（如癲癇）。作者假設(shè)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)從兒童到成年期的發(fā)展是最大化可控性并且降低同步性。

為了檢驗(yàn)該假設(shè)，作者考察了基于彌散張量成像的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的可控性和同步性，作者使用加權(quán)鄰接矩陣或圖論來表示這些數(shù)據(jù)。在一個(gè)包含882名8~12歲年輕人的樣本中計(jì)算了可控性和同步性之間的關(guān)系。結(jié)果表明，隨著大腦的發(fā)育，大腦網(wǎng)絡(luò)會(huì)因不同的動(dòng)態(tài)而優(yōu)化，并且超出了網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模塊變化所能解釋的范圍。此外，該研究還為以下假設(shè)提供了支持性證據(jù)，即大腦不同區(qū)域可控性的平衡對(duì)于實(shí)現(xiàn)最佳的認(rèn)知功能是必需的。

為了更好地理解這些軌跡的潛在機(jī)制，作者建立了一個(gè)基于理論生物學(xué)和進(jìn)化博弈論的模型，該模型描述了觀察到的平均可控性隨年齡的增加以及同步性隨年齡的減少。通過研究具有相似連接強(qiáng)度但不同連接拓?fù)涞木W(wǎng)絡(luò)之間的變化，考察了大腦網(wǎng)絡(luò)在多大程度上優(yōu)化了這些架構(gòu)特征。然后，通過提取控制網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化的速度、范圍和迭代的參數(shù)，來定義給定對(duì)象的能力，從而將其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦佣鄻踊膭?dòng)態(tài)。這些新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)讓我們能夠評(píng)估兒童的大腦是否有更大的潛力去提高他們從一種精神狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一種精神狀態(tài)的能力(可控性)。最后，作者證明了基于可控性和同步性的演化規(guī)則比基于效率、模塊性、節(jié)點(diǎn)度和邊強(qiáng)度的傳統(tǒng)圖論統(tǒng)計(jì)更適用于觀測(cè)到的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

方法

被試

所有數(shù)據(jù)均來自費(fèi)城神經(jīng)發(fā)育隊(duì)列(PNC)，這是一個(gè)大型的基于社區(qū)的大腦發(fā)育研究。該資源通過基因型和表型數(shù)據(jù)庫公開。本研究納入882名8-22歲的被試 (平均年齡= 15.06,SD = 3.15，其中，389名男性，493名女性)，每個(gè)被試都提供了他們的知情同意，賓夕法尼亞大學(xué)的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)了研究方案。

DTI數(shù)據(jù)

使用3T Siemens Tim Trio磁共振儀器。掃描參數(shù)如下：TR = 8100 ms, TE= 82 ms, FOV（視野） = 240 mm²; Matrix（矩陣） = 128mm²,Slices(層數(shù)):70,矩陣分辨率：1.78*1.78; slicethickness（層厚） = 2 mm, 64個(gè)b1000梯度加權(quán)方向。

認(rèn)知測(cè)驗(yàn)

被試的認(rèn)知得分通過Penn Computerized Neurocognitive Battery進(jìn)行測(cè)量。針對(duì)這些測(cè)驗(yàn)，雙因素分析得到了一個(gè)可以用來衡量被試認(rèn)知表現(xiàn)的綜合效率得分。

連接的構(gòu)建

結(jié)構(gòu)連接的計(jì)算基于64向的DTI數(shù)據(jù)。使用改進(jìn)的FACT算法在DSI Studio中進(jìn)行了確定性的全腦纖維追蹤（剔除長(zhǎng)度小于10mm的白質(zhì)纖維追蹤結(jié)果）。使用FreeSurfer從T1圖像構(gòu)建出234個(gè)分區(qū)。每個(gè)分區(qū)擴(kuò)張4毫米（皮層分割時(shí)未考慮白質(zhì)區(qū)域，對(duì)每個(gè)分區(qū)進(jìn)行擴(kuò)張以進(jìn)行全腦的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接構(gòu)建）并使用仿射變換將其配準(zhǔn)到第一個(gè)未加權(quán)的（b = 0）圖像（就是我們所說的b0圖）。鄰接矩陣中的邊權(quán)重Aij由端對(duì)端連接每對(duì)節(jié)點(diǎn)的白質(zhì)纖維的數(shù)量定義（分區(qū)兩兩計(jì)算，得到一個(gè)234*234的連接矩陣）。所有的分析在邊緣權(quán)重定義（權(quán)重等于連接每個(gè)節(jié)點(diǎn)對(duì)的纖維的數(shù)量除以節(jié)點(diǎn)對(duì)的總體積，因?yàn)楣?jié)點(diǎn)區(qū)域的大小可能會(huì)影響不同節(jié)點(diǎn)對(duì)之間白質(zhì)纖維數(shù)量的追蹤結(jié)果）和概率纖維追蹤方法中均得到重復(fù)。結(jié)構(gòu)連接構(gòu)建的示意圖如圖1a所示。

234個(gè)區(qū)域內(nèi)的大腦區(qū)域可以劃分為不同的解剖和認(rèn)知系統(tǒng)。使用此劃分方法可以確定左右半球的14個(gè)皮質(zhì)下大腦區(qū)域，包括：丘腦固有，尾狀，殼核，蒼白球，伏隔核，海馬和杏仁核。

動(dòng)態(tài)模型

作者使用的狀態(tài)方程是基于大量的前期工作（發(fā)表在之前的論文中），證明了它在預(yù)測(cè)靜息狀態(tài)功能連接和為更復(fù)雜的模型提供類似的大腦動(dòng)力學(xué)方面的效用。雖然神經(jīng)活動(dòng)通過神經(jīng)回路演變?yōu)橐唤M非線性動(dòng)態(tài)過程（感興趣的可搜索大腦非線性動(dòng)力學(xué)了解一下），但這些先前的研究已經(jīng)證明，功能磁共振成像測(cè)量的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)中的大量差異可以從簡(jiǎn)化的線性模型中預(yù)測(cè)出來。在此基礎(chǔ)上，采用簡(jiǎn)化的無噪聲線性離散時(shí)不變網(wǎng)絡(luò)模型。

控制力指標(biāo)

作者研究了兩種不同的控制策略，它們描述了將網(wǎng)絡(luò)移動(dòng)到不同狀態(tài)的能力，這些狀態(tài)被定義為區(qū)域活動(dòng)的模式(圖1b)。平均可控性描述了從一種狀態(tài)上轉(zhuǎn)換到附近其他狀態(tài)的容易程度，而模態(tài)可控性描述了在這個(gè)狀態(tài)上轉(zhuǎn)換到一個(gè)遙遠(yuǎn)狀態(tài)的容易程度。

帕累托（Pareto）優(yōu)化參數(shù)

帕累托優(yōu)化是多目標(biāo)優(yōu)化分析中一種常見的算法。比如汽車車身零部件設(shè)計(jì)中，要求設(shè)計(jì)的零件剛度要很大，同時(shí)質(zhì)量很輕，這就是一個(gè)兩目標(biāo)優(yōu)化問題，同時(shí)他還有一些條件約束，比如模態(tài)約束，尺寸約束等。在這篇論文中，作者要得到的最優(yōu)兩目標(biāo)是平均可控性和平均模態(tài)可控性，進(jìn)行限制的約束條件是網(wǎng)絡(luò)的同步性。（注釋：帕累托最優(yōu)（Pareto Optimality），也稱為帕累托效率（Pareto efficiency），是指資源分配的一種理想狀態(tài)，假定固有的一群人和可分配的資源，從一種分配狀態(tài)到另一種狀態(tài)的變化中，在沒有使任何人境況變壞的前提下，使得至少一個(gè)人變得更好。帕累托最優(yōu)狀態(tài)就是不可能再有更多的帕累托改進(jìn)的余地；換句話說，帕累托改進(jìn)是達(dá)到帕累托最優(yōu)的路徑和方法。帕累托最優(yōu)是公平與效率的“理想王國”。）

結(jié)果

大腦網(wǎng)絡(luò)的可控性。

作者提出的第一個(gè)問題：大腦區(qū)域是否表現(xiàn)出不同的可控性傾向。為了回答這個(gè)問題，計(jì)算了來自費(fèi)城神經(jīng)發(fā)育隊(duì)列的882名青年的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的可控性和同步性(圖1a;方法部分)。作者研究了兩種類型的可控性，它們描述了將網(wǎng)絡(luò)移動(dòng)到不同狀態(tài)的預(yù)測(cè)能力，并將其定義為區(qū)域活動(dòng)的模式(圖1b)。平均可控性是一種結(jié)構(gòu)表型，預(yù)測(cè)可促進(jìn)大腦狀態(tài)的微小變化。相比之下，模態(tài)可調(diào)性是另一種結(jié)構(gòu)表型，預(yù)測(cè)可促進(jìn)大腦狀態(tài)的大尺度的變化。

為了確定可控性的類型是否存在相關(guān)的個(gè)體差異，對(duì)882名年齡在8歲到22歲之間的年輕人進(jìn)行了研究。在腦網(wǎng)絡(luò)中，平均可控性高的節(jié)點(diǎn)往往是強(qiáng)連接的，而模態(tài)可控性強(qiáng)的節(jié)點(diǎn)往往是弱連接的。這些節(jié)點(diǎn)彼此不同(圖1c)。事實(shí)上腦區(qū)的平均可控性與模態(tài)可控性是負(fù)相關(guān)的(斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)ρ=?0.76,df = 233, p <1×10?16;圖1 d)。也就是說，理論上被預(yù)測(cè)擅長(zhǎng)將大腦轉(zhuǎn)移到附近狀態(tài)的區(qū)域（即平均可控性高）與理論上被預(yù)測(cè)擅長(zhǎng)將大腦轉(zhuǎn)移到遙遠(yuǎn)狀態(tài)的區(qū)域（即模態(tài)可控性高）并不相同。

雖然每個(gè)大腦區(qū)域可能扮演不同的控制角色，但人們可能會(huì)問，在可控性的類型中是否存在相關(guān)的個(gè)體差異。為了回答這個(gè)問題，作者將整個(gè)大腦的平均可控性計(jì)算為單個(gè)個(gè)體的所有大腦區(qū)域的平均可控性值，同樣也計(jì)算了整個(gè)大腦的模態(tài)可控性。作者發(fā)現(xiàn)，大腦表現(xiàn)出高平均可控性的個(gè)體也表現(xiàn)出高平均模態(tài)可控性(Pearson相關(guān)系數(shù)r = 0.87, df = 881, p <1×10?16;圖1 e)。這種關(guān)系并不是幾種常見的隨機(jī)圖論模型所具有的特征，它表明能夠支持附近狀態(tài)之間的切換的大腦網(wǎng)絡(luò)也能夠支持遙遠(yuǎn)狀態(tài)之間的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換（即高平均可控性的大尺度腦網(wǎng)絡(luò)其平均模態(tài)可控性也更高）。

圖1.大腦網(wǎng)絡(luò)的可控性。

a彌散張量成像測(cè)量了大腦中水分子彌散的方向。從這些數(shù)據(jù)中，我們可以重建白質(zhì)連接，將大腦區(qū)域連接在一個(gè)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中。

b平均可控性：將大腦切換到容易到達(dá)狀態(tài)的結(jié)構(gòu)性支撐；平均模態(tài)可控性：將大腦切換到到難以到達(dá)的狀態(tài)的結(jié)構(gòu)性支撐。

c平均高可控性高的區(qū)域傾向于表現(xiàn)出低模態(tài)可控性:ρ=?0.76,df= 233, p < 1×10^?¹⁶；相對(duì)節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度由形狀表示。

d 882名健康年輕人大腦網(wǎng)絡(luò)中所有區(qū)域的可控性的平均值。每個(gè)彩色圓圈代表一個(gè)人。大腦表現(xiàn)出高平均可控性的個(gè)體也傾向于表現(xiàn)出高模態(tài)可控性:r= 0.87, df = 881, p < 1×10^?¹⁶。

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同步性及發(fā)展過程中的變化

可控性可以預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)在狀態(tài)之間變化的能力，而同步性可以預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)保持單個(gè)（同步）狀態(tài)的能力。在數(shù)學(xué)上，這個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的性質(zhì)可以用主穩(wěn)定性函數(shù)來研究。具體來說，穩(wěn)定下擾動(dòng)存在時(shí)對(duì)于所有圖拉普拉斯矩陣的所有正特征值，主函數(shù)的值是負(fù)的{λi}, i= 1,…,(N?1)，或者把另一個(gè)當(dāng)所有{λi}屬于該地區(qū)的穩(wěn)定(圖2a)。

利用這一理論框架，我們觀察到，具有更高同步性的大腦網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出更低的平均可控性（斯皮爾曼相關(guān)系數(shù) r =?0.85,df = 881, p <1×10?5;圖2b）以及較低的模態(tài)可控性(r =?0.82,df = 881, p <1×10?5)。雖然不存在同步性和可控性之間的已知關(guān)系，但這種相關(guān)性是直觀的，因?yàn)樗砻?，理論上被預(yù)測(cè)更容易過渡到各種動(dòng)態(tài)狀態(tài)的個(gè)體不太容易將許多區(qū)域鎖定在同步狀態(tài)。

作者觀察到平均可控制性隨著兒童年齡的增長(zhǎng)而增加（皮爾遜相關(guān)系數(shù)r = 0.28，df = 881，p <1×10-16；圖2c），模態(tài)可控制性也是如此（r = 0.22，df = 881，p = 3.5 ×10-11）。此外，同步性隨著兒童年齡的增長(zhǎng)而降低（r = -0.37，df = 881，p <1×10-16；圖2d）。這些發(fā)展弧線表明，隨著大腦的成熟，其網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)支持更大范圍的動(dòng)力學(xué)（從附近狀態(tài)到遠(yuǎn)處的狀態(tài)），更加多樣化的動(dòng)力學(xué)，并且更少支持全局同步狀態(tài)。人們很自然地會(huì)問，是否可以簡(jiǎn)單地用發(fā)展過程中的網(wǎng)絡(luò)模塊化的變化來解釋這些觀察結(jié)果。我們?cè)诮Y(jié)果部分的后面一節(jié)，標(biāo)題為“控制模塊化”，發(fā)現(xiàn)了即使把網(wǎng)絡(luò)模塊性從感興趣的變量中回歸出去后，結(jié)果仍然成立。這一點(diǎn)說明，模塊化思想并不能解釋大腦發(fā)育過程中可控性提升和同步性下降的動(dòng)態(tài)變化過程。

圖2. 同步性及發(fā)展過程中的變化。

a同步狀態(tài)作為所有節(jié)點(diǎn)具有相同活動(dòng)強(qiáng)度的狀態(tài)進(jìn)行操作。這種狀態(tài)是穩(wěn)定的，對(duì)于圖拉普拉斯矩陣所有正特征值，主穩(wěn)定函數(shù)是負(fù)的 (方法部分)。

b全局同步性與平均可控性、模態(tài)可控性都是負(fù)相關(guān)的。

c平均可控性隨年齡增加而顯著增加:Pearson相關(guān)系數(shù)r = 0.28, df = 881, p < 1×10^?¹⁶。

d全局同步性隨年齡的增加而顯著降低:?0.37,df = 881, p < 1×10^?¹⁶。

“超級(jí)控制器”和認(rèn)知發(fā)展

考慮到隨著年齡的增長(zhǎng)，可控性不斷提高而同步性不斷下降，值得提出的一個(gè)問題是，大腦的特定區(qū)域是否正在推動(dòng)這些變化，或者所有區(qū)域是否都做出了同等貢獻(xiàn)。出乎意料的是，我們觀察到可控制性最高的區(qū)域在控制方面也表現(xiàn)出最大的發(fā)展，而可控制性較低的區(qū)域隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)一步下降（圖3a，b；數(shù)據(jù)是882位受試者的平均值）。平均可控制性增加最高的區(qū)域與他們的平均可控性值呈現(xiàn)出Spearman相關(guān)ρ= 0.48，p <1×10^-16，而模態(tài)可控制性增加最高的區(qū)域與其模式可控制性值呈現(xiàn)相關(guān)ρ= 0.33，p <4×10^-7。

作者將這些隨著年齡增長(zhǎng)而可控制性增強(qiáng)的強(qiáng)大控制器稱為“超級(jí)控制器”，其在網(wǎng)絡(luò)中的推定作用可能在于推進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)的分化，以支持規(guī)范性成熟所需要的各種動(dòng)態(tài)變化。因此，一個(gè)典型的平均超級(jí)控制器是一個(gè)具有較高平均可控性的區(qū)域，其平均可控性會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。一個(gè)典型的模態(tài)超級(jí)控制器是一個(gè)具有高模態(tài)可控性的區(qū)域，其模態(tài)可控性會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。因?yàn)檫@些重要的年齡關(guān)聯(lián)在大腦各個(gè)區(qū)域都廣泛存在，這表明這一結(jié)果并不是由單一纖維束的成熟所決定的。

從推測(cè)上講，在發(fā)展過程中超級(jí)控制器的出現(xiàn)可能可以解釋認(rèn)知功能的差異?；蛘?，這些超級(jí)控制器可能是隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)行大規(guī)模重組的網(wǎng)絡(luò)中的不穩(wěn)定點(diǎn)，因此，可以在那些隨著發(fā)展在控制力上保持穩(wěn)定的區(qū)域找到對(duì)認(rèn)知功能的個(gè)體差異的最佳預(yù)測(cè)因子。為了檢驗(yàn)這對(duì)矛盾的假設(shè)，作者進(jìn)一步研究了一系列任務(wù)的認(rèn)知表現(xiàn)與可控性的個(gè)體差異之間的關(guān)系，分別對(duì)（1）平均超級(jí)控制器（圖3c，左），（2）模態(tài)超級(jí)控制器（圖3c，中），和（3）不會(huì)隨著年齡變化的穩(wěn)定控制器（圖3c，右）。在控制年齡的影響后，可以觀察到認(rèn)知能力較高的人表現(xiàn)出較弱的穩(wěn)定控制器，主要位于皮層下區(qū)域（認(rèn)知表現(xiàn)與穩(wěn)定控制器的平均可控性之間的Spearman相關(guān)系數(shù)ρ=- 0.16，df = 879，p = 1.4×10^-6）。

圖3. 區(qū)域特異化與年齡的關(guān)系及其對(duì)認(rèn)知的影響。a (左)模態(tài)可控性隨年齡顯著增加的區(qū)域(綠色)和模態(tài)可控性隨年齡顯著降低的區(qū)域(深藍(lán)色)。(右)從年齡相關(guān)與區(qū)域模態(tài)可控性值之間的正斜率可以看出，綠色區(qū)域傾向于更強(qiáng)的模態(tài)控制器(“超級(jí)控制器”)。b (左)平均可控性隨年齡顯著增加的區(qū)域(綠色)和平均可控性隨年齡顯著降低的區(qū)域(深藍(lán)色)。(右)從年齡相關(guān)性與區(qū)域平均控制性值之間的正斜率可以看出，綠色區(qū)域傾向于更強(qiáng)的平均控制器(“超級(jí)控制者”)。c (左)超級(jí)平均控制器 (綠色區(qū)域，隨著年齡的增長(zhǎng)，控制性顯著增強(qiáng)，平均控制性也隨之提高)與認(rèn)知表現(xiàn)關(guān)系不大。(中)超級(jí)模態(tài)控制器與認(rèn)知表現(xiàn)關(guān)系不大。(右)在發(fā)展過程中可控性最穩(wěn)定的區(qū)域—皮層下區(qū)域—其平均可控性與認(rèn)知能力之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。

用于建模開發(fā)的網(wǎng)絡(luò)增長(zhǎng)模型

到目前為止，前述結(jié)論已經(jīng)證明網(wǎng)絡(luò)的可控制性和可同步性似乎遵循一條特征曲線（圖1e和2b），這條曲線隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生顯著變化（圖2c，d），并且與認(rèn)知的個(gè)體差異相關(guān)（圖3c）。然而，這些觀察都沒有構(gòu)成系統(tǒng)理論。但是，前兩個(gè)結(jié)果確實(shí)提示了一個(gè)問題：大腦網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展是可能是在限制同步性的同時(shí)最大化可控制性。為了檢驗(yàn)該假設(shè)，我們使用進(jìn)化算法來繪制這些特征（平均可控制性，模態(tài)可控制性和可同步性）的三維空間中網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化的時(shí)間過程。采用經(jīng)濟(jì)學(xué)和博弈論中開發(fā)的一種優(yōu)化方法，即帕累托優(yōu)化(Pareto optimization)，該方法最近已被用于探索腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洌ㄐ螒B(tài)空間）。

計(jì)算過程為，從原始數(shù)據(jù)獲得的大腦網(wǎng)絡(luò)開始，隨機(jī)選擇網(wǎng)絡(luò)中的現(xiàn)有邊進(jìn)行重新布線（即建立白質(zhì)連接，這里為模擬建立，并非真實(shí)連接），以取代之前不存在的邊。為該新網(wǎng)絡(luò)計(jì)算可控制性和同步性度量，如果發(fā)現(xiàn)新網(wǎng)絡(luò)高于Pareto前沿（圖4a），則重新布的線得以保留；如果不是，則取消重新布線。重復(fù)此過程以繪制路線圖，網(wǎng)絡(luò)在保持相同的權(quán)重分布和平均程度的同時(shí)，提高了網(wǎng)絡(luò)的可控制性并降低了同步性。為了提供相反的對(duì)比，我們?cè)诎l(fā)展時(shí)間方面向前發(fā)展（增加控制并降低同步性），并在發(fā)展時(shí)間方面向后發(fā)展（減少控制并提高同步度），即作者從兩個(gè)方向去驗(yàn)證該假設(shè)，可以理解為雙尾驗(yàn)證。

至關(guān)重要的是，作者觀察到優(yōu)化可控性和最小化同步性的模擬進(jìn)化軌跡是一條約束路徑，可以很好地追蹤人腦數(shù)據(jù)點(diǎn)（從數(shù)據(jù)點(diǎn)到平均預(yù)測(cè)曲線的距離的均值和方差為0.0049±0.0376）。這些結(jié)果支持了以下假設(shè)：人腦發(fā)育的機(jī)制是重新配置了白質(zhì)連通性，以增強(qiáng)人類在各種大腦狀態(tài)之間靈活移動(dòng)的能力。即帕累托前沿的數(shù)據(jù)表明，真實(shí)的人腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育過程中，最優(yōu)解集合的趨勢(shì)和假設(shè)相符合，不斷優(yōu)化可控性和最小化同步性。

大腦網(wǎng)絡(luò)的可控性接近最佳

本文還研究了進(jìn)化網(wǎng)絡(luò)在可控性和同步性度量上的優(yōu)化跟蹤軌跡。首先，通過比較前進(jìn)和后退的距離，證明大腦網(wǎng)絡(luò)在高可控性和低同步性方面得到了很好的優(yōu)化。其次，將進(jìn)化的指標(biāo)與數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以表明大腦網(wǎng)絡(luò)可以達(dá)到接近最優(yōu)的可控性值，但似乎在有限的同步性水平上達(dá)到飽和。

首先檢查平均可控性和模態(tài)可控性平面(圖4b)，作者發(fā)現(xiàn)這個(gè)比率是0.52，所以減少可控性值比增加可控性值幾乎是增加可控性值的兩倍那么容易。在整個(gè)三維空間中，包括同步性(圖4c,d)，作者發(fā)現(xiàn)這個(gè)比率是0.46，這表明增加同步性比減少同步性要容易得多。

圖4. 大腦網(wǎng)絡(luò)被優(yōu)化以適應(yīng)不同的動(dòng)態(tài)。

a帕累托優(yōu)化探討的是一類具有不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)，因此具有不同的平均可控性和同步性。帕累托最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)(紫色點(diǎn))是這些特性最有效分布的網(wǎng)絡(luò)，增加一個(gè)屬性而不減少另一個(gè)屬性是不可能的，這不同于非最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)(綠點(diǎn))。連接帕累托最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)的邊界形成帕累托前沿(紫色線)。

b-d從一個(gè)經(jīng)驗(yàn)測(cè)量的腦網(wǎng)絡(luò)(紫色點(diǎn))開始，通過交換邊緣來修改拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并測(cè)試修改后的網(wǎng)絡(luò)是否推進(jìn)了Pareto前沿。這個(gè)過程描繪了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)演化的過程，其特征是越來越多的最優(yōu)特征:在這里，這個(gè)過程增加了平均可控性和平均模態(tài)可控性，減少了1500條邊的交換(黃色曲線)的全局同步性。為了便于比較，作者也將網(wǎng)絡(luò)向相反的方向發(fā)展(減少可控性，增加同步性，粉色曲線)。一個(gè)被試的軌跡(藍(lán)點(diǎn))被高亮顯示(橙色和紅色)。

比起最終的進(jìn)化同步能力值，可控性的最終進(jìn)化值(平均可控性：31.7；模態(tài)可控性：0.985)更類似于大腦網(wǎng)絡(luò)顯示的實(shí)際值(最大可控性平均32.6和最大模態(tài)可控性是0.983)見圖5)

圖5. 大腦網(wǎng)絡(luò)顯示出接近最優(yōu)的控制力，但是有限的同步能力。原始的大腦網(wǎng)絡(luò)(藍(lán)色)和最終進(jìn)化網(wǎng)絡(luò)(橙色)顯示其可控性之間存在重疊(上，中)，然而同步性之間沒有重疊(下)，表明大腦網(wǎng)絡(luò)存在最優(yōu)控制性，但保留有限的同步能力。

帕累托優(yōu)化和其它指標(biāo)

在這一節(jié)中，作者提供了與相關(guān)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的比較，例如最大和最小加權(quán)度(同時(shí)保留平均加權(quán)度)，以證明可控性指標(biāo)的特殊性?？煽匦灾笜?biāo)描述的是在動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的傳播，它們極大地限制了進(jìn)化軌跡，而不僅僅是增加最大或最小加權(quán)節(jié)點(diǎn)度。研究還發(fā)現(xiàn)，與可控性和同步性優(yōu)化相比，使用其它相關(guān)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)(如全局效率和網(wǎng)絡(luò)模塊化)進(jìn)行優(yōu)化的結(jié)構(gòu)要少得多。與完整的可用模型相比，我們的結(jié)果表明大腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)最適合使用高度優(yōu)化的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)理論來解釋。

各節(jié)點(diǎn)的加權(quán)度與該節(jié)點(diǎn)的可控性有很強(qiáng)的重疊(圖6a)。因此，作者進(jìn)一步驗(yàn)證了修改每個(gè)節(jié)點(diǎn)的度結(jié)構(gòu)，以一種類似于優(yōu)化可控性所帶來的變化的方式，并不能簡(jiǎn)單地重復(fù)優(yōu)化可控性所給出的結(jié)果。

因此，同時(shí)增加平均可控性和平均模態(tài)可控性的矩陣可以簡(jiǎn)單地是一個(gè)增加其最大和最小加權(quán)度的矩陣，從而擴(kuò)展了度分布(圖6b)。首先，我們觀察到原始數(shù)據(jù)是根據(jù)最大和最小加權(quán)度來繪制的(圖6c中的紫色點(diǎn))，表明它沒有什么結(jié)構(gòu)，與圖1e中的清晰的發(fā)展弧線不同。對(duì)于最小加權(quán)度和全局同步性的圖也是如此(圖6d中的紫色點(diǎn))，它幾乎沒有可識(shí)別的關(guān)系，與圖2b所示的清晰的發(fā)展弧線也不同。其次，不同于我們?cè)趫D4中觀察到的向前的發(fā)展軌跡會(huì)模仿經(jīng)驗(yàn)觀察到的弧線，現(xiàn)在這些軌跡只是在平面上以一種有噪聲的方式移動(dòng)(圖6c)。

總體來說，這些結(jié)果表明，可控性指標(biāo)遠(yuǎn)比加權(quán)度有更多的約束，或者說，對(duì)于平均可控性來說，高加權(quán)度是必要的，但不是充分的，對(duì)于低加權(quán)度和模態(tài)可控性來說也是如此。可控性指標(biāo)的推導(dǎo)來自于一個(gè)利用網(wǎng)絡(luò)連通性來傳播動(dòng)態(tài)的特定動(dòng)態(tài)模型，它比簡(jiǎn)單的擁有許多大型驅(qū)動(dòng)節(jié)點(diǎn)或許多連接不良的節(jié)點(diǎn)具有更多的約束。

兒童與年齡較大的年輕人相比，發(fā)展軌跡更為陡峭

在上面的分析中，提供了重要的證據(jù)來支持一種機(jī)制理論，該理論將網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)作為神經(jīng)發(fā)育的一個(gè)基本驅(qū)動(dòng)因素，并將其指向最優(yōu)可控性。接下來，研究從整體評(píng)估轉(zhuǎn)向個(gè)體評(píng)估，并研究每個(gè)被試的發(fā)展軌跡，以了解模擬軌跡是否包含有關(guān)被試年齡的重要信息和有關(guān)被試能力的預(yù)測(cè)信息。

首先通過估計(jì)發(fā)展軌跡的切線來研究大腦網(wǎng)絡(luò)的適應(yīng)能力。對(duì)于每個(gè)模擬軌跡，首先將指數(shù)形式的y = a + b exp (cx)與平均可控性和模態(tài)可控性進(jìn)行擬合，并估計(jì)曲線在實(shí)際大腦網(wǎng)絡(luò)位置的切線(圖7a)。作者采用非參數(shù)檢驗(yàn)比較了8-12歲（n=12）兒童和18-22歲青年兩組被試在切線上的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童表現(xiàn)出更大的切線，也即更陡峭的發(fā)展曲線，p < 0.001，見圖7b。這些結(jié)果表明，兒童的大腦網(wǎng)絡(luò)比年長(zhǎng)的年輕人的大腦網(wǎng)絡(luò)具有更大的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化能力，這與通過考察模態(tài)和平均可控性對(duì)這些變化的單獨(dú)貢獻(xiàn)所表示的結(jié)果一致。這表明，發(fā)展曲線陡度的組間差異更多是由模態(tài)可控性作為重布線步驟的函數(shù)的變化導(dǎo)致的（圖7c；組間的切線差值：非參數(shù)排列檢驗(yàn)p < 0.001），而平均可控性變化作為重布線步驟函數(shù)對(duì)組間差異貢獻(xiàn)不顯著（圖7d；p = 0.47）。這些結(jié)果表明，與18-22歲的年輕人相比，兒童更有可能在網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)上做出遠(yuǎn)距離的改變，而在發(fā)展過程中，兒童在近距離的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)變的可能性則保持不變。

圖7. 兒童比18-22歲年輕人更為陡峭的發(fā)展軌跡。

a. 兒童（藍(lán)色）比青年人（綠色）為更為陡峭的發(fā)展軌跡。

b. 兩組的切線分布顯示，與18-22歲的年輕人相比，兒童的優(yōu)化曲線斜率要高27%；非參數(shù)排列檢驗(yàn)p < 0.001。

c. 這種差異來自發(fā)展曲線在模態(tài)可控性的差異 (切線組差異：p <0.001)，表明與年長(zhǎng)的年輕人相比，兒童具有更大的潛力來提高他們對(duì)精神狀態(tài)進(jìn)行遙遠(yuǎn)或困難改變的能力。相比之下，在每一個(gè)重新布線的步驟中，組間的平均可控性變化差異不大(p = 0.47)，這表明在發(fā)展過程中，增加附近的精神狀態(tài)切換的潛力保持不變。

控制模塊化系數(shù)

考慮到大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是模塊化的，并且模塊化會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而變化，人們可能會(huì)問模塊化是否與可控性或同步性有關(guān)，或者模塊化的變化是否可以解釋這些指標(biāo)隨年齡的變化。在本節(jié)中，作者進(jìn)行了一系列分析，這些分析表明：

（1）模塊性和可控性并不是一對(duì)一的對(duì)應(yīng)關(guān)系，事實(shí)上，不同的圖標(biāo)之間顯示出非常不同的依賴關(guān)系；

（2）在控制了模塊化指標(biāo)后，上述分析結(jié)果保持不變；

(3) 基于模塊化和效率的帕累托優(yōu)化軌跡不能概括經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)中觀察到的趨勢(shì)。

首先，從以往研究經(jīng)驗(yàn)看，目前還沒有將模塊化與可控性或同步性聯(lián)系起來的分析結(jié)果。因此，我們要問的是，是否可以觀察到模塊化和可控性在數(shù)值上相互關(guān)聯(lián)。通過分析證明了模塊化與可控性沒有內(nèi)在聯(lián)系。

接下來我們要問的是，模塊性的個(gè)體差異是否可以解釋可控性或同步性隨年齡的變化。我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于(i)平均可控性、(ii)平均模態(tài)可控性和(iii)全局同步性，分別將模塊化Q指數(shù)作為協(xié)變量時(shí)，它們與年齡的關(guān)系幾乎沒有變化（見圖8a）。這說明協(xié)方差分析結(jié)果表明，模塊性對(duì)對(duì)于年齡和可控性或同步性之間的關(guān)系無顯著影響。

最后，在兩個(gè)維度上重復(fù)帕累托優(yōu)化來優(yōu)化模塊化和全局效率，這在之前的研究中被認(rèn)為是大腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化的一個(gè)重要因素。作者在二維空間中對(duì)這兩個(gè)變量進(jìn)行優(yōu)化，在正向進(jìn)行1500次迭代（和之前對(duì)平均可控性指標(biāo)、模塊可控性指標(biāo)和同步性指標(biāo)的分析過程一致），結(jié)果發(fā)現(xiàn)同一被試的不同軌跡有很強(qiáng)的重疊(該被試的單個(gè)軌跡與該被試平均軌跡的平方和差值，在不同被試間只有6.4%的差異。這些優(yōu)化軌跡(相當(dāng)線性)在這兩個(gè)指標(biāo)(沒有太多結(jié)構(gòu))下與經(jīng)驗(yàn)大腦網(wǎng)絡(luò)不表現(xiàn)出類似的功能形式，見圖8b。

綜上所述，這些結(jié)果表明，模塊化并不能從數(shù)據(jù)表現(xiàn)很好地解釋大腦網(wǎng)絡(luò)中可控性和同步性之間觀察到的與年齡相關(guān)的關(guān)系。

圖8排除了分析結(jié)果與模塊結(jié)構(gòu)的依賴關(guān)系。

a對(duì)于(i)平均可控性、(ii)平均模態(tài)可控性和(iii)全局同步性，分別將模塊化Q指數(shù)作為協(xié)變量時(shí)，它們與年齡的關(guān)系幾乎沒有變化，這符合線性關(guān)系。

b 模塊化Q和整體效率指標(biāo)下的腦網(wǎng)絡(luò)帕累托優(yōu)化與這兩個(gè)指標(biāo)下的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)(淡紫色圓點(diǎn))沒有表現(xiàn)出類似的功能形式。這兩個(gè)指標(biāo)的前向模擬軌跡用黃色表示。大的深紫色圓點(diǎn)和紅色軌跡表示單個(gè)個(gè)體的結(jié)果。

【結(jié)論】

本研究中研究者試圖解決一個(gè)基本問題，即大腦的結(jié)構(gòu)是如何支持人類認(rèn)知能力的出現(xiàn)的。為此，研究者利用計(jì)算工具和理論物理、工程學(xué)的概念框架來研究大腦動(dòng)態(tài)的兩個(gè)互補(bǔ)的預(yù)測(cè)因子：可控性和同步性，本研究中這兩個(gè)指標(biāo)是由大腦白質(zhì)組織構(gòu)建的。可控性和同步性分別預(yù)測(cè)了大腦向近處和遠(yuǎn)處狀態(tài)轉(zhuǎn)換的能力，以及維持單一狀態(tài)(以穩(wěn)定的時(shí)間動(dòng)態(tài)為特征)的能力。雖然從數(shù)學(xué)上講，這兩種構(gòu)造之間沒有已知的對(duì)應(yīng)關(guān)系，但本文研究者發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，大腦優(yōu)化了前者(對(duì)近狀態(tài)和遠(yuǎn)狀態(tài)的可控性)，而犧牲了后者(同步性)。

也許更值得注意的是，這種優(yōu)化發(fā)生在8-22歲的青年發(fā)展階段，白質(zhì)控制結(jié)構(gòu)的個(gè)體差異與認(rèn)知表現(xiàn)的個(gè)體差異相關(guān)。研究者使用正向建模的計(jì)算方法來識(shí)別受約束的發(fā)展軌跡，支持了網(wǎng)絡(luò)控制是發(fā)展中的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制這一觀點(diǎn)。
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