雖然動(dòng)物研究已經(jīng)證明了一種獨(dú)特的與生殖相關(guān)的神經(jīng)可塑性，但人們對(duì)懷孕對(duì)人類(lèi)大腦的影響知之甚少。本文通過(guò)一項(xiàng)全面的孕前隊(duì)列研究來(lái)調(diào)查懷孕是否與靜息狀態(tài)下的大腦活動(dòng)、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、神經(jīng)代謝物濃度和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)懷孕會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的有選擇性并且穩(wěn)定的變化，這種變化在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中最為明顯。這些神經(jīng)變化與妊娠激素相關(guān)，主要是孕晚期的雌二醇，而與其他因素如滲透效應(yīng)、壓力和睡眠沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。此外，這些變化與母胎結(jié)合、筑巢行為和對(duì)嬰兒線(xiàn)索的生理反應(yīng)有關(guān)，并且是母胎結(jié)合障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦結(jié)構(gòu)和功能存在與妊娠相關(guān)的選擇性改變，這可能促進(jìn)與圍產(chǎn)期中關(guān)鍵的母嬰二元體的相關(guān)過(guò)程。本研究發(fā)表在Nature Communications雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。
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懷孕導(dǎo)致人類(lèi)大腦結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)久改變
介紹
懷孕是一個(gè)非常極端的生物過(guò)程，是女性生命中的重大轉(zhuǎn)變之一。這一時(shí)期涉及一連串錯(cuò)綜復(fù)雜的內(nèi)分泌變化，這些變化導(dǎo)致了女性身體的多種適應(yīng)。實(shí)際上，身體的所有系統(tǒng)在懷孕期間都會(huì)受到影響，這其中包括了女性生理上長(zhǎng)期變化，這種變化會(huì)在分娩后持續(xù)數(shù)十年。然而，由于女性健康和生物學(xué)的研究的缺乏，這一獨(dú)特過(guò)程對(duì)人類(lèi)大腦的影響長(zhǎng)期以來(lái)一直是一個(gè)幾乎未被探索的領(lǐng)域。
大量證據(jù)表明，繁殖與各種非人類(lèi)動(dòng)物獨(dú)特而顯著的大腦可塑性有關(guān)，涉及哺乳動(dòng)物大腦和行為的顯著變化。我們之前已經(jīng)表明，懷孕會(huì)導(dǎo)致人腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。在當(dāng)前的研究中，我們使用一項(xiàng)全面的前瞻性隊(duì)列研究著手調(diào)查成為母親如何改變女性的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)代謝物濃度和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織。該隊(duì)列研究對(duì)女性是從受孕前一直隨訪(fǎng)至到產(chǎn)后后期，并參加了四次縱向?qū)嶒?yàn)。為了使我們能夠全面研究妊娠對(duì)人類(lèi)大腦的影響，該項(xiàng)目采集了結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)、彌散加權(quán)成像、1H核磁共振波譜和靜息態(tài)功能MRI。此外，為了研究驅(qū)動(dòng)懷孕相關(guān)神經(jīng)可塑性的機(jī)制，我們根據(jù)懷孕每四周收集的生物樣本，結(jié)合睡眠和壓力等經(jīng)驗(yàn)因素，獲得了激素變化的概況。最后，我們的目標(biāo)是通過(guò)檢查與妊娠和產(chǎn)后階段的關(guān)系，確定與妊娠相關(guān)的神經(jīng)可塑性的潛在功能意義。
使用這些數(shù)據(jù)，我們：
(i)通過(guò)比較女性的孕前和孕后腦部掃描，檢查懷孕是否會(huì)導(dǎo)致灰質(zhì)結(jié)構(gòu)、擴(kuò)散指標(biāo)、神經(jīng)代謝物濃度以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的時(shí)間連接發(fā)生變化與未生育的婦女相比，在這項(xiàng)研究中懷孕的婦女；
(ii)通過(guò)1年的產(chǎn)后后續(xù)隨訪(fǎng)調(diào)查了這些大腦變化的持久性；
(iii)各種潛在生物學(xué)因素的貢獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)因素；
(iv)妊娠期母體生理和心理指標(biāo)的關(guān)系；
(v)這些神經(jīng)變化是否與母嬰指標(biāo)和母嬰損傷相關(guān)。
在這項(xiàng)研究中，我們?nèi)婷枥L了女性大腦在這個(gè)獨(dú)特的過(guò)渡時(shí)期所表現(xiàn)出的變化。我們的數(shù)據(jù)揭示了顯著和選擇性的大腦結(jié)構(gòu)和功能可塑性，這可能為母親的妊娠和母性行為以及新母子關(guān)系的建立賦予適應(yīng)性?xún)?yōu)勢(shì)。
方法
設(shè)計(jì)與參與者
本文建立了一項(xiàng)孕前前瞻性隊(duì)列研究，在接下來(lái)的幾年中對(duì)未生育的婦女進(jìn)行了檢查和跟蹤。有和沒(méi)有計(jì)劃在不久的將來(lái)懷孕的婦女都被納入研究。這些群體的招募和數(shù)據(jù)收集同時(shí)啟動(dòng)。參與者是通過(guò)廣告、傳單（在當(dāng)?shù)厝漆t(yī)生和藥房）和口口相傳招募的。最終的組分配取決于在本研究過(guò)程中是否懷孕。最后一組稱(chēng)為懷孕組(PRG)和對(duì)照組(CTR)。
材料和分析結(jié)構(gòu)MRI
采集數(shù)據(jù)。sMRI是在3T的飛利浦MRI掃描儀上采集的。在橫向方向獲取高分辨率3DT1加權(quán)圖像。在數(shù)據(jù)處理之前，通過(guò)肉眼檢查了MRI圖像以進(jìn)行質(zhì)量控制，但沒(méi)有圖像被排除在外。結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)總共160個(gè)，包括基線(xiàn)和產(chǎn)后早期（每組40名受試者具有完整的前期和后期的數(shù)據(jù)），而涉及產(chǎn)后晚期（Post+1）共84個(gè)（來(lái)自在基線(xiàn)、產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期接受掃描的28名PRG參與者）。
縱向同構(gòu)建模。sMRI圖像在SPM12(中處理，在Matlab7.8(MathWorks)中實(shí)現(xiàn)，使用縱向同構(gòu)建模。首先使用框架內(nèi)提供的縱向配準(zhǔn)工具對(duì)每個(gè)參與者的圖像進(jìn)行處理，該工具以交錯(cuò)的方式結(jié)合剛體配準(zhǔn)、強(qiáng)度非均勻校正和非線(xiàn)性微分同構(gòu)配準(zhǔn)。考慮到在配對(duì)配準(zhǔn)中與不對(duì)稱(chēng)相關(guān)的偏差，這種方法將兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)都配準(zhǔn)到同一受試者內(nèi)的平均圖像。使用統(tǒng)一分割算法將這些中點(diǎn)平均圖像分割為組織類(lèi)。由縱向配準(zhǔn)產(chǎn)生的雅各布矩陣隨后與每個(gè)受試者的灰質(zhì)(GM)腦區(qū)相乘，創(chuàng)建GM的體積變化圖。為了將這些圖像轉(zhuǎn)換入MNI空間，使用SPM12中的DARTEL工具對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并使用10mm的平滑核進(jìn)行平滑，將每個(gè)受試者平滑后的GM體積差異圖納入一般線(xiàn)性模型。
基于體素的橫斷面形態(tài)測(cè)量方法被應(yīng)用于基線(xiàn)期的圖像，以確認(rèn)PRG組和CTR組之間沒(méi)有預(yù)先存在的基線(xiàn)差異。該方法包括使用統(tǒng)一分割算法對(duì)基線(xiàn)圖像進(jìn)行分割、對(duì)GM圖像進(jìn)DARTEL歸一化以及在應(yīng)用10mm平滑核對(duì)圖像進(jìn)行平滑.使用上述相同的方法處理隨訪(fǎng)期的圖像，繪制后不同時(shí)間段的的體積差異圖。
統(tǒng)計(jì)分析。采用SPM中的一般線(xiàn)性模型來(lái)檢驗(yàn)在不同時(shí)間段的變化是否存在組間差異。采用雙樣本t檢驗(yàn)比較PRG組和CTR組生育前后GM體積變化圖。采用SPM中的單側(cè)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。如果觀察到顯著的組間差異，我們將繼續(xù)使用單樣本t檢驗(yàn)分別檢查組內(nèi)的變化，以確定那些組間變化導(dǎo)致了這些組間差異。
為了研究受妊娠影響區(qū)域內(nèi)的GM體積在產(chǎn)后第一年相對(duì)于孕前和產(chǎn)后早期是否發(fā)生進(jìn)一步變化，我們對(duì)代表產(chǎn)后1年和孕前基線(xiàn)期之間以及產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期之間體積變化的差異圖進(jìn)行了單樣本t檢驗(yàn)。使用VBM8工具箱提取效應(yīng)量。將統(tǒng)計(jì)圖投影到Caret軟件(caret5,http://brainvis.wustl.edu/wiki/index.php/Caret)提供的PALS表面上生成圖像。大腦切片使用MRIcron創(chuàng)建。采用fwe校正（P<0.05）的體素水平閾值來(lái)構(gòu)建全腦統(tǒng)計(jì)圖。
重疊量化分析。為了客觀地檢驗(yàn)觀察到的變化的解剖定位，我們計(jì)算了我們的結(jié)構(gòu)變化與認(rèn)知成分和Yeo等人提取的靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的空間對(duì)應(yīng)關(guān)系。Yeo等人分析了超過(guò)大量的fMRI數(shù)據(jù)，以定義人類(lèi)聯(lián)想皮層的認(rèn)知本質(zhì)，并分析了1000個(gè)個(gè)體的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，以識(shí)別人類(lèi)大腦皮層在靜息狀態(tài)下的組織為內(nèi)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。此外，利用Smith等人的功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行重疊定量分析。
通過(guò)計(jì)算這些大腦解剖圖譜與妊娠期GM體積變化圖之間的重疊處，來(lái)提取我們的結(jié)果與這些功能地圖的重疊。然后，根據(jù)大腦灰質(zhì)的隨機(jī)分布，定義相對(duì)于預(yù)期重疊的分?jǐn)?shù)體積。
彌散加權(quán)MRI
采集數(shù)據(jù)。對(duì)所有受試進(jìn)行彌散加權(quán)成像的數(shù)據(jù)采集。使用以下參數(shù)設(shè)置獲得了兩次橫向DTI掃描：掃描參數(shù)設(shè)置為:30個(gè)非共線(xiàn)擴(kuò)散加權(quán)體積(b值為1000s/mm2)和5個(gè)非共線(xiàn)擴(kuò)散加權(quán)體積(b值為0s/mm2)。并行成像靈敏度編碼的快速MRI(SENSE)因子=3。翻轉(zhuǎn)角度90°；2mm切片75篇；無(wú)切片間隙；采集矩陣128×98;重建矩陣128×128;視場(chǎng)=240×240mm;TE=69ms;TR=7315ms;掃描時(shí)間為271s，共542s。第二組DTI參數(shù)設(shè)置與第一組相同，不同之處是采用反k空間讀出方向，以去除磁敏感偽影。在數(shù)據(jù)處理前檢查了擴(kuò)散加權(quán)掃描的質(zhì)量，但不排除任何圖像。因此，彌散加權(quán)MRI數(shù)據(jù)的分析共涉及160次產(chǎn)前和產(chǎn)后的分析(每組有完整的產(chǎn)前和產(chǎn)后數(shù)據(jù)集的40名受試者)，而涉及產(chǎn)后+1的分析共涉及84次(28名PRG參與者，在基線(xiàn)、產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期接受掃描)。
處理和分析。采用FSL軟件對(duì)dwi圖像進(jìn)行預(yù)處理。利用topup工具對(duì)磁敏感引起的畸變進(jìn)行估計(jì)和校正，并利用渦流對(duì)電流引起的畸變和受試者運(yùn)動(dòng)進(jìn)行校正。然后用dtifit完成張量擬合。采用DTI-TK軟件進(jìn)行基于張量的掃描配準(zhǔn)。該軟件包使用全擴(kuò)散張量信息來(lái)驅(qū)動(dòng)配準(zhǔn)，從而改善了白質(zhì)結(jié)構(gòu)的配準(zhǔn)。
通過(guò)對(duì)每個(gè)受試者縱向掃描的初始剛性配準(zhǔn)和隨后的非線(xiàn)性配準(zhǔn)的迭代過(guò)程，創(chuàng)建受試者內(nèi)部的DTI模板。然后，通過(guò)對(duì)組內(nèi)模板應(yīng)用相同的過(guò)程生成組模板。將每次掃描的兩種變換合并成一個(gè)變形場(chǎng)，應(yīng)用于原始張量圖像，使其進(jìn)入成組模板空間。在成組空間中對(duì)每一幅配準(zhǔn)擴(kuò)散張量圖像計(jì)算各向異性分?jǐn)?shù)(FA)、平均擴(kuò)散率(MD)、軸向擴(kuò)散率(AD)和徑向擴(kuò)散率(RD)。
隨后應(yīng)用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)。將DTI-TK獲得的平均FA圖像進(jìn)行減薄，得到代表所有束中心的平均FA骨架。然后將每次掃描的標(biāo)準(zhǔn)化FA數(shù)據(jù)投射到這個(gè)骨架上，然后將這個(gè)投影也應(yīng)用到MD、RD和AD圖像上。將每位受試者的基線(xiàn)期骨架化的圖像與隨訪(fǎng)圖像相減，計(jì)算出每個(gè)參數(shù)(FA、MD、RD、AD)的差異圖像。對(duì)每個(gè)參數(shù)進(jìn)行基于體素的統(tǒng)計(jì)分析。采用兩樣本t檢驗(yàn)比較組間FA、MD、RD、AD的縱向演變差異。采用單側(cè)標(biāo)準(zhǔn)FSL統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)(FSL隨機(jī)化)。使用全腦FWE校正對(duì)結(jié)果進(jìn)行多重比較校正。
質(zhì)子核磁共振波譜
數(shù)據(jù)采集。磁共振波譜(MRS)采用單體素點(diǎn)分辨波譜(PRESS)定位(TR=2000ms;TE=37ms;128個(gè)平均值，2個(gè)模擬掃描，16個(gè)無(wú)壓水的參考掃描)。在我們之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)感興趣的體積(VOIs)位于大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生強(qiáng)烈變化的兩個(gè)區(qū)域。一個(gè)為楔前葉/后扣帶回(PCC)，位于雙側(cè)大腦半球之間，體積為8mL(20×20×20mm3)。這個(gè)VOI將被稱(chēng)為PCCVOI。另一個(gè)VOI位于右側(cè)顳上回，體積為12mL(20×30×20mm3)。兩個(gè)VOIs的位置是根據(jù)Hoekzema等人確定的集群來(lái)選擇的。采用基于二階投影的自動(dòng)算法進(jìn)行填補(bǔ)。
在本研究納入的女性中，39名在本研究期間成為母親的女性和38名CTR組女性在產(chǎn)前和產(chǎn)后的MRS數(shù)據(jù)是可獲得的，因?yàn)?span>3名受試由于時(shí)間不足而在其中一次時(shí)間節(jié)點(diǎn)沒(méi)有獲取MRS數(shù)據(jù)。此外，因?yàn)椴ㄗVVOI在PRE階段被放錯(cuò)了位置。1名CTR組受試被排除在分析之外，
波譜定量和質(zhì)量評(píng)估。使用包含17種代謝物的數(shù)據(jù)集，使用LCModel估算代謝物濃度。在本研究中，我們考慮了主要代謝物tNAA(n-乙酰天門(mén)冬氨酸，包括來(lái)自n-乙酰天門(mén)冬氨酸的谷氨酸)，tCr(肌酸和磷酸肌酸)，Cho(磷酸化膽堿和甘油磷酸膽堿)，Glu(谷氨酸)，Ins(肌醇)。使用水結(jié)垢表示濃度。然后，基于每個(gè)受試者3DT1圖像的Sienax分割(FSL5.0.10)，校正相應(yīng)VOI中灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液的部分體積貢獻(xiàn)。代謝物濃度的計(jì)算方法見(jiàn)LCModel手冊(cè)。
基于全寬半高寬(FWHM)、信噪比(SNR)和各代謝物的Cramer-Rao下界評(píng)估波譜質(zhì)量。FHWM>0.1ppm(12Hz)和/或SNR<5的光譜被認(rèn)為質(zhì)量較差。這導(dǎo)致了75%的STG波譜被排除，這一區(qū)域被排除在進(jìn)一步的分析中。所有PCC波譜質(zhì)量較高，SNR均值±sd為24.84±1.86,FWHM為4.60±0.61Hz,CramerRao下界均低于10%:tCr2.13±0.33%，tNAA2.22±0.41%，Cho4.62±0.51%，Ins6.73±0.74%，Glu7.95±0.49%。兩組間的波譜質(zhì)量測(cè)量沒(méi)有觀察到差異。
統(tǒng)計(jì)分析。使用SPSS對(duì)LCModel得到的代謝物濃度進(jìn)行分析。我們采用重復(fù)測(cè)量一般線(xiàn)性模型評(píng)估這些代謝物濃度隨時(shí)間的變化是否存在組間差異。使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估正態(tài)性，并進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)(對(duì)前后差值的Mann-WhitneyU檢驗(yàn))，以判斷分析數(shù)據(jù)過(guò)程中偏離正態(tài)性的情況。參數(shù)檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)的結(jié)果都有呈現(xiàn)。利用Bonferroni校正針對(duì)代謝物數(shù)量對(duì)結(jié)果進(jìn)行了多重比較校正。由于Bonferroni校正程序假設(shè)檢驗(yàn)之間獨(dú)立，因此根據(jù)所檢查變量之間的平均相關(guān)性(R)調(diào)整校正閾值。
靜息態(tài)功能MRI
數(shù)據(jù)采集。所有受試在靜息時(shí)進(jìn)行功能MRI掃描。為了盡量減少受試者入睡的可能性，受試被要求注視屏幕中間的一個(gè)白色十字。采集全腦T2*加權(quán)平面回波圖像(EPIs)(139個(gè)，包括2次模擬掃描，以平衡T1飽和效應(yīng))，采集參數(shù)如下:TR=2.2s;TE=30ms;反轉(zhuǎn)角=80°;視野=220×220×111;體素大小=2.75×2.75;共37層。
預(yù)處理。采用DPARSF(version4.5)對(duì)靜息態(tài)fMRI圖像進(jìn)行預(yù)處理，包括斷層時(shí)間校正、序列重組以及解剖圖像與平均功能圖像的共配準(zhǔn)。然后對(duì)變換后的解剖圖像進(jìn)行分割，使用DARTEL將圖像轉(zhuǎn)換為MNI空間。隨后，將一個(gè)10mm3的全寬半高高斯核(FWHM)應(yīng)用到空間域，該核與多主題獨(dú)立成分分析中推薦的2-5體素的FWHM寬范圍平滑核匹配。
考慮到頭部運(yùn)動(dòng)，我們應(yīng)用了Friston24參數(shù)模型，排除了在任何影像中任何幀內(nèi)位移(FD)超過(guò)2mm(平移)或2°(旋轉(zhuǎn))或平均FD超過(guò)0.2的受試者。因此，CTR組的4名參與者必須從對(duì)生產(chǎn)前后階段的分析中移除，PRG組的2名參與者必須從生產(chǎn)后+1年階段的分析中移除。這提供了包括PRG組40名婦女(基線(xiàn)年齡(平均±標(biāo)準(zhǔn)差):29.35±3.51)和CTR組36名婦女(基線(xiàn)年齡(平均±標(biāo)準(zhǔn)差):29.22±3.65)的前后分析的總樣本。
獨(dú)立成分分析。使用GIFTv4.0b中的GroupICAforfMRI工具箱進(jìn)行組空間獨(dú)立成分分析。采用默認(rèn)選項(xiàng)和Infomax算法進(jìn)行組間獨(dú)立分量分析，涉及所有被試的前后兩階段，分3個(gè)步驟進(jìn)行：數(shù)據(jù)縮減、獨(dú)立分量分析和反重建。首先，采用主成分分析(PCA)對(duì)個(gè)體參與者的數(shù)據(jù)進(jìn)行約簡(jiǎn)，然后將數(shù)據(jù)拼接，再進(jìn)行PCA數(shù)據(jù)約簡(jiǎn)。接下來(lái)，利用這組簡(jiǎn)化后的數(shù)據(jù)進(jìn)行ICA。最后，基于輸出分量和信息對(duì)每個(gè)參與者的時(shí)間和空間序列進(jìn)行反重建，用于PCA數(shù)據(jù)約簡(jiǎn)步驟。之所以使用20個(gè)成分的低模型階ICA，是因?yàn)檫@個(gè)維度被認(rèn)為是檢查大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)的最佳維度。Smith通過(guò)R>0.25的截止值定義了靜息狀態(tài)下大腦的主要網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)空間排序自動(dòng)選擇成分，這些成分的相關(guān)值較好（最小值R=0.41，最大值R=0.78）。鑒于結(jié)構(gòu)相的顯著性腦區(qū)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間有很強(qiáng)的重疊，因此，還在空間選擇過(guò)程中使用了GIFT提供的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)組件，成分的相關(guān)值為R=0.63。
在確定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)后，我們使用FNCToolbox利用滯后移算法提取這些網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性。FNC通過(guò)計(jì)算皮爾遜相關(guān)和限制時(shí)間序列之間的滯后來(lái)計(jì)算每對(duì)網(wǎng)絡(luò)之間的約束最大滯后相關(guān)。FNC使用默認(rèn)選項(xiàng)，呈現(xiàn)定義的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性。
統(tǒng)計(jì)分析。使用一般線(xiàn)性模型檢查了SPM12中定義的每個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)一致性。為了檢驗(yàn)組間在每個(gè)階段網(wǎng)絡(luò)一致性的變化是否存在差異，我們測(cè)試了組(PRG,CTR)*階段(前，后)交互效應(yīng)。當(dāng)觀察到顯著性結(jié)果時(shí)，隨后進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。為了完整性，為了增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)方法與解剖數(shù)據(jù)分析的一致性，我們對(duì)Post-Pre差異圖像額外進(jìn)行了2個(gè)樣本t檢驗(yàn)，得到相同的結(jié)果。為了將結(jié)果限制在與網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的核心區(qū)域，構(gòu)建相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的平均分量(imcalc>0.5)的蒙版用于分析。鑒于結(jié)構(gòu)變化和DMN之間有很強(qiáng)的重疊，我們主要對(duì)DMN的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連通性感興趣，但報(bào)告了所有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果。
我們通過(guò)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，檢查包括后1年隨訪(fǎng)期和另外2個(gè)階段產(chǎn)后期間的變化。為了完整性，還對(duì)Pre會(huì)話(huà)進(jìn)行了額外的比較，以檢查基線(xiàn)差異。通過(guò)fwe校正（P<0.05）的結(jié)果被認(rèn)為是顯著的。
網(wǎng)絡(luò)間相關(guān)性在SPSS中檢驗(yàn)，使用重復(fù)測(cè)量一般線(xiàn)性模型。為了檢查懷孕前和懷孕后之間網(wǎng)絡(luò)的連通性是否存在變化，我們測(cè)試了組(PRG/CTR)和會(huì)話(huà)(Pre/Post)之間的交互作用。此外，使用產(chǎn)后+1期的數(shù)據(jù)，通過(guò)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)來(lái)檢查產(chǎn)后網(wǎng)絡(luò)間連通性是否存在變化。使用相關(guān)調(diào)整Bonferroni校正進(jìn)行多次比較校正，P<0.05的結(jié)果被認(rèn)為是顯著的。
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第三十五屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班(南京，2.1-6）
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結(jié)果
灰質(zhì)結(jié)構(gòu)（GM）
這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究涉及四個(gè)階段（懷孕前(Pre)、懷孕晚期(Prg)、懷孕后(Post)、晚期產(chǎn)后(Post+1y))。除了懷孕期間的階段外，每個(gè)階段都包括MRI采集，其中包括高分辨率的大腦解剖掃描。為了檢查成為母親對(duì)大腦灰質(zhì)(GM)結(jié)構(gòu)的影響，我們分析了每個(gè)人懷孕后的大腦掃描與懷孕前的掃描之間的關(guān)系，使我們能夠可靠地提取出相對(duì)于每個(gè)人懷孕前基線(xiàn)的大腦結(jié)構(gòu)變化。還在可比的時(shí)間間隔內(nèi)收集了未生產(chǎn)的對(duì)照組女性的縱向數(shù)據(jù)。完整的前后縱向數(shù)據(jù)集是研究期間的40名懷孕的未產(chǎn)婦(PRG組)和40名未懷孕的未產(chǎn)婦(CTR組)。
使用SPM12在個(gè)體水平上研究GM體積變化，并將初產(chǎn)婦女的GM體積變化圖與未產(chǎn)婦女的GM體積變化圖進(jìn)行比較?；€(xiàn)期的GM體積沒(méi)有顯著性的組間差異。本研究發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)間段的GM體積變化具有高度顯著組間差異(圖1)，posthoc分析顯示，每一類(lèi)都反映了懷孕婦女區(qū)域GM在時(shí)間點(diǎn)之間的減少。并且有較高的效應(yīng)值。
GM體積減小主要集中在雙側(cè)顳上溝、顳頂葉交界處以及大腦的前中線(xiàn)和后中線(xiàn)，包括位于楔前葉和后扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)前額葉至外側(cè)額葉區(qū)域的團(tuán)塊。這些發(fā)現(xiàn)與之前的結(jié)果類(lèi)似，并且本文發(fā)現(xiàn)GM體積減小延伸到例如作為雙側(cè)顳頂葉交界處的其他腦區(qū)。
除此之外，本文還計(jì)算了內(nèi)在功能連接網(wǎng)絡(luò)的空間對(duì)應(yīng)關(guān)系。DMN與本文研究中觀察到的結(jié)構(gòu)大腦變化模式之間具有很強(qiáng)的相似性。
神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織
圖2 妊娠前后DMN網(wǎng)絡(luò)一致性的變化。
a在研究期間懷孕的婦女的DMN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連通性增加。
b描述DMN連接變化的大腦表面圖。p < 0.0001，未經(jīng)校正。
c描述每組的DMN連接個(gè)體變化的散點(diǎn)圖。
d懷孕婦女(N = 40)與未懷孕婦女(N = 36)在不同階段默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)一致性變化的效應(yīng)量圖。所描述的效應(yīng)大小 (Cohen’s d > 0.8)
鑒于在孕期觀察到了DMN的結(jié)構(gòu)變化，本文進(jìn)一步研究了懷孕是否也會(huì)導(dǎo)致該網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在功能活動(dòng)發(fā)生變化。采集了每個(gè)階段的靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，并使用獨(dú)立成分分析(ICA)進(jìn)行分析，呈現(xiàn)內(nèi)在功能連接的網(wǎng)絡(luò)。與對(duì)照組相比，不同階段的懷孕組神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)間相關(guān)性出現(xiàn)顯著的組間差異，出現(xiàn)顯著性組間差異的團(tuán)塊位于DMN中的雙側(cè)楔葉（圖2）。在任何其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接變化方面，PRG和CTR組之間沒(méi)有觀察到顯著差異。
涉及DMN圖的進(jìn)一步分析表明在懷孕組的功能連接增加，表明成為母親會(huì)增加DMN的時(shí)間連接（圖2）。與此同時(shí)，我們對(duì)其他的網(wǎng)絡(luò)也進(jìn)行了t檢驗(yàn)分析，除了DMN連接增加之外，還有視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)連接的增加。然而，如前所述，這種效果并沒(méi)有出現(xiàn)在檢查PRG和CTR組之間前后差異的交互對(duì)比中。
在基線(xiàn)期，DMN連接在腦內(nèi)相關(guān)的團(tuán)塊中內(nèi)沒(méi)有組間差異，盡管在其他兩個(gè)區(qū)域觀察到基線(xiàn)期的組間差異。雖然這些差異不在相關(guān)團(tuán)塊中，但這些先前存在的差異可能與DMN連接的后續(xù)變化有關(guān)。因此，我們還在這些腦區(qū)內(nèi)的基線(xiàn)與整個(gè)妊娠期間觀察到的DMN相鏈接變化之間進(jìn)行了相關(guān)性分析，未存在相關(guān)。
納入生育治療、雙胞胎分娩和病史等潛在混雜影響因素的模型呈現(xiàn)出高度相似的結(jié)果。作為對(duì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接分析的補(bǔ)充，我們還研究了不同靜止?fàn)顟B(tài)網(wǎng)絡(luò)之間的連接。與對(duì)照組相比，未觀察到懷孕女性的網(wǎng)絡(luò)間連接有顯著變化。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，成為母親與大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)時(shí)間連貫性的選擇性變化有關(guān)。
神經(jīng)代謝物
為了檢查懷孕是否會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)代謝物濃度的變化，我們分析了楔前葉/后扣帶皮層在整個(gè)懷孕期間體積減少最嚴(yán)重的腦區(qū)中以下神經(jīng)代謝物濃度的變化：tNAA(n-乙酰天冬氨酸，包括n-乙酰天冬氨酸谷氨酸)、tCr(肌酸和磷酸肌酸)、Cho(磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿)、Glu(谷氨酸)和Ins(肌肌醇)的代謝物濃度。在檢查孕前和孕后神經(jīng)代謝物的變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)tNAA和Glu在兩組之間沒(méi)有差異，Cho、Ins和tCr的升高，但沒(méi)有通過(guò)校正。
影響在產(chǎn)后持續(xù)存在
圖3 產(chǎn)后晚期隨訪(fǎng)(+ 1 y后)孕前至產(chǎn)后晚期初產(chǎn)婦灰質(zhì)體積變化。有28名受試有完整的產(chǎn)前、產(chǎn)后和產(chǎn)后1年數(shù)據(jù)集。
a產(chǎn)后晚期(后1年)與懷孕前基線(xiàn)(前)相比灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)，p < 0.05，基于體素的fwe校正。
b與產(chǎn)后早期(產(chǎn)后)相比，產(chǎn)后晚期(產(chǎn)后+ 1y)的灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)，p < 0.05，基于體素的fwe校正。
c每個(gè)階段(后和后+1 y)與孕前基線(xiàn)期相比，平均灰質(zhì)體積變化最重要的大腦團(tuán)塊(即，T > 8)。
為了研究在整個(gè)產(chǎn)后期間觀察到的大腦結(jié)構(gòu)和功能影響的持久性，我們檢查了產(chǎn)后1年左右隨訪(fǎng)期(產(chǎn)后+1y期)獲得的神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)。從懷孕前到產(chǎn)后晚期，有28名婦女被完整的縱向數(shù)據(jù)集。
比較產(chǎn)后1年與基線(xiàn)期的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，本文發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后1年GM體積減少的模式與產(chǎn)后早期與基線(xiàn)比較時(shí)觀察到的模式高度相似，這表明懷孕相關(guān)的大腦變化在產(chǎn)后1年仍然明顯(圖3a)。然而，當(dāng)比較產(chǎn)后早期和產(chǎn)后晚期時(shí)，我們觀察到幾組GM體積變化，表明整個(gè)產(chǎn)后體積增加，其中體積部分逆轉(zhuǎn)到懷孕前水平（圖3b）。與我們之前的結(jié)果一致，在海馬復(fù)合體中觀察到最顯著的體積增加（圖3c），也有研究還發(fā)現(xiàn)其他腦區(qū)出現(xiàn)產(chǎn)后體積增加。
功能含義
強(qiáng)烈協(xié)調(diào)激素流入的時(shí)期通常代表明顯的功能變化?；趧?dòng)物研究表明，與妊娠相關(guān)的神經(jīng)可塑性有助于誘導(dǎo)母體準(zhǔn)備行為和照料反應(yīng)，我們主要感興趣的是研究與妊娠相關(guān)的神經(jīng)變化是否相關(guān)刺激妊娠母性過(guò)程，促進(jìn)分娩和母性的準(zhǔn)備。因此，我們調(diào)查了灰質(zhì)體積和DMN連接的變化是否與孕婦的(i)母胎依戀、(ii)對(duì)嬰兒暗示的生理反應(yīng)以及(iii)筑巢行為有關(guān)。最后，我們還檢查了這些神經(jīng)變化是否與產(chǎn)后測(cè)量(i)母嬰關(guān)系和(ii)母嬰關(guān)系受損有關(guān)。
在非人類(lèi)動(dòng)物中，母性行為的最初表現(xiàn)之一是筑巢行為，它指的是為分娩做準(zhǔn)備的一系列廣泛行為，如選擇巢穴地點(diǎn)、建造巢穴和防御巢穴。女性還會(huì)表現(xiàn)出各種筑巢行為和沖動(dòng)，這些行為和沖動(dòng)在懷孕的第三個(gè)月達(dá)到頂峰，主要涉及空間準(zhǔn)備和社會(huì)選擇的過(guò)程。我們的研究表明，筑巢行為與DMN的功能連接無(wú)關(guān)。然而，整個(gè)懷孕期間灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化與筑巢行為的兩個(gè)域（社會(huì)選擇的熟悉偏好子量表和空間準(zhǔn)備的能量爆發(fā)子量表）相關(guān)，但只有第一個(gè)相關(guān)性通過(guò)校正，從而表明在整個(gè)懷孕期間觀察到的灰質(zhì)變化與促進(jìn)懷孕的特定行為沖動(dòng)和活動(dòng)有關(guān)，并且能通過(guò)Bonferroni校正。
在懷孕期間，許多母親開(kāi)始對(duì)胎兒產(chǎn)生依戀。本文使用產(chǎn)前依戀量表和孕產(chǎn)婦產(chǎn)前依戀量表，分析了女性在向母親轉(zhuǎn)變的過(guò)程中大腦的變化與母胎關(guān)系的相關(guān)性。這些分析表明，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)連接變化與孕婦將胎兒與自己區(qū)分開(kāi)來(lái)并將他/她視為一個(gè)個(gè)體的程度相關(guān)，DMN功能連接的增強(qiáng)與更強(qiáng)的組間差異。然而，應(yīng)該指出的是，雖然在研究問(wèn)題中對(duì)多重比較進(jìn)行校正時(shí)這種效果仍然很顯著，但是沒(méi)有通過(guò)Bonferroni校正，同時(shí)未觀察到與灰質(zhì)的相關(guān)性。
除了婦女對(duì)其胎兒的心理反應(yīng)外，我們還調(diào)查了她們對(duì)嬰兒暗示的生理反應(yīng)。我們測(cè)量了女性心率峰值之間的間隔和對(duì)哭鬧嬰兒電影的皮膚電反應(yīng)。對(duì)這些指標(biāo)的相關(guān)性分析表明，女性對(duì)嬰兒的心率反應(yīng)與DMN連接呈負(fù)相關(guān)（校正之后），當(dāng)暴露在這些積極的嬰兒刺激下心率會(huì)減慢。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明與懷孕相關(guān)的大腦變化與孕婦的筑巢行為、對(duì)嬰兒線(xiàn)索的生理反應(yīng)和母胎依戀有關(guān)。
最后，我們還使用產(chǎn)后依戀量表(MPAS)檢查了孕期觀察到的大腦變化是否與產(chǎn)后母親與嬰兒的聯(lián)系有關(guān)。此外，我們使用產(chǎn)后親子關(guān)系問(wèn)卷(PBQ)測(cè)試了產(chǎn)后母嬰關(guān)系中問(wèn)題的關(guān)聯(lián)，我們發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后早期，大腦變化與母嬰關(guān)系和母嬰關(guān)系受損沒(méi)有相關(guān)性。然而，整個(gè)懷孕期間默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的變化與母嬰關(guān)系和產(chǎn)后后期母嬰關(guān)系受損顯著相關(guān)，DMN的變化的增多與母嬰關(guān)系受損有關(guān)。
此外，涉及產(chǎn)后關(guān)系變化的補(bǔ)充分析表明，與妊娠相關(guān)的DMN變化與隨后的母嬰關(guān)系發(fā)展和產(chǎn)后關(guān)系受損有關(guān)。更具體地說(shuō)，更強(qiáng)的大腦變化與相對(duì)更強(qiáng)的母嬰聯(lián)系和母親在與嬰兒互動(dòng)中所經(jīng)歷的快樂(lè)以及較少的嬰兒導(dǎo)向的敵意相關(guān)。因此，在整個(gè)懷孕期間，更強(qiáng)的DMN連接變化與母嬰關(guān)系受損、嬰兒排斥和病理性憤怒的產(chǎn)后發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。
Bonferroni校正后，DMN連接的變化與產(chǎn)后母嬰結(jié)合和嬰兒排斥和病理性憤怒的變化之間的相關(guān)性仍然顯著。這些發(fā)現(xiàn)揭示了妊娠相關(guān)的功能性神經(jīng)可塑性與產(chǎn)后母嬰關(guān)系和關(guān)系受損之間的聯(lián)系，這表明，這些神經(jīng)調(diào)節(jié)的妊娠效應(yīng)對(duì)母親照料的影響可能在產(chǎn)后母親與嬰兒的后續(xù)關(guān)系中發(fā)揮作用，并可能對(duì)母嬰關(guān)系產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。
影響因素
為了研究驅(qū)動(dòng)這些與懷孕相關(guān)的大腦變化的機(jī)制，我們檢查了它們與關(guān)鍵的生物學(xué)和經(jīng)驗(yàn)因素的關(guān)系。我們假設(shè)妊娠激素是觸發(fā)和調(diào)節(jié)妊娠相關(guān)神經(jīng)可塑性的主要因素。因此，在懷孕期間收集了10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的尿液樣本，用于測(cè)定雌二醇、雌三醇、皮質(zhì)醇和孕酮的水平，并獲得整個(gè)懷孕期間的激素水平。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積變化與雌激素雌二醇和雌二醇之間的相關(guān)性，盡管只有與雌二醇的相關(guān)性通過(guò)了多次比較校正。
與雌二醇回歸模型相關(guān)的權(quán)重圖，反映了整個(gè)大腦體素的相對(duì)貢獻(xiàn)，表明神經(jīng)變化最強(qiáng)的區(qū)域也對(duì)這種回歸有很大貢獻(xiàn)。事實(shí)上，體重圖與觀察到的懷孕期間大腦變化圖非常相似，這表明在懷孕期間的雌二醇水平可能會(huì)對(duì)整個(gè)大腦產(chǎn)生影響，并可能有助于觀察到的整體模式神經(jīng)變化。
補(bǔ)充圖10 懷孕期間(前到后)平均雌二醇水平與大腦結(jié)構(gòu)變化之間的相關(guān)性
a)多變量回歸分析結(jié)果的散點(diǎn)圖描述了妊娠期平均雌二醇水平(pg/ml)除以肌酐(mg/dl)與妊娠期灰質(zhì)體積變化之間的關(guān)系。
b)權(quán)重圖，描述每個(gè)體素對(duì)多元回歸的相對(duì)貢獻(xiàn)。藍(lán)色描述了對(duì)回歸的負(fù)貢獻(xiàn)，反映了懷孕期間較高的雌二醇水平與藍(lán)色區(qū)域內(nèi)更強(qiáng)的體積減小有關(guān)。
然后進(jìn)行了涉及整個(gè)懷孕期間雌二醇測(cè)量的不同采樣點(diǎn)的補(bǔ)充分析，以檢查這些影響的時(shí)間。這些分析表明與第12周采樣的雌二醇水平相關(guān)，以及與第24周雌二醇水平相關(guān)的趨勢(shì)。此外，觀察到從妊娠晚期每個(gè)抽樣周提取的雌二醇水平的關(guān)聯(lián)或趨勢(shì)，表明尤其是妊娠晚期雌二醇水平與觀察到的大腦變化相關(guān)。
除了這些內(nèi)分泌指標(biāo)外，本文還研究了各種其他因素：(i)壓力，(ii)睡眠，(iii)壓力，(iv)產(chǎn)后因素持續(xù)時(shí)間，(v)母乳喂養(yǎng)，(vi)分娩類(lèi)型。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明壓力、睡眠、暴露于產(chǎn)后因素的持續(xù)時(shí)間、母乳喂養(yǎng)和分娩類(lèi)型并不是導(dǎo)致觀察到的大腦變化的主要因素。
除此之外，一項(xiàng)補(bǔ)充分析發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的總月數(shù)與Post+1y期間的變化與產(chǎn)后灰質(zhì)體積和DMN相干性變化之間的相關(guān)性，揭示了DMN連接在產(chǎn)后期間的逆轉(zhuǎn)程度之間呈正相關(guān)和母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間，這表明延長(zhǎng)母乳喂養(yǎng)可能在刺激產(chǎn)后維持這些與妊娠相關(guān)的神經(jīng)變化方面發(fā)揮作用。
討論
懷孕是一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)變，也是生命中最極端的內(nèi)分泌事件之一。本研究旨在描繪這一獨(dú)特的神經(jīng)生物學(xué)之旅對(duì)女性大腦結(jié)構(gòu)、新陳代謝和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織的影響，并深入了解驅(qū)動(dòng)這些神經(jīng)變化的機(jī)制及其功能意義。在調(diào)查女性的GM結(jié)構(gòu)時(shí)，我們觀察到與對(duì)照組相比，在各個(gè)階段之間懷孕組GM體積減少，這主要影響前后皮質(zhì)中線(xiàn)以及雙側(cè)外側(cè)前額葉的特定部分和顳葉皮層。
此外，目前的研究涉及擴(kuò)散加權(quán)成像、磁共振波譜和靜息狀態(tài)功能MRI，使我們能夠分析妊娠是否與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織、神經(jīng)代謝物和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。與灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的高度顯著變化相反，與對(duì)照組相比，妊娠組的白質(zhì)擴(kuò)散指標(biāo)或體積沒(méi)有顯著變化，這表明女性的白質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)在整個(gè)過(guò)程中保持相對(duì)穩(wěn)定這一時(shí)期。眾所周知，性類(lèi)固醇激素是神經(jīng)元形態(tài)和數(shù)量的重要調(diào)節(jié)劑，目前的觀察結(jié)果可能反映了大腦灰質(zhì)中的成分相對(duì)于白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的成分對(duì)妊娠激素波動(dòng)的更強(qiáng)的敏感性。因此，在哺乳動(dòng)物成年期，性激素被認(rèn)為主要通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突棘和突觸密度來(lái)誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性。雖然我們無(wú)法使用這些技術(shù)辨別觀察到的宏觀變化背后的細(xì)胞過(guò)程，但我們的研究結(jié)果表明，與懷孕相關(guān)的變化代表了一種選擇性過(guò)程，它強(qiáng)烈地影響大腦的某些成分。
這些發(fā)現(xiàn)表明懷孕會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織的選擇性和顯著變化，特別是影響人腦的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，這可能是成為母親后自我神經(jīng)表征轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)。性類(lèi)固醇激素，主要是妊娠晚期的雌激素，被確定為導(dǎo)致觀察到的神經(jīng)解剖學(xué)變化的潛在因素，但是沒(méi)有觀察到與其他因素或生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)。此外，我們的研究結(jié)果表明，與妊娠相關(guān)的神經(jīng)可塑性在心理和生理妊娠母體過(guò)程中發(fā)揮作用，幫助女性為嬰兒的到來(lái)做好準(zhǔn)備。此外，神經(jīng)變化與母嬰關(guān)系和母嬰關(guān)系損害有關(guān)，并且會(huì)在產(chǎn)后后期進(jìn)一步發(fā)展，表明對(duì)母親和嬰兒的長(zhǎng)期影響。這些數(shù)據(jù)提供了關(guān)于成為母親對(duì)人類(lèi)大腦影響的關(guān)鍵見(jiàn)解，并指出大腦結(jié)構(gòu)和功能的顯著的變化，這些變化促進(jìn)了對(duì)建立新的母嬰二元體至關(guān)重要的妊娠期和產(chǎn)后母性過(guò)程。
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