Molecular Psychiatry：靜息態(tài)fMRI預(yù)測青少年認(rèn)知能力

青春期是主要的身體、認(rèn)知和社會(huì)心理的變化時(shí)期，極易出現(xiàn)不良行為模式和精神疾病，可能會(huì)導(dǎo)致整個(gè)成年期的精神和身體健康狀況惡化。其中主要危險(xiǎn)因素之一是難以獲得較高層次的認(rèn)知功能，其中包括各種不同的推理和解決問題的能力、認(rèn)知能力和學(xué)習(xí)/回憶信息能力。目前普遍認(rèn)為，高階認(rèn)知功能依賴于任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）之間的復(fù)雜相互作用。而且，從兒童早期到成年早期，任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的功能聯(lián)系逐漸發(fā)展，這意味著信息交換的增長和自上而下的監(jiān)管關(guān)系的成熟。這提出了一個(gè)有趣的問題：這些網(wǎng)絡(luò)之間的連接模式的差異是否預(yù)示著高階認(rèn)知功能的差異。

Thompson等人的研究將高階認(rèn)知功能分為三個(gè)主要領(lǐng)域：（1）一般能力（2）速度與靈活（3）學(xué)習(xí)與記憶；本文作者利用青少年大腦認(rèn)知發(fā)展(ABCD)國家聯(lián)合研究(national consortium study)發(fā)布的第一批數(shù)據(jù)，在2013個(gè)滿足質(zhì)量控制和納入標(biāo)準(zhǔn)的9至10歲的青少年樣本中，計(jì)算靜息態(tài)功能連接，應(yīng)用多元預(yù)測建模方法—腦基礎(chǔ)集(BBS)模型，探究這些領(lǐng)域的神經(jīng)認(rèn)知評分與青少年靜息態(tài)腦連接模式之間的聯(lián)系。

腦基礎(chǔ)集(BBS)模型基于這樣一個(gè)原理：盡管功能連接體龐大而復(fù)雜，包含成千上萬個(gè)連接，但在人們不同的連接集中存在大量冗余，這使得一小部分成分—在當(dāng)前研究中使用了75個(gè)—能夠捕獲最有意義的個(gè)體間變異。最后將BBS與“留一站”交叉驗(yàn)證(leave-one-site-out cross-validation)相結(jié)合，驗(yàn)證了結(jié)果的可靠性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于一般能力分?jǐn)?shù)，預(yù)測結(jié)果具有跨站點(diǎn)一致性，在15個(gè)站點(diǎn)中的14個(gè)，實(shí)際分?jǐn)?shù)與預(yù)測分?jǐn)?shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著相關(guān)；而且在折半法分析和低頭動(dòng)樣本子集中進(jìn)行測試時(shí)，結(jié)果具有穩(wěn)健性；還發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測被試之間的一般能力分?jǐn)?shù)差異時(shí)，涉及任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連接模式有著重要作用。結(jié)果表明了靜息態(tài)連接可用來產(chǎn)生神經(jīng)認(rèn)知功能的通用標(biāo)記物，并強(qiáng)調(diào)了任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)—默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)互連是青春期早期個(gè)體認(rèn)知功能差異的主要位點(diǎn)。

具體方法

ABCD聯(lián)合研究是一項(xiàng)多站點(diǎn)的縱向研究，目的是研究個(gè)人、家庭和更廣泛的社會(huì)文化因素如何影響大腦發(fā)育和健康結(jié)果。這項(xiàng)研究從美國21個(gè)站點(diǎn)招募了11875名9-10歲的兒童進(jìn)行縱向評估。在每次評估中，兒童接受神經(jīng)認(rèn)知、身體健康和精神健康的評估，并參與結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)成像。

數(shù)據(jù)獲取，FMRI預(yù)處理和功能連接

成像協(xié)議在跨站點(diǎn)和掃描儀間是一致的。高空間(2.4mm各向同性)和時(shí)間(TR=800 ms)分辨率的靜息態(tài)fMRI在4次獨(dú)立試次(每次5 min，共20 min)中獲得。數(shù)據(jù)進(jìn)行了以下步驟：

(i)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的梯度-非線性失真和不均勻性校正；

（ii）功能數(shù)據(jù)的梯度非線性失真校正，針對頭動(dòng)進(jìn)行的剛性重新調(diào)整對齊以及場圖校正。其他預(yù)處理步驟用SPM12進(jìn)行，包括用cat12工具箱進(jìn)行配準(zhǔn)，6mm半高寬高斯平滑以及應(yīng)用ICA-AROMA工具包進(jìn)行降噪。然后進(jìn)行的靜息態(tài)處理步驟，包括去線性趨勢，Compcor（component based noise correction，一種類似于回歸灰白質(zhì)信號的方法，不同的是，Compcor回歸的是tSTD比較高的腦區(qū)信號），0.1-0.01Hz的帶通濾波，對逐幀（framewise）位移超過0.5mm的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行剔除（scrubbing）。接下來使用Power等人的分割方法，計(jì)算了每個(gè)ROI之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，并進(jìn)行Fisher’s Z變換。

排除\納入標(biāo)準(zhǔn)

ABCD1.1版數(shù)據(jù)集中有4521名受試者。其中，3575名受試者擁有可用的T1圖像和一次或多次通過ABCD質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)(fsqc_qc = 1)的靜息態(tài)采集。接下來，3544名受試者通過預(yù)處理，隨后，目視檢查配準(zhǔn)和歸一化質(zhì)量，其中197名受試者因質(zhì)量較差被排除。頭動(dòng)的評估基于通過審查的幀數(shù)，幀位移閾值為0.5 mm，并且只納入至少有兩次或兩次以上4分鐘良好數(shù)據(jù)采集的受試者(n = 2757)。對于任何擁有一個(gè)以上兄弟姐妹的家庭(n = 2494)，只隨機(jī)選擇一個(gè)兄弟姐妹。最后，為了實(shí)施“留一站”交叉驗(yàn)證，對通過質(zhì)量檢查的人數(shù)少于75人的站點(diǎn)進(jìn)行剔除（由于使用PCA的方法篩選每個(gè)站點(diǎn)數(shù)據(jù)的75個(gè)主成分，所以得保證有75個(gè)以上被試），剩下15個(gè)站點(diǎn)的2206人進(jìn)入BBS預(yù)測建模的PCA步驟。此外，預(yù)測分析只考慮三種神經(jīng)認(rèn)知因子都具有的被試，最終BBS預(yù)測留下了15個(gè)站點(diǎn)的2013個(gè)受試者，本樣本的人口學(xué)特征如表S2所示。在包含更多協(xié)變量的分析中，由于在協(xié)變量中缺少額外的數(shù)據(jù)，納入分析的只有1858名受試者。

圖4. 腦基礎(chǔ)集（BBS）建模的主要步驟。BBS是一種多元預(yù)測建模方法。它利用降維和主成分分析（PCA）來構(gòu)建預(yù)測感興趣表型的基礎(chǔ)集。

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第二十四屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶）

第九屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（重慶）

第十三屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（南京）

第二十七屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京）

腦基礎(chǔ)集建模(BBS)：

BBS是一種經(jīng)過驗(yàn)證的多元預(yù)測方法，它使用維數(shù)約簡來生成一組基礎(chǔ)成分來進(jìn)行表型預(yù)測(參見圖4)。對于降維步驟，針對訓(xùn)練數(shù)據(jù)集矩陣：n個(gè)被試*p個(gè)連接，利用MATLAB中的PCA函數(shù)進(jìn)行主成分分析，得到按照特征值降序排列的n-1個(gè)成分(注意p>n)。選擇前75個(gè)成分作為基礎(chǔ)集。（根據(jù)作者先前的經(jīng)驗(yàn)，50-100個(gè)成分可以對廣泛的行為表型進(jìn)行最優(yōu)預(yù)測，否則成分過多會(huì)產(chǎn)生過擬合而降低性能）。

接下來，在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，將每個(gè)被試的連接矩陣投影到每個(gè)主成分上，計(jì)算出每個(gè)被試的75個(gè)成分的表達(dá)分?jǐn)?shù)。然后，擬合一個(gè)線性回歸模型，以表達(dá)分?jǐn)?shù)作為預(yù)測因子，以感興趣的表型作為預(yù)測結(jié)果，將擬合系數(shù)的75×1向量B保存下來，供以后使用。在測試數(shù)據(jù)集中，再次計(jì)算每個(gè)被試的75個(gè)成分表達(dá)分?jǐn)?shù)。將訓(xùn)練數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)到的向量B與該測試被試成分表達(dá)分?jǐn)?shù)向量進(jìn)行點(diǎn)積，得到每個(gè)測試被試的預(yù)測表型。

‘留一站’交叉驗(yàn)證：

為了評估BBS模型的預(yù)測效果，對三個(gè)神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域因子逐一進(jìn)行‘留一站’交叉驗(yàn)證：在每次交叉驗(yàn)證中，15個(gè)站點(diǎn)之一的數(shù)據(jù)作為測試數(shù)據(jù)集，其他14個(gè)站點(diǎn)的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。此外，在每次交叉驗(yàn)證時(shí)，執(zhí)行以下操作：

(1)在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上進(jìn)行PCA，得到75個(gè)成分的基礎(chǔ)集。

(2)建立BBS模型，將相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知得分作為結(jié)果變量進(jìn)行預(yù)測。這些BBS模型考慮頭動(dòng)作為協(xié)變量，在進(jìn)行進(jìn)一步分析時(shí)，會(huì)使用更廣泛的協(xié)變量，包括年齡/性別、種族/族裔、父母最高教育程度、家庭婚姻狀況和家庭收入。最后將2013個(gè)被試的神經(jīng)認(rèn)知評分進(jìn)行了10000次隨機(jī)置換非參置換檢驗(yàn)對顯著性進(jìn)行評估。

一致成分圖：

BBS模型里使用了75個(gè)連接成分對神經(jīng)認(rèn)知成分得分進(jìn)行預(yù)測，為了更好表示出全部模式，構(gòu)建一致成分圖。首先將BBS模型擬合到整個(gè)數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集包括15個(gè)包含的站點(diǎn)中的所有參與者。接著，將每個(gè)成分圖與其對應(yīng)的beta系數(shù)相乘。然后，將所有成分圖相加，得出單個(gè)圖，并用z = 2將其閾值化。結(jié)果圖顯示了每個(gè)連接與感興趣的結(jié)果變量呈正相關(guān)(紅色)或負(fù)相關(guān)(藍(lán)色)的程度。

結(jié)果：

留一站交叉驗(yàn)證分析表明，靜息態(tài)功能連接模式與神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)。

應(yīng)用BBS分別對三種神經(jīng)認(rèn)知成分得分的預(yù)測模型進(jìn)行訓(xùn)練，并在留一站交叉驗(yàn)證框架中對這些預(yù)測模型進(jìn)行測試。觀察到實(shí)際和預(yù)測的神經(jīng)認(rèn)知分?jǐn)?shù)之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。分別對三種神經(jīng)認(rèn)知分?jǐn)?shù)，平均交叉驗(yàn)證每折的結(jié)果，在一般能力上觀察到較強(qiáng)的結(jié)果。

一般能力分?jǐn)?shù)的預(yù)測模型特別顯示出很強(qiáng)的跨站點(diǎn)通用性，并且對潛在的協(xié)變量具有很強(qiáng)的穩(wěn)健性。

圖1顯示了基于BBS的每個(gè)神經(jīng)認(rèn)知成分的每個(gè)站點(diǎn)的預(yù)測模型的結(jié)果。關(guān)于一般能力分?jǐn)?shù)，各個(gè)站點(diǎn)的結(jié)果是一致的：在15個(gè)站點(diǎn)中，有14個(gè)站點(diǎn)的預(yù)測和實(shí)際得分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)(p值均< 0.05)。對于另外兩個(gè)神經(jīng)認(rèn)知評分，結(jié)果更加不一致：速度與靈活分?jǐn)?shù)15個(gè)站點(diǎn)中只有2個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)，學(xué)習(xí)與記憶分?jǐn)?shù)15個(gè)站點(diǎn)中有7個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)。

接下來進(jìn)一步分析，以評估這三個(gè)神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域的預(yù)測模型的穩(wěn)健性。首先，在BBS模型中加入了一些協(xié)變量，包括年齡、性別、種族/民族、父母最高教育程度、家庭婚姻狀況和家庭收入。在留一站分析中，實(shí)際與預(yù)測的神經(jīng)認(rèn)知得分之間的相關(guān)性在總體能力和學(xué)習(xí)與記憶方面仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在速度與靈活方面則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，rows2)。表1

其次，進(jìn)行了分半法（split-half）分析。在每一個(gè)劃分集上進(jìn)行貝葉斯主成分分析(Bayesian PCA)訓(xùn)練，學(xué)習(xí)到的的因子用來預(yù)測另一個(gè)劃分集的神經(jīng)認(rèn)知得分。使用這種方法時(shí)，在一個(gè)完全獨(dú)立的樣本中學(xué)習(xí)這些分?jǐn)?shù)，能夠?qū)ι窠?jīng)認(rèn)知分?jǐn)?shù)的預(yù)測進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分半法分析得出的神經(jīng)認(rèn)知評分預(yù)測結(jié)果與留一站結(jié)果非常相似(表1，rows3和4)。

最后，檢驗(yàn)結(jié)果在頭動(dòng)方面的穩(wěn)健性。首先確定超低頭動(dòng)的受試者子集(平均FD < 0.2)。在這個(gè)子集中，排除來自少于75名受試者的站點(diǎn)的受試者，留下5個(gè)站點(diǎn)的547名受試者。在這個(gè)子樣本中，頭動(dòng)與神經(jīng)認(rèn)知得分之間幾乎沒有保留的關(guān)系(頭動(dòng)與三種神經(jīng)認(rèn)知得分之間的相關(guān)性分別為0.006、0.009、?0.001;所有的p>0.84)。在留一站交叉驗(yàn)證分析中，一般能力結(jié)果在大小上保持相似，并具有高度的統(tǒng)計(jì)顯著性，但是速度與靈活和學(xué)習(xí)與記憶不再具有統(tǒng)計(jì)顯著性(表1，rows5)。接下來，將排除被試個(gè)數(shù)降低為每個(gè)站點(diǎn)50名，這時(shí)分析涉及11個(gè)站點(diǎn)的906名受試者(頭動(dòng)與三種神經(jīng)認(rèn)知評分的相關(guān)性分別為- 0.05、- 0.03和-0.01;所有的p> 0.15)。在一般能力方面，留一站交叉驗(yàn)證再次表明了同樣較強(qiáng)的結(jié)果，但是速度與靈活和學(xué)習(xí)與記憶在統(tǒng)計(jì)上仍然不顯著(表1，rows6)。

前面的分析表明，一般能力評分的結(jié)果是可以在各個(gè)站點(diǎn)推廣的，并且對包括人口統(tǒng)計(jì)協(xié)變量和頭動(dòng)在內(nèi)的許多潛在的變量是穩(wěn)健的。相比之下，速度/靈活性和學(xué)習(xí)/記憶的相關(guān)性較小，在隨后的一次或多次穩(wěn)健性檢查中都沒有通過。

任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)與DMN各自內(nèi)部及之間的連接在預(yù)測一般能力分?jǐn)?shù)方面起著重要作用。

每年圖2是一致圖，它突出了在一般能力預(yù)測模型中權(quán)重更大的連接。在此圖中，任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的連接非常明顯。更準(zhǔn)確地說，術(shù)語“任務(wù)控制- DMN交互”是指:(i)任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)中的連接；(ii)DMN中的連接；(iii)任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)與DMN節(jié)點(diǎn)之間的連接。這樣的連接約占連接組中連接總數(shù)的20%(34716個(gè)連接中有6754個(gè))。然而，它們代表了一般能力一致圖中43%的閾上連接(圖2使用z= 2閾值)。

為了進(jìn)一步評估任務(wù)控制-DMN交互中連接的重要性，刪除該交互之外的所有連接，并重新進(jìn)行基于BBS的預(yù)測建模。在交叉驗(yàn)證中，實(shí)際與預(yù)測的神經(jīng)認(rèn)知評分之間的相關(guān)關(guān)系為：一般能力r= 0.26（置換檢驗(yàn)p < 0.0001)。

圖3

此外，評估對一般能力的預(yù)測是否比使用1000個(gè)隨機(jī)選擇的6個(gè)網(wǎng)絡(luò)（不包括DMN和5個(gè)任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)）的集合更好。結(jié)果表明，使用任務(wù)控制-DMN交互的預(yù)測超過了當(dāng)排除這些網(wǎng)絡(luò)時(shí)的所有1000個(gè)值。最后，進(jìn)行了僅保留兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)的一般能力得分的預(yù)測，并計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以量化每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的重要性（圖3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DMN和額頂網(wǎng)絡(luò)成為最重要的兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其他任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)（例如顯著網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)）也顯示出了很高的重要性。

討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)：

（1）靜息態(tài)連接模式產(chǎn)生了可泛化的神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域的分?jǐn)?shù)預(yù)測，并且對潛在的協(xié)變量具有很強(qiáng)的穩(wěn)健性。

（2）任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN之間的連接對于一般能力領(lǐng)域的個(gè)體差異特別重要。

（3）效果的大小（一般能力得分變異的大約10％，這是一個(gè)具有潛在的臨床意義的數(shù)值）和效果的穩(wěn)健性（在廣泛的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)控制和對超低頭動(dòng)子樣本的限制后，相關(guān)性幾乎沒有變化）表明，靜息狀態(tài)連接體作為神經(jīng)認(rèn)知的至少某些成分的客觀測量手段具有一定的前景。

相反，對于其他兩個(gè)方面，結(jié)果無法在各個(gè)站點(diǎn)上推廣，也無法通過涉及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)協(xié)變量和頭動(dòng)的穩(wěn)健性測試。可能的原因是這兩個(gè)神經(jīng)認(rèn)知域在靜息態(tài)連接體中不具有相當(dāng)大的特征，或者用于本分析的BBS分類器對它們的特征或兩者的組合不敏感。在未來的研究中，可以考慮使用其他的分類器（例如，有監(jiān)督方法）、模態(tài)（例如，基于任務(wù)的方法）或者搜索策略（例如，感興趣區(qū)域的方法）。

對于一般能力神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域，涉及任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)和DMN的連接在解釋BBS預(yù)測模型的成功中起著不成比例的作用。可以根據(jù)自適應(yīng)任務(wù)控制的最新理論來解釋這一發(fā)現(xiàn)。這些理論提出任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)可以調(diào)節(jié)大腦分布區(qū)域的活動(dòng)，以促進(jìn)復(fù)雜任務(wù)期間的認(rèn)知控制。此外，許多證據(jù)表明DMN是這些自上而下的自適應(yīng)控制信號的重要目標(biāo)。在任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)必須與DMN合作進(jìn)行協(xié)調(diào)處理的情況下（例如在復(fù)雜的問題解決和前瞻性決策過程中），需要對DMN進(jìn)行調(diào)制。還需要在任務(wù)集中于外部的，對認(rèn)知要求較高的任務(wù)中避免DMN的干擾，任務(wù)控制網(wǎng)絡(luò)對DMN的不充分調(diào)節(jié)有時(shí)會(huì)導(dǎo)致任務(wù)性能受損。