Nature Medicine：破壞成癮的腦損傷映射到共同的人腦回路

吸毒成癮是一種公共健康危機，迫切需要新的治療方法。在少數(shù)病例中，局部腦損傷會導致成癮緩解。這些病例可用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)的治療靶點。我們分析了兩組在局灶性腦損傷時吸煙成癮的患者（組1：n=67；組2：n=62）。將病變位置映射到大腦圖譜，并使用人類連接組數(shù)據(jù)（n=1000）計算功能連接到每個病變位置的大腦網(wǎng)絡。確定了與成癮緩解的關(guān)聯(lián)。使用局灶性腦損傷和酒精成癮風險評分的獨立患者隊列評估普遍性（n?=?186）。通過與其他 37 個神經(jīng)心理學變量進行比較來評估特異性。破壞吸煙成癮的病變發(fā)生在許多不同的大腦位置，但以特定的大腦連接模式為特征。這種模式包括與背側(cè)扣帶回、外側(cè)前額葉皮層和島葉的正連接以及與內(nèi)側(cè)前額葉和顳葉皮層的負連接。該回路在獨立的病變組中是可重復的，與降低酒精成癮風險相關(guān)，是成癮特有的指標。與成癮緩解的連通性特征最匹配的樞紐是扣帶旁回、左額葉蓋和內(nèi)側(cè)額極皮層。結(jié)果表明，破壞成癮的腦損傷映射到特定的人腦回路，并且該回路中的樞紐為治療性神經(jīng)調(diào)節(jié)提供了可測試的靶標。本文發(fā)表在Nature Medicine雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。

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基于人腦連接組學將疾病癥狀映射于腦網(wǎng)絡

自由意志的腦損傷網(wǎng)絡映射

犯罪行為的腦損傷網(wǎng)絡定位

人腦功能的因果繪圖

BRAIN：基于致病性顱腦病灶的頸肌張力障礙的網(wǎng)絡定位

Biological Psychiatry：基于腦局灶性病變的抑郁回路研究

1. 引言

物質(zhì)使用障礙（substance use disorders, SUD）影響 8-10% 的成年人口，是年輕人死亡的主要原因，其在美國和其他國家被認為是公共衛(wèi)生危機?，F(xiàn)有治療方法不足且長期成功率低。

這種臨床需求推動了對新療法的探索，包括調(diào)節(jié)與成癮有關(guān)的大腦區(qū)域。深部腦刺激試驗（deep brain stimulation, DBS），經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和手術(shù)損傷分別針對幾個不同的大腦區(qū)域進行調(diào)節(jié)，但對于調(diào)節(jié)的最佳靶點沒有達成共識。鑒于這種模糊性，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）最近批準TMS設備用于戒煙，旨在針對多個大腦區(qū)域進行調(diào)節(jié)。為了更好地指導神經(jīng)調(diào)節(jié)療法，我們需要知道哪些大腦區(qū)域與人類患者的成癮緩解有因果關(guān)系。

中風等腦損傷會使患者的成癮得到緩解，這一獨特信息可以用于回答上述問題。這些案例很有價值，因為它們提供了治療益處和人類神經(jīng)解剖學之間的因果關(guān)系。例如，涉及島葉的病變比不影響島葉的病變更可能破壞尼古丁成癮。然而，據(jù)報道，在腦島外許多不同的大腦位置出現(xiàn)的病變也會破壞成癮，這就使得與破壞成癮相關(guān)的大腦位置變得撲朔迷離起來。

最近，使用人類連接組（人類大腦連接圖）將不同大腦位置的病變與共同的神經(jīng)解剖學基質(zhì)聯(lián)系起來已經(jīng)變得可能。當病變產(chǎn)生治療益處時，這種方法可以確定有效的治療靶點。例如，改善特發(fā)性震顫的病灶位置都與丘腦中作為 DBS 有效靶標的確切位置相連。在這項研究中，我們應用這種方法來研究導致成癮緩解的病變。

2. 方法

我們使用了來自兩個現(xiàn)有隊列的數(shù)據(jù)，其中在局灶性腦損傷后收集了有關(guān)吸煙成癮的信息（表 S1）。使用這些隊列的先前研究測試了與島葉相交的病變（基于結(jié)構(gòu)性腦掃描的定性審查）是否與成癮的破壞有關(guān)。對于當前的研究，我們返回到原始結(jié)構(gòu)性腦部掃描，以生成地圖集空間中每個病變位置的精確輪廓。然后，我們使用一種稱為病變網(wǎng)絡映射的新技術(shù)來測試一個新假設，即與成癮破壞相關(guān)的病變是否映射到特定的大腦回路。當最初收集數(shù)據(jù)集時，這種分析是不可能的，因為它需要一個稱為人類連接組的人腦接線圖（wiring diagram），該接線圖最近才可用。人體連接組是使用來自大量健康志愿者（n=1000）的靜息態(tài) fMRI 數(shù)據(jù)生成的。在病變網(wǎng)絡映射中，連接組用于估計病變發(fā)生時與病變位置的連接性。因此，病變網(wǎng)絡映射不需要患者本身的連接成像。這是一個重要的優(yōu)勢，因為該技術(shù)可以與以前收集的僅可進行腦結(jié)構(gòu)掃描的病變組一起使用。值得注意的是，即使在這些患者的損傷后收集了靜息態(tài) fMRI 數(shù)據(jù)，這對這種分析也沒有幫助，因為在損傷組織丟失后無法計算與損傷位置的連接。

表 S1：吸煙者病變數(shù)據(jù)集的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)

每天主動吸煙被定義為在病變發(fā)作時每天吸煙超過 5 支，持續(xù)時間超過兩年。在愛荷華大學隊列的最初 69 名患者中，有兩名患者被排除在外。在這 67 名患者中，使用 MRI 或 CT 掃描作為指導，將來自 47 名患者的病變手動追蹤到模板大腦上。由于愛荷華大學的病灶追蹤方法在 2006 年發(fā)生了變化，其他 20 名患者使用 FSL 在原生 T1 加權(quán)掃描上手動追蹤他們的病灶，然后使用 ANTs 軟件中可用的非線性配準和病灶掩蔽技術(shù)轉(zhuǎn)換為 MNI152 地圖集。病變掩蔽技術(shù)（Lesion masking techniques）包括對映標準化（enantiomorphic normalization），即用未受損同源物的體素強度替換病變體積，并應用成本函數(shù)對雙側(cè)病變的病變體積進行掩蔽。在本地和 MNI 空間中審查了所有病變追蹤的解剖學準確性，并根據(jù)需要由其他的神經(jīng)科醫(yī)生進行編輯。

靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)由 Thomas Yeo 博士的計算腦成像小組的 fMRI 預處理管道 https://github.com/ThomasYeoLab/Standalone_CBIG_fMRI_Preproc2016借助包裝腳本處理，該包裝腳本允許將此管道應用于 BIDS 格式的數(shù)據(jù)（https://github.com/bchcohenlab/BIDS_to_CBIG_fMRI_Preproc2016）。預處理包括以下步驟：

1）刪除前 4 幀/TR 數(shù)據(jù)；2）使用 FSL 進行切片時間校正，使用 FSL 的 mcflirt 進行運動校正，并使用 fsl_motion_outliers 在逐幀位移的閾值處識別運動異常值 > 0.2mm 或 DVARS > 50，4）使用 FsFast 軟件包中基于邊界的配準對齊結(jié)構(gòu)和功能圖像，5）通過全腦/全局回歸消除干擾信號、12 個運動校正參數(shù)、平均心室信號、平均白質(zhì)信號，以及它們的時間導數(shù)（總共 18 個回歸量）。在回歸過程中忽略了標記的異常值。 6）使用幀上的值的最小二乘譜估計對刪除了的幀內(nèi)插數(shù)據(jù)，7）最后，應用帶通濾波器（0.009 ≤ f ≤ 0.08 Hz）。然后使用 mri_vol2vol 將預處理后的數(shù)據(jù)投影到 2mm 版本的 MNI152 NLIN 第 6 代圖集，并使用 6mm 的 FWHM 進行平滑處理。

然后使用 AFNI創(chuàng)建功能連接圖：AFNI 的 3dmaskave 用于從每個感興趣區(qū)域（regions of interest, ROI）的殘差文件中提取平均時間序列。然后將這些時間序列用作使用 3dDeconvolve 命令的全腦基于種子的功能連接（functional connectivity，FC）分析中的種子區(qū)域。然后使用 Fisher 的 r 到 Z 變換將相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為 z 分數(shù)。最后，對于每個種子 ROI，使用 AFNI 的 3dttest++ 計算了 126 名參與者的組 t 統(tǒng)計圖。

在每個體素處，構(gòu)建了一個廣義線性模型以將病變連接性與臨床結(jié)果（成癮緩解、戒煙無緩解、不戒煙）聯(lián)系起來。研究地點作為協(xié)變量包括在內(nèi)，并確定了與成癮緩解與不戒煙相關(guān)的聯(lián)系。該分析是在整個大腦中進行的，并且使用在 FSL 隨機化中實施的無閾值聚類增強（threshold-free cluster enhancement, tfce）將統(tǒng)計顯著性設置為 FWE 校正的 p<0.05。

使用吸煙者連接組與標準連接組的主要結(jié)果幾乎相同。為了指導后續(xù)分析中使用哪個連接組（例如，與降低酗酒風險相關(guān)的病變進行比較），我們測試了每個連接組對分半復制（split-half replication）的穩(wěn)健性。通過將連接組分成兩個隨機選擇的兩半來評估連接組的穩(wěn)健性（標準連接組 n = 500，吸煙者連接組 n = 63）并從標準連接組中隨機選擇兩個與受試者數(shù)量相匹配的較小樣本，吸煙者連接組的一半（n = 63）。然后，我們計算了每個連接組對內(nèi)得到的病變連接圖之間的空間相關(guān)系數(shù)（r）。然后通過比較連接組之間的解釋方差（r²）來研究每個連接組內(nèi)的重測信度（圖 S7）。

圖S7：成癮緩解網(wǎng)絡結(jié)果對連接組是穩(wěn)健的。與126 名吸煙者（空間相關(guān)系數(shù) r=0.94）（B），或在沒有全局信號回歸的情況下健康志愿者連接組的 rs-fcMRI 數(shù)據(jù)集相比（r = 0.94，C），我們使用來自 1000 名健康志愿者的 rs-fcMRI 數(shù)據(jù)集（A）進行初步分析的成癮緩解網(wǎng)絡圖保持不變。與無閾值聚類增強（P_FWE<0.05）進行多重比較的顯著聚類幸存下來的校正也幾乎相同（D-F）。

通過在 Iowa 和 Rochester 病變數(shù)據(jù)集中獨立重復上述分析來評估再現(xiàn)性，這與為 VLSM 分析進行的再現(xiàn)性測試相同（圖 S3）。計算了每個地圖中非零體素的空間相關(guān)性。將該相關(guān)值與從隨機排列的組標簽（1000 次迭代）派生的空分布進行比較。為了測試臨床預測值，在每個數(shù)據(jù)集中，計算每個受試者的病變連接性和從其他數(shù)據(jù)集生成的病變網(wǎng)絡圖之間的空間相關(guān)性。使用獨立樣本 t 檢驗（雙尾）在兩個數(shù)據(jù)集中比較了成癮緩解與不戒煙之間的這些空間相關(guān)性。為了證明我們的發(fā)現(xiàn)是針對連通性的，使用病變網(wǎng)絡圖和 VLSM 圖進行了相同的可重復性分析。

圖 S3：當在每個數(shù)據(jù)集中獨立計算時，成癮緩解網(wǎng)絡圖是可重現(xiàn)的。愛荷華州數(shù)據(jù)集（A）的成癮緩解網(wǎng)絡圖類似于羅切斯特數(shù)據(jù)集（B）的成癮緩解網(wǎng)絡圖。兩個網(wǎng)絡圖之間的空間相關(guān)性（r = 0.58）高于預期（置換檢驗，單邊 p = 0.03）。

為了調(diào)查哪個組推動了連通性差異，我們進行了兩項分析。首先，我們通過計算每個單獨的地圖與該組的平均地圖之間的空間相關(guān)性來確定每個組內(nèi)的連通性地圖的相似性。使用 Mann-Whitney U 檢驗在組之間比較得到的相關(guān)系數(shù)。其次，為了研究每組內(nèi)共同連接的區(qū)域，我們進行了病變網(wǎng)絡重疊分析（圖 S4）。從體素連接圖創(chuàng)建單個“病變網(wǎng)絡”，其閾值為|t|≥5，對應于未校正的 P<10^-6 和全腦體素水平 FWE 校正的 P<0.05。閾值圖被二值化，然后疊加以顯示連接到最多病變位置的大腦區(qū)域。該分析分別針對正性和負性連通性以及與成癮緩解和不戒煙相關(guān)的病變。較高的病變網(wǎng)絡重疊表明病變網(wǎng)絡的一致性更高。

圖 S4：病變網(wǎng)絡重疊結(jié)果。個體病變網(wǎng)絡被閾值化、二值化，然后覆蓋成癮緩解（A）和不戒煙（B）相關(guān)的病變。體素值表示在功能上連接到該體素的病變位置的數(shù)量（以閾值 75% 的病變位置顯示）。與未戒煙患者的病變相比，與成癮緩解相關(guān)的病變的病變網(wǎng)絡重疊要高得多。

我們進行了中介分析，以測試我們的連通性結(jié)果是否由先前報道的病變與島葉重疊介導（圖 S8）。為了保持與原始報告的一致性，我們使用與島葉的分類交叉（是/否）記錄每個病變。接下來，我們使用空間相關(guān)性計算每個患者的病變連接性與我們的成癮緩解圖的相似性，使用 Fisher 的 r 到 z 變換轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。這導致每個病變都有一個數(shù)字，反映病變位置與我們的成癮緩解網(wǎng)絡的連接性。使用 Tor Wager（https://github.com/canlab/MediationToolbox）的 MATLAB 中介工具箱，我們進行了中介分析，其中病變連接性作為主要預測因子，成癮緩解作為主要結(jié)果，島葉重疊作為中介。我們假設連通性對成癮緩解的影響不會由島葉重疊介導。為了完整起見，我們還測試了與成癮緩解網(wǎng)絡的連接是否可能介導先前報道的腦島損傷與成癮緩解之間的關(guān)聯(lián)。

圖 S8：中介分析。與島葉重疊的病變可顯著預測成癮緩解，病變連接性也是如此。然而，病變連通性對成癮緩解的影響不是由病變與島葉重疊的影響介導的（A）。然而，之前提到的島葉損傷和成癮緩解之間的關(guān)聯(lián)可能是通過與我們成癮回路的連接來介導的（B）。

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3. 結(jié)果

通過兩個獨立的數(shù)據(jù)庫（見補充材料表1），我們找到了129名有獲得性腦損傷且每天吸煙的患者，這些患者中：69名患者（53%）繼續(xù)吸煙；34名患者（26%）滿足成癮緩解的條件（病變后立即戒煙，不會復發(fā)且戒煙后沒有煙癮）。平均來看，病人平均每天吸23.1（s.d.=14.1）支煙；煙癮得到緩解的患者與未戒煙的患者之間差異不大（P=0.98）。病變區(qū)域存在高度異質(zhì)性（如圖1及補充材料圖1所示）。標準體素損傷癥狀映射（voxel-wise lesion-symptom mapping, VLSM）未能識別任何與成癮緩解顯著相關(guān)的體素（P>0.2），也未能顯示兩個病變組之間的一致性（空間相似性r=0.05; 置換檢驗P=0.38），此外，也未能將不同隊列間的成癮性關(guān)聯(lián)起來（P=0.36）（見補充材料圖2）。

圖1：與成癮緩解相關(guān)的病變發(fā)生在許多不同的大腦位置。一些與吸煙成癮緩解相關(guān)的病變與島葉相交（a），但許多其他病變則沒有（b）。每個切片代表不同的患者，病變位置以紅色顯示。所有129例患者的病變?nèi)缪a充材料圖1所示。

圖 S1：吸煙者隊列病變。導致吸煙成癮緩解的病變（A，n = 34）。未戒煙患者的病變（B，n = 69）。戒煙但未緩解的患者的病變（C，n = 26）。每個切片代表不同的患者。組間的病變大小沒有差異（單因素方差分析，F = 1.78，p = 0.17）。

圖 S2：病變位置和體素-病變癥狀映射（voxel-lesion symptom mapping, VLSM）結(jié)果。在我們的兩個隊列（n = 129）中結(jié)合每天活躍吸煙者的病變位置，并疊加生成所有病變（A）或與特定臨床結(jié)果相關(guān)的病變（B）的病變覆蓋圖。體素強度反映了與每個腦體素相交的病變數(shù)量。構(gòu)建 VLSM z-map 以識別愛荷華數(shù)據(jù)集（C，左）、羅切斯特數(shù)據(jù)集（C，中）和兩個數(shù)據(jù)集（C，右）的成癮緩解最相關(guān)的體素。暖色表示成癮緩解組中的體素更可能受損，而冷色表示非戒煙者中的體素更可能受損。使用愛荷華州（C，左）和羅切斯特（C，中間）隊列構(gòu)建的成癮緩解 VLSM z-map 與預期相似。由于沒有與成癮緩解顯著相關(guān)的體素，VLSM 地圖顯示為未閾值。

鑒于這種病變位置的異質(zhì)性，我們接下來測試了破壞成癮的病變位置是否映射到連接的大腦回路而不是一個特定的大腦區(qū)域。比較了導致吸煙成癮緩解的病變位置和非戒煙者的病變位置之間的連接模式（圖2a和圖2b）。與我們對病變位置的陰性分析相反，我們發(fā)現(xiàn)了病變連接性的多個顯著差異（FWE P， family-wise error-corrected P （P_FWE<0.05））; 圖2c和圖2d）。該結(jié)果與我們是否使用來自活躍的日常吸煙者的連接組或大型規(guī)范連接組無關(guān)。我們將這張地圖稱為我們的成癮緩解網(wǎng)絡。該圖中的正性區(qū)域顯示出與破壞吸煙成癮的病變位置更強的正功能連接（與非戒煙者的病變位置相比）。同樣，負性區(qū)域與破壞吸煙成癮的病變位置顯示出更強的負功能連接（與非戒煙者的病變位置相比）（圖2c-圖2f）。因此，可能導致成癮緩解的病變將與扣帶回和腦島呈正相關(guān)，但與內(nèi)側(cè)前額葉皮層呈負相關(guān)。相反，具有相反連接特征的病變最不可能導致成癮緩解。

圖2：成癮緩解的LNM。 a，使用VLSM比較與吸煙成癮緩解（左，紅色顯示的單個示例）和不戒煙（中間，紅色顯示的單個示例）相關(guān)的病變位置，但沒有顯著發(fā)現(xiàn)（右）。 b，接下來，使用LNM計算功能連接到每個病變位置的大腦區(qū)域網(wǎng)絡。從a中顯示了相同的兩個病變示例的網(wǎng)絡圖。正功能連接值以暖色顯示，負功能連接值以冷色顯示。對病變網(wǎng)絡圖進行統(tǒng)計學比較，以確定與吸煙成癮緩解顯著相關(guān)的連接（右，b）。c-e，破壞成癮的病變位置顯示了使用吸煙者（c）或規(guī)范連接組（d，e）計算的大腦連接的特定模式。所有后續(xù)分析中使用的規(guī)范連接組導出的地圖顯示在腦切片（d，e）和腦表面（f）上。這種模式包括與島葉、背扣帶和背外側(cè)前額葉皮層的正連接性，以及與內(nèi)側(cè)前額葉和顳葉皮層的負連接（補充表2）。c，d，使用FSL中默認參數(shù)的無閾值聚類增強功能（單側(cè)P_FWE< 0.05）。e，f，非閾值化地圖，以更好地說明紋狀體（e）和額葉皮層（f）的背側(cè)/腹側(cè)解離。

當使用我們的2個獨立病變組單獨計算時，這種連接模式是可重現(xiàn)的（空間相似性 r = 0.58，置換檢驗 P = 0.03；補充圖 3）；與組間成癮緩解相關(guān)（ P = 0.04）；并且由破壞吸煙成癮的病變之間的相似性驅(qū)動，而不是來自非戒煙者的病變之間的相似性（U = 694，P <0.001;補充材料圖4）。連接模式對于定義每日主動吸煙的不同截止值是穩(wěn)健的（見補充材料圖5），將病變大小添加為協(xié)變量（見補充材料圖6），添加病變掩模中灰質(zhì)/白質(zhì)的比例作為協(xié)變量（見補充材料圖6c），添加患者年齡作為協(xié)變量（見補充材料圖6d），將我們的分析限制為僅中風（見補充材料圖6e），將我們的分析限制在使用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）定義的病變掩模上（見補充材料圖6f），使用未經(jīng)全局信號回歸處理的連接組（見補充材料圖7）或者在中介分析中以島葉損傷作為協(xié)變量（見補充材料圖8）。

圖 S5：結(jié)果對每日主動吸煙的不同截止值具有穩(wěn)健性。

A. 使用完整樣本 （n=129） 計算的原始成癮緩解圖。

B. 根據(jù)每天至少吸煙 5 支煙的患者（n=121）計算的成癮緩解圖與原始圖幾乎相同（空間相關(guān)性 r = 0.99）。

C. 從每天吸煙至少 20 支香煙的患者（n=86）計算的成癮緩解圖再次與原始圖幾乎相同（空間相關(guān)性 r = 0.98）。

圖 S6：成癮緩解網(wǎng)絡結(jié)果對方法選擇具有魯棒性。當包括病變大小（B）、病變中灰質(zhì)/白質(zhì)的比例（C）或患者年齡（D）作為協(xié)變量時，不包括中風以外的病變（E），或僅包括有 MRI 的病變患者（F），我們的主要分析（A）的成癮緩解網(wǎng)絡圖保持不變。地圖未設置閾值以方便比較。我們原始的成癮緩解網(wǎng)絡圖（A）與 B、C、D、E 和 F 中的圖之間的空間相關(guān)系數(shù)分別為 r=0.99、r=0.99、r=0.999、r=0.98 和 r=0.94。

我們的成癮緩解網(wǎng)絡在紋狀體中顯示出驚人的解離，在背側(cè)與腹側(cè)紋狀體的邊界處從正性變?yōu)樨撔裕y狀體區(qū)域×病變組相互作用 F _（_1,101_）=8.4, P=0.005）（見圖2e）。這種分離反映在前額葉皮層，背外側(cè)前額葉皮層呈正連接，腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層呈負連接（見圖2f）。

在接受神經(jīng)心理學測試的患者子集中，戒煙的患者和未戒煙的患者在智商、執(zhí)行功能、工作記憶、語言理解、情緒或社交內(nèi)向方面沒有顯著差異。僅從這部分患者計算的成癮緩解圖與使用完整數(shù)據(jù)集生成的圖幾乎相同（補充材料圖 9）。

圖 S9：具有神經(jīng)心理學評估的子樣本代表了完整樣本。當將分析限制在接受任一（B）或所有（C）神經(jīng)心理學評估的患者時，我們的主要分析（A）的成癮緩解網(wǎng)絡圖保持不變。地圖未設置閾值以方便比較。

為了研究可能構(gòu)成該功能網(wǎng)絡的解剖連接，我們研究了白質(zhì)束損傷。14 個不同區(qū)域的損傷與成癮緩解有關(guān)。其中兩個束（左額島束 1 和 2）在多重比較校正后幸存下來。這些束落在我們使用功能連接組得出的成癮緩解網(wǎng)絡的整個腦峰值的2毫米（1體素）范圍內(nèi)（P_FWE <0.05;補充圖10a）。類似地，與非戒煙者的病變位置相比，導致成癮緩解的病變位置在我們的成癮緩解網(wǎng)絡的節(jié)點之間具有更高的白質(zhì)“斷開連接組分數(shù)”（P = 0.003;補充材料圖10b，c，d）。

圖 S10：與成癮緩解相關(guān)的結(jié)構(gòu)連接。一項數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析確定了左側(cè)額葉皮質(zhì)中的兩個白質(zhì)束與成癮緩解顯著相關(guān)（A，左圖，藍色）。與使用功能連接組（A，中圖）得出的成癮緩解網(wǎng)絡相比，這些白質(zhì)束的位置與我們成癮緩解網(wǎng)絡的左額島葉峰值（A，右圖）之間存在明顯的重疊。在補充分析中，我們計算了每個病變位置與成癮緩解網(wǎng)絡之間的結(jié)構(gòu)連通性，發(fā)現(xiàn)與成癮緩解相關(guān)的病變具有高連通性（B，顯示的單個示例）和非戒煙者病變的弱連通性（C，顯示的單個示例）。面板 B 和 C 顯示病變位置（紅色，左面板），與病變位置的結(jié)構(gòu)連接（綠色，中間面板），以及與使用功能連接組（橙色/黃色，右面板）派生的成癮緩解網(wǎng)絡的交叉點。該交叉點用于計算每個病變的“斷開連接組分數(shù)”。在組水平上，與成癮緩解相關(guān)的病變（n = 34）與非戒煙者（n = 69）相比顯示出顯著更高的結(jié)構(gòu)斷開組分數(shù)（Welsch 的單邊 t 檢驗，方差不等，p = 0.003）。（D）D 組中的數(shù)據(jù)以個體患者值（點）的平均值和 SD和表示。**P<0.01。

為了研究泛化，我們研究了 186 名完成酗酒風險評估的病變患者。與較低酗酒風險相關(guān)的病變與破壞吸煙成癮的病變表現(xiàn)出相似的連接（圖3a和b；空間r=0.65，置換檢驗P=0.04），即使控制吸煙狀況（空間 r=0.69，置換檢驗 P=0.04）。數(shù)據(jù)集之間的這種一致性是由網(wǎng)絡連接驅(qū)動的，而不僅僅是病變位置，因為使用傳統(tǒng) VLSM 重復分析未能顯示相似性（空間 r=-0.15，P=0.83）。這種一致性也特定于成癮風險，因為為其他 10 個明尼蘇達多相人格量表（Minnesota Multiphasic Personality Inventory, MMPI）變量生成的地圖以及成癮風險地圖（P<0.001）與使用其他神經(jīng)心理學變量生成的 27 個地圖不匹配（圖 3c ）。我們還確定了3例破壞尼古丁以外物質(zhì)成癮的病變病例報告，并發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡連通性與破壞吸煙成癮的病變相似（P<0.05；補充材料圖 11）。

圖3：吸煙成癮緩解網(wǎng)絡對酗酒的普遍性。a，b，與吸煙成癮緩解相關(guān)的病變的連通性特征（a）與降低酗酒風險相關(guān)的病變連通性特征（b）非常相似。地圖以非閾值顯示，便于直觀比較。c，這種網(wǎng)絡相似性特定于酗酒風險，因為為其他37個神經(jīng)心理學變量生成的網(wǎng)絡圖與我們的成癮緩解網(wǎng)絡不匹配。NBR，neurobehavioral rating scale神經(jīng)行為評定量表。r，映射空間相關(guān)系數(shù)與吸煙成癮緩解圖。*P < 0.05，未校正。

圖 S11：調(diào)查結(jié)果對其他物質(zhì)使用障礙的普遍性。我們確定了破壞多物質(zhì)成癮（案例#1）、阿片類藥物和酒精成癮（案例#2），以及對酒精和尼古丁的依賴（案例#3）（A）的腦損傷病例報告。對于每種情況，我們顯示病變位置（左，紅色）和與病變位置的連接（右）。綠色覆蓋顯示了我們成癮緩解網(wǎng)絡中重要區(qū)域的輪廓（B，參見圖 2D）。這些連接圖中的每一個都更類似于破壞吸煙成癮的病變的連接圖，而不是與不戒煙相關(guān)的病變圖（Mann-Whitney U-test p < 0.05 在所有情況下）。

最后，我們研究了哪些腦體素的連接特征與破壞成癮的病變位置的連接特征最匹配。理論上，該圖中的正節(jié)點表示放置局灶性病變以破壞成癮的理想位置，而該圖中的負節(jié)點表示興奮性腦刺激的理想位置，例如高頻 TMS。峰值正性節(jié)點位于左側(cè)額葉皮層，與先前的病變研究突出顯示的左島葉相鄰，并且位于扣帶回，正好在先前用作成癮手術(shù)損傷靶點的扣帶回上方（圖 4）。峰值負節(jié)點位于內(nèi)側(cè)額極皮層，與 FDA 最近批準用于戒煙的 TMS 線圈的最大電場重疊，并且 TMS 線圈在概念驗證研究中顯示出治療酒精依賴的功效（圖 4）。

圖4：完善成癮的神經(jīng)解剖學治療靶點。a-c，基于先前工作治療成癮的神經(jīng)解剖學靶點包括島葉（綠色，a），前扣帶（綠色，b）和額葉皮層（H4和H7 TMS線圈的電場模型以藍綠色顯示，c）。體素的連通性特征最符合我們基于病變的成癮緩解網(wǎng)絡，包括左眼瞼/島葉（紅黃色，a），扣帶旁回（紅黃色，b）和內(nèi)側(cè)額極皮層（紅黃色，c）。使用LNM確定的治療靶點與先前的靶點（右圖a-c）重疊，但也為如何完善或改進這些靶點提供了可測試的假設。補充圖12顯示了H4和H7 TMS線圈（c）的電場模型的其他圖像。

4. 討論

本研究有幾項重要的發(fā)現(xiàn)。首先，導致成癮緩解的病變發(fā)生在多個不同的大腦位置，但其特征在于與基于回路的成癮模型相關(guān)的大腦區(qū)域的特定連接模式。其次，破壞尼古丁成癮的病變連通性特征類似于降低酗酒風險的病變連通性特征，這表明這些濫用物質(zhì)之間的成癮共享網(wǎng)絡。最后，與成癮緩解的連通性特征最匹配的大腦位置與在治療成癮方面顯示出希望的靶點一致，這表明我們的結(jié)果具有潛在的治療相關(guān)性。

研究引起特定神經(jīng)或精神癥狀的腦損傷是定位人類大腦功能的有效方法，允許癥狀和神經(jīng)解剖學之間的因果聯(lián)系。我們的研究結(jié)果通過顯示與成癮緩解相關(guān)的病變映射到一個共同的大腦回路，而不是一個特定的大腦區(qū)域，有助于協(xié)調(diào)這些結(jié)果。我們的成癮緩解網(wǎng)絡與成癮患者的神經(jīng)影像異常和現(xiàn)有的基于回路的成癮模型非常吻合。我們通過顯示成癮的神經(jīng)影像學相關(guān)性與基于腦損傷的成癮緩解相關(guān)聯(lián)來補充這項神經(jīng)影像學工作。

與成癮緩解相關(guān)的病變部位顯示出與一組大腦區(qū)域（例如，島葉、背側(cè)扣帶回、背外側(cè)前額葉皮層）的正功能連接和與另一組區(qū)域（例如，腹側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層）的負功能連接。這些區(qū)域與多種不同的認知功能有關(guān)，被認為與成癮和成癮緩解有關(guān)。這兩個網(wǎng)絡的對比連接模式，也反映在紋狀體中，與臨床和臨床前數(shù)據(jù)一致，表明網(wǎng)絡之間的不平衡可能是成癮脆弱性的基礎(chǔ)。我們的結(jié)果可能有助于深入了解哪些回路不平衡以及如何調(diào)節(jié)這種平衡以緩解成癮。連接到多個大腦區(qū)域的病變位置可以同時調(diào)節(jié)成癮的多個特征，糾正不平衡（例如，減少正連接區(qū)域的活動并增加負連接區(qū)域的活動）并通過跨多個不同腦區(qū)的細微行為變化導致成癮緩解。這一觀點得到了組間任何特定神經(jīng)心理學測量缺乏顯著差異的支持。然而，其他未測量的行為可能在病變組之間有所不同。

總結(jié)：

在少數(shù)吸毒成癮病例中，局部腦損傷會導致成癮緩解。這些病例可用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)的治療靶點。這篇文章分析了兩組在局灶性腦損傷時吸煙成癮的患者，確定了與成癮緩解的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)了與成癮緩解相關(guān)的病變部位顯示出與一組大腦區(qū)域（例如，島葉、背側(cè)扣帶回、背外側(cè)前額葉皮層）的正功能連接和與另一組區(qū)域（例如，腹側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層）的負功能連接，表明網(wǎng)絡之間的不平衡可能是成癮脆弱性的基礎(chǔ)。

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