Brain Stimulation：實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的TMS對(duì)抑郁癥患者左背外側(cè)前額葉皮層進(jìn)行腦振蕩同步刺激

左背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）的反復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是治療重度抑郁癥（MDD）的有效方法，但療效一般。將TMS脈沖與瞬時(shí)腦震蕩同步可以減少變異性并提高TMS誘導(dǎo)的可塑性的效果。

目的：探討腦振蕩同步經(jīng)顱磁刺激治療MDD患者DLPFC是否安全、可行、且具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。

方法：使用實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的TMS，我們對(duì)17名抗抑郁藥耐藥的成年患者進(jìn)行了左側(cè)DLPFC的腦振蕩同步rTMS的偽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

結(jié)果：通過實(shí)時(shí)分析電極F5的信號(hào)，發(fā)現(xiàn)在瞬時(shí)alpha振蕩的負(fù)峰值處觸發(fā)TMS在15位被試中都獲得了成功。兩名被試在刺激過程中，在刺激部位出現(xiàn)短暫輕度的不適，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。α同步的rTMS能夠減少左側(cè)DLPFC中的靜息態(tài)α活動(dòng)，和增加額中通道上TMS誘導(dǎo)的β振蕩。

結(jié)論：左側(cè)DLPFC的α同步rTMS對(duì)抗抑郁藥耐藥的MDD患者具有安全性和可行性，也有特定的單次神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。未來的研究需要進(jìn)一步闡明機(jī)制，優(yōu)化參數(shù)，并研究在MDD中腦振蕩同步rTMS的治療潛力和功效。

本研究由德國圖賓根大學(xué)的臨床腦研究機(jī)構(gòu)的Zrenner等人2020年發(fā)表在Brain Stimulation雜志。

1、引言

嚴(yán)重抑郁癥（MDD）是一種嚴(yán)重的精神障礙，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的主要原因之一。盡管抗抑郁藥和心理治療療法是有效的，但至少三分之一的MDD的抑郁藥的治療效果不理想，最多15％的患者對(duì)多種藥理和心理治療方法無效。因此，MDD仍然是一個(gè)嚴(yán)重的精神健康問題。

DLPFC的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）被證明對(duì)MDD的治療有益，并且獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)。然而，盡管在組水平上有明確的抗抑郁作用，但MDD中左DLPFC的高頻rTMS僅反映了中等程度的臨床改善，效果不盡如人意。

而腦部振蕩在MDD的病理生理中起主要作用，而調(diào)節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中同步電活動(dòng)似乎是抗抑郁治療的常見作用。具體而言，在MDD中，α振蕩的功率增加，左額葉α功率與抑郁癥狀呈正相關(guān)，而抗抑郁治療的良好反應(yīng)與α功率的降低相關(guān)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，我們假設(shè)，與非α同步刺激相比，觸發(fā)TMS與左側(cè)DLPFC內(nèi)源性α振蕩的負(fù)峰同步會(huì)更有效地增加皮層興奮性，并降低靜息態(tài)α的功率。使用實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的TMS，使得患者接收到的rTMS與左側(cè)DLPFC中的瞬時(shí)alpha振蕩的負(fù)峰值同步（α同步rTMS）。與傳統(tǒng)的10Hz高頻rTMS相比，在降低抑郁癥狀方面并不遜色。我們研究的目的是研究抗抑郁藥耐藥性MDD患者與非α同步rTMS方案相比，單次左側(cè)DLPFC的α同步rTMS的可行性。

2、材料與方法

2.1被試

17人（7女10男，年齡51.4 ± 11.8）參加了本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：

（i）年齡在18至65歲之間；

（ii）在當(dāng)前的抑郁發(fā)作期間，HRSD（Hamilton Rating Scale for Depression）得分達(dá)到18分或以上；

（iii）一種主要的抗抑郁藥物在當(dāng)前或以前的抑郁發(fā)作中至少有一次藥理學(xué)治療試驗(yàn)失??；

（iv）右外展短脊?。?span>APB）肌肉的靜息運(yùn)動(dòng)閾值（RMT）< 最大刺激器輸出（MSO）的70％。

2.2實(shí)時(shí)α同步DLPFC刺激

對(duì)于左側(cè)DLPFC的腦部振蕩同步刺激，使用了EEG-TMS裝置，能夠?qū)崟r(shí)分析EEG信號(hào)并根據(jù)記錄的EEG信號(hào)的瞬時(shí)振蕩相位觸發(fā)TMS脈沖。80-通道的NeurOne(芬蘭產(chǎn)）放大器記錄EEG。TMS脈沖使用Magstim Supe rRapid Plus磁刺激儀發(fā)送。為了在電極級(jí)別提取左側(cè)DLPFC中的alpha振蕩，由實(shí)時(shí)系統(tǒng)計(jì)算了Hjorth-style Laplacian空間濾波器。以周圍四個(gè)EEG電極（Fp1，F1，FCC5h，FFT9h）的平均值作為F5（作為參考）。產(chǎn)生的Hjorth-F5信號(hào)用于后續(xù)估計(jì)alpha（8-12Hz）頻帶中的功率和相位。磁刺激器以100Hz觸發(fā)TMS三重脈沖，或者：

（1）以預(yù)定的順序（修正后的iTBS[intermittent theta-burst stimulation]，重復(fù)[replay-random alpha phase control stimulation-隨機(jī)alpha相位控制刺激]），或

（2）通過結(jié)合Hjorth-F5信號(hào)的α相位和功率（α同步rTMS）。在α同步的rTMS條件下，將相位條件設(shè)置為始終在α振蕩的Hjorth-F5負(fù)峰值處觸發(fā)TMS三重脈沖的第一個(gè)脈沖。由于相位估計(jì)算法的準(zhǔn)確性取決于α功率（在高α功率期間準(zhǔn)確性增加，在低α功率期間不可靠），因此使用α功率閾值來確?？煽康南辔粰z測(cè)。

2.3研究設(shè)計(jì)

在每次開始時(shí)，采集睜眼的5分鐘的靜息狀態(tài)EEG。接下來，在同時(shí)進(jìn)行EEG記錄（睜眼）期間，在左側(cè)DLPFC上以160％RMT施加160個(gè)TMS脈沖，刺激間隔為3s±0.75 s，以限制對(duì)下一個(gè)試次的預(yù)期。

在進(jìn)行BASELINE測(cè)量后，有三種偽隨機(jī)的rTMS干預(yù)：

（1）α同步rTMS，即在Hjorth-F5的負(fù)α峰值處施加100Hz的200個(gè)TMS三重脈沖信號(hào)；

（2）修正后的iTBS，并采用100Hz bursts以匹配α同步的rTMS和修正后的iTBS條件；

（3）重復(fù)：隨機(jī)α相位控制刺激，其中在隨后的session中重復(fù)α同步rTMS干預(yù)中的刺激時(shí)間序列。所有rTMS干預(yù)均在被試睜眼情況下進(jìn)行，以抑制枕葉α活動(dòng)。根據(jù)先前的報(bào)告，刺激強(qiáng)度設(shè)置為RMT的70％，在MNI坐標(biāo)中的刺激部位為（-50、30、36）。使用單獨(dú)的磁共振成像引導(dǎo)的立體神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)。

在rTMS干預(yù)靜息態(tài)EEG后，立即重復(fù)進(jìn)行TMS誘發(fā)的EEG反應(yīng)和工作記憶任務(wù)以測(cè)試rTMS誘導(dǎo)的神經(jīng)生理和行為變化。

2.4數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析

使用FieldTrip工具箱和自定義代碼在MATLAB（R2017b）中進(jìn)行了分析。電生理數(shù)據(jù)使用基于團(tuán)塊的統(tǒng)計(jì)進(jìn)行分析。分析靜息態(tài)的EEG數(shù)據(jù)，對(duì)頻率和通道進(jìn)行置換檢驗(yàn)，比較每種刺激條件下BASELINE（刺激前）和POST測(cè)量（刺激后）之間頻譜功率的差異（即，α同步rTMS），修正的iTBS，重復(fù)這3個(gè)條件）。對(duì)TMS誘發(fā)的電位進(jìn)行了時(shí)域和通道的置換檢驗(yàn)，比較了每種刺激條件下BASELINE和POST測(cè)量之間信號(hào)幅度的差異，涵蓋了TMS脈沖后30ms-300ms的潛伏期。分析了TMS引起的振蕩，對(duì)頻率和通道域進(jìn)行了排列，比較了每種刺激條件下BASELINE和POST測(cè)量之間z變換頻譜功率的差異，涵蓋了TMS脈沖后30ms-750ms的等待時(shí)間。頻域分為五個(gè)不同的頻段：4-8Hz（θ），8-13Hz（α），13-20Hz（低beta），20-30Hz（高beta）和30-48Hz（γ）。在基于團(tuán)塊的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，蒙特卡洛方法的置換次數(shù)為1000，用于分析靜止?fàn)顟B(tài)EEG和TMS誘發(fā)電位（TEP），以及2000次用于分析TMS誘發(fā)的振蕩。

使用MATLAB（R2017b，MathWorks Inc.）和SPSS?Statistics（IBM?，v.24）對(duì)行為數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為了確定時(shí)間，干預(yù)和效價(jià)對(duì)工作記憶性能（即響應(yīng)準(zhǔn)確度）的影響，采用2x3x2的三項(xiàng)重復(fù)測(cè)量方差分析以及被試內(nèi)的時(shí)間（BASELINE，POST），干預(yù)（α同步rTMS，修正后的iTBS，重復(fù)）和效價(jià)（中性，情感）。

顯著性水平設(shè)置為p <0.05。

3結(jié)果

3.1 α同步左側(cè)DLPFC刺激

通過對(duì)Hjorth-F5 EEG信號(hào)中的瞬時(shí)α振蕩進(jìn)行實(shí)時(shí)分析和相位預(yù)測(cè)來觸發(fā)TMS，在17名受試者中有15名成功（88.2％）。一名受試者在功率譜中未顯示α頻率峰值，而另一名被試受枕后α振蕩較大的污染，無法使用Hjorth-F5信號(hào)檢測(cè)到額葉α活性。但是，在其余15個(gè)被試中，可以基于左側(cè)DLPFC中局部α活動(dòng)的功率和相位，可靠地觸發(fā)TMS三重脈沖，三重脈沖間隔的中位數(shù)為1.80s（四分位數(shù)間范圍為1.20s至3.15s）（圖.1）。α同步rTMS的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間為7分鐘54s（平均8min 16s±3min 2s std）。

圖1. 左側(cè)DLPFC的實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的α同步刺激。（A）使用Hjorth-Laplacian濾波器（以電極F5為中心）從左側(cè)DLPFC提取EEG信號(hào)。（B）通過F5-Hjorth信號(hào)的實(shí)時(shí)EEG分析，以α同步rTMS的組平均相位精度為目標(biāo)，以瞬時(shí)α振蕩的負(fù)峰值（波谷）（相位角為0°）為目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)前的靜息態(tài)EEG用于事后校準(zhǔn)。相位角被歸類（寬度，10°），歸一化的概率表示為扇區(qū)半徑。（C）在α同步的rTMS條件下，刺激前F5-Hjorth信號(hào)的組平均值。陰影，信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)偏差，刺激偽影在零時(shí)刻用條形表示。（D）與（C）中相同，d圖是重復(fù)條件的數(shù)據(jù)。

3.2靜息狀態(tài)EEG

對(duì)靜息態(tài)EEG（睜開眼睛）的基于團(tuán)塊的統(tǒng)計(jì)分析表明，在α同步rTMS條件下，在11-14Hz頻率范圍內(nèi)，信號(hào)功率譜的BASELINE和POST測(cè)量之間存在顯著差異（圖2)。在iTBS和重復(fù)條件下，未發(fā)現(xiàn)BASELINE和POST測(cè)量之間的功率譜差異。

圖2. α同步rTMS對(duì)靜息態(tài)EEG頻譜功率的調(diào)制。左：在11-14Hz頻率范圍內(nèi)，在α同步rTMS條件下，BASELINE和POST測(cè)量之間的頻譜功率的統(tǒng)計(jì)差異的地形圖。星號(hào)對(duì)應(yīng)于具有差異顯著的通道。右：來自具有顯著差異的通道的信號(hào)功率譜。黑條和星號(hào)標(biāo)記了發(fā)現(xiàn)顯著差異的頻率范圍?；疑桶咨珔^(qū)域描繪了頻帶：4-8Hz（θ），8-13Hz（α）和13-20Hz（低beta）。

3.3TMS誘發(fā)的EEG電壓

左側(cè)DLPFC的單脈沖TMS導(dǎo)致一系列具有典型極性和潛伏性的EEG信號(hào)（TEP）偏轉(zhuǎn)，包括N40，P60，N120和P200電位，這與以前的研究一致。統(tǒng)計(jì)分析顯示，在修正后的iTBS和重復(fù)條件下，BASELINE和POST測(cè)量值之間的TEP差異顯著（圖3)。在α同步的rTMS條件下，未發(fā)現(xiàn)BASELINE和POST測(cè)量之間的TEP差異。

圖3. TMS誘發(fā)電位的調(diào)制。iTBS的BASELINE和POST測(cè)量之間的TMS誘發(fā)電位（TEP）幅度統(tǒng)計(jì)差異的地形圖。星號(hào)表示具有統(tǒng)計(jì)意義的渠道。黑條和星號(hào)標(biāo)記發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)差異的時(shí)間段。

3.4 TMS引起的振蕩

左側(cè)DLPFC TMS引起的振蕩在所有刺激條件下的BASELINE和POST測(cè)量之間均存在顯著差異（圖4)。α同步的rTMS增加了TMS引起的額中央通道上的β振蕩（p=0.013）。

圖4. TMS引起的振蕩的調(diào)制。上圖：在三種刺激條件下，BASELINE和POST測(cè)量值之間在TMS引起的振蕩中有統(tǒng)計(jì)差異的地形圖。下圖：對(duì)于每種刺激條件，差異顯著的時(shí)頻響應(yīng)（TFRs）由帶有指定數(shù)字（＃）的虛線正方形描繪。

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3.5工作記憶任務(wù)

工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)是BASELINE上正確反應(yīng)的準(zhǔn)確率為84.0 ± 7.8％，潛伏期為1.24±0.20s，是rTMS干預(yù)措施（α同步rTMS，iTBS，重復(fù)）和效價(jià)（中性，情感）的平均值。對(duì)于三種刺激條件中的任何一種，BASELINE和POST測(cè)量之間正確反應(yīng)的準(zhǔn)確率或反應(yīng)時(shí)均無顯著差異。為了提高反應(yīng)的準(zhǔn)確性，被試內(nèi)因素為“時(shí)間”，“干預(yù)”和“效價(jià)”的2x3x2三因素ANOVA，沒有顯著的主效應(yīng)（p>0.05），但在“時(shí)間”，“干預(yù)”和“效價(jià)”之間存在顯著的三者交互作用（圖5)。在情緒干擾試次中，時(shí)間和干預(yù)的交互作用顯著（p=0.046），其解釋如下：修改后的iTBS與之前相比，反應(yīng)準(zhǔn)確率顯著提高（p=0.024）。在α同步的rTMS和重復(fù)條件下，POST和BASELINE測(cè)量之間的準(zhǔn)確率沒有發(fā)現(xiàn)變化。

圖5. 工作記憶表現(xiàn)的調(diào)節(jié)。中性（A）和情緒（B）干擾試次中的反應(yīng)準(zhǔn)確率（正確反應(yīng)百分比）。反應(yīng)準(zhǔn)確率的調(diào)制顯示時(shí)間，干預(yù)和效價(jià)之間存在顯著的三因素交互作用（p=0.011），這可以通過情緒干擾試次中iTBS前后的反應(yīng)準(zhǔn)確度增加來解釋（P=0.024）。上圖數(shù)據(jù)顯示了平均值±95％置信區(qū)間。

總結(jié)：

研究報(bào)告了抗抑郁藥耐藥性MDD患者左側(cè)DLPFC實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的α同步rTMS的可行性，安全性和即時(shí)神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。為了使TMS脈沖與左DLPFC中的瞬時(shí)alpha振蕩同步，我們使用了以電極F5為中心的Hjorth-Laplacian空間濾波器在傳感器水平上提取了alpha振蕩。

最終發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC的alpha同步rTMS對(duì)抗抑郁藥耐藥的MDD患者具有可行性、安全性和特異性的單次神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。關(guān)于未來的研究，生理調(diào)查是必要的，以便更好地理解額葉哪些具體腦區(qū)和哪些具體振蕩頻率可以作為一個(gè)合適與MDD有關(guān)的目標(biāo)額葉腦網(wǎng)絡(luò)的定向調(diào)制。

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