目的：應(yīng)用神經(jīng)軸突定向彌散和密度成像(NODDI)探究多發(fā)性硬化癥(MS)患者正常皮質(zhì)(NA，normal- appearing (NA) cortex)和病變皮質(zhì)(CLs，cortical lesions)的顯微結(jié)構(gòu)異常及其與臨床表型和損害的關(guān)系。
方法：對172例MS患者(復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者101例(RRMS)，進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥71例(PMS))和62例健康對照進(jìn)行了3T磁共振檢查。從3D-T1加權(quán)和雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列中分割大腦皮層和皮質(zhì)病變。采用NODDI擴(kuò)散加權(quán)成像，使用默認(rèn)和優(yōu)化參數(shù)設(shè)置皮質(zhì)彌散系數(shù)(D//=1.7或1.2μm2/ms)，對NA和CLs的細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)(ICV_f)和方向分散指數(shù)(ODI)進(jìn)行了評估。
結(jié)果：MS患者NA（正常皮質(zhì)）皮質(zhì)的ICV_f在兩種D//值下均明顯低于健康對照(FDR P<0.001)。MS患者的CLs（病變皮質(zhì)）中ICV_f和ODI均顯著低于NA (FDR-p≤0.008)。與RRMS相比，PMS患者NA的ICV_f和ODI顯著降低(FDR-p=0.050和FDR-p=0.032，僅D//=1.7μm2/ms)。MS臨床表型間CL的顯微結(jié)構(gòu)無明顯差異。MS-NA的ICV_f和ODI與病程、臨床損害、病變、全腦和局部腦萎縮顯著相關(guān)(r=-0.51~0.71，FDR-p<0.001~0.045)。
總結(jié)：MS患者的正常皮質(zhì)有明顯的神經(jīng)突起丟失。CLs顯示軸突密度進(jìn)一步降低，ODI減少，表明軸突的復(fù)雜性簡化。NODDI指標(biāo)與影響MS皮質(zhì)的異質(zhì)性病理有關(guān)。本文發(fā)表在Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
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海馬亞區(qū)微觀結(jié)構(gòu)及其與阿爾茨海默病血漿生物標(biāo)志物的關(guān)系
利用DTI和NODDI縱向研究揭示輕度腦外傷后的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變
中青年人腦白質(zhì)的年齡效應(yīng)和性別差異：DTI、NODDI 和 q 空間研究
成人煙霧病外觀正常的腦實(shí)質(zhì)的微結(jié)構(gòu)損傷及其與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙
彌散磁共振成像技術(shù)：在腦內(nèi)的應(yīng)用
AD與MCI患者白質(zhì)纖維束的減少（基于FBA分析）
結(jié)構(gòu)像和DTI縱向研究：適度飲酒可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降
帕金森認(rèn)知損傷和DTI腦網(wǎng)絡(luò)
腦小血管病的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)變化 大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)可控性的發(fā)育增長支持了腦動力學(xué)的多樣性
網(wǎng)絡(luò)中樞節(jié)點(diǎn)受缺血性腦卒中影響的程度預(yù)測認(rèn)知恢復(fù) DTI概率追蹤機(jī)器學(xué)習(xí)研究:青少年閾下抑郁患者早期白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化
DTI研究：母親產(chǎn)前抑郁焦慮與嬰兒大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的關(guān)系
癲癇的神經(jīng)行為和臨床共病：白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中斷/損傷的作用
自閉癥、多動癥及其正常兄弟姐妹的全腦白質(zhì)纖維束異常
大腦在局部區(qū)域的結(jié)構(gòu)-功能耦合的遺傳度與個體差異
基于彌散張量成像的人類纖維束連接體方法面臨的挑戰(zhàn)
成年人群中白質(zhì)高信號、腦網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能的相互作用
兒童期到成年早期白質(zhì)發(fā)育的擴(kuò)散磁共振成像研究
大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的發(fā)育
腦小血管病中長程白質(zhì)纖維的損傷影響失語嚴(yán)重程度
兒童早期大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的影像學(xué)研究
學(xué)齡前兒童電子屏幕使用與腦白質(zhì)完整性的關(guān)系
失語癥詞匯產(chǎn)出的白質(zhì)結(jié)構(gòu)連通性：DSI研究
認(rèn)知控制中的前額葉通路：來自術(shù)中刺激和纖維追蹤的直接證據(jù)
AFQ（纖維束自動量化）技術(shù)預(yù)測顳葉癲癇術(shù)后療效
新生兒卒中后發(fā)展性傳導(dǎo)性失語的多模態(tài)腦成像研究
離散結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是帕金森病人沖動和賭博失范的神經(jīng)底物結(jié)構(gòu)束的改變預(yù)示著淀粉樣蛋白陽性老年人的下游tau蛋白累積 皮質(zhì)下小梗死后相連深皮層的選擇性萎縮 22q11.2缺失綜合征中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的多中心DTI研究 機(jī)器學(xué)習(xí)揭示早產(chǎn)兒腦結(jié)構(gòu)連接與基因變異的關(guān)系
視神經(jīng)炎患者視覺系統(tǒng)的解剖連接及功能網(wǎng)絡(luò)的改變
早產(chǎn)兒前兩周的營養(yǎng)攝入影響全腦白質(zhì)等發(fā)育 兒童腦外傷后白質(zhì)損傷擴(kuò)散軌跡 兒童多發(fā)性硬化（MS）患者認(rèn)知下降與后側(cè)腦損傷的關(guān)聯(lián) 戒酒早期階段的酒精成癮男性和過量飲酒大鼠的腦白質(zhì)變化 遺傳性言語障礙中的背側(cè)語言通路異常
DCM+HARDI：腦結(jié)構(gòu)和有效連接是生物運(yùn)動檢測的基礎(chǔ)
紋狀體-皮層回路的白質(zhì)纖維連接強(qiáng)度預(yù)測吸煙者12小時內(nèi)戒煙效果
兒童和青少年心臟手術(shù)后白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)以及其認(rèn)知能力的改變
中腦邊緣獎賞通路損傷與自閉癥兒童的社交障礙 遺傳認(rèn)知能力和精神病理學(xué)與大腦白質(zhì)特性的聯(lián)系精神分裂患者核心認(rèn)知損傷與白質(zhì)的關(guān)系
引言
炎癥和脫髓鞘通過確定脊椎、軸突和神經(jīng)元變性而導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥(MS)的灰質(zhì)(GM)損傷，影響不可逆轉(zhuǎn)的臨床損害和認(rèn)知障礙。臨床上皮質(zhì)損害與MS相關(guān)，因此迫切需要針對皮質(zhì)病理過程的生物標(biāo)志物來更好地了解皮質(zhì)損害的病理生理機(jī)制及其與臨床表現(xiàn)的關(guān)系。
磁共振成像是活體檢測與多發(fā)性硬化癥相關(guān)的皮質(zhì)異常的理想工具。利用磁共振成像，研究表明從疾病開始，局灶性皮質(zhì)病變(CLs)和萎縮在進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥(PMS)中普遍存在，并可能是與更嚴(yán)重臨床表現(xiàn)相關(guān)的預(yù)測因子。然而，CL評估不能發(fā)現(xiàn)影響皮質(zhì)的所有病理過程，而皮質(zhì)萎縮反映的是終末期神經(jīng)軸突丟失。
彌散張量成像(DT)MRI已被用于表征MS正常皮質(zhì)(NA)和CLs的病理基礎(chǔ)及與臨床相關(guān)性。值得注意的是，與健康對照組(HCs)相比，MS患者的正常皮質(zhì)表現(xiàn)為分?jǐn)?shù)各向異性(FA)降低和平均彌散系數(shù)(MD)增加，CLs的特征是與NA皮質(zhì)相比，FA增加。然而，DTI固有的方法局限性使其在GM中的解釋具有挑戰(zhàn)性，缺乏對單一病理基礎(chǔ)的特異性。
神經(jīng)軸突定向彌散和密度成像(NODDI)是一種彌散加權(quán)(DW)多殼磁共振成像技術(shù)，用于更好地模擬活體內(nèi)大腦微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。NODDI可以克服DTI的局限性，并提供更具體的組織微觀結(jié)構(gòu)測量。具體地說，NODDI模擬了水在三個微觀結(jié)構(gòu)中的擴(kuò)散，即細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外，以及自由各向同性高斯擴(kuò)散。此外，NODDI還提供方向分散指數(shù)(ODI)表征軸突定向可變性。
少數(shù)研究將NODDI應(yīng)用于MS。一項(xiàng)MRI和組織病理學(xué)相結(jié)合的研究表明，NODDI測量反映了軸突的丟失并評估組織的連貫性。其他研究主要集中在對白質(zhì)(WM)病變和正常白質(zhì)(NAWM)或脊髓損害的評估，WM和NAWM的細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)(ICV_f)(或軸突密度指數(shù))均降低HC，但ODI異常不均勻。
目前，使用NODDI對GM NA異常研究發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果，一些研究發(fā)現(xiàn)MS患者GM NA的ICV_f顯著低于HC，同時CLs的ICV_f低于NA皮質(zhì)，但另一些研究尚未證實(shí)。關(guān)于ODI的研究結(jié)果不一，在一些研究中，與HC相比，MS患者GM的ODI減少，而在另一些研究中則沒有。以前的大多數(shù)研究評估了一小部分MS患者，沒有覆蓋整個疾病過程，也沒有具體評估皮質(zhì)或CLs的存在。此外，不理想的序列分辨率可能會阻礙大腦皮質(zhì)的準(zhǔn)確研究，可能會產(chǎn)生WM和腦脊液(CSF)的部分容積效應(yīng)。最近的一項(xiàng)對91例MS患者的評估表明，與MS患者和HC的NA皮質(zhì)相比，CLs的ICV_f更低。然而，與復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者(RRMS)相比，MS患者僅在部分NA皮質(zhì)區(qū)域的ICV_f顯著低于HC和PMS患者，ODI沒有進(jìn)行調(diào)查。此外，最近研究還關(guān)注NODDI分析的平行擴(kuò)散系數(shù)(D//)值。因此，在更大的患者隊(duì)列和不同D//值應(yīng)用于NODDI是必要的，以更好地在活體內(nèi)區(qū)分MS的皮質(zhì)損害，并證明NODDI的臨床相關(guān)性。在這項(xiàng)研究中，在相對大隊(duì)列的MS患者中使用NODDI探究NA皮質(zhì)和CLs的微觀結(jié)構(gòu)異常及其與疾病表型和臨床損害的關(guān)系。
材料與方法
研究人群
在2017年4月至2020年11月期間，連續(xù)評估了172名多發(fā)性硬化癥患者（MS）。多發(fā)性硬化癥納入標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)2017年修訂的麥克唐納標(biāo)準(zhǔn)診斷，在進(jìn)入研究前至少1個月無復(fù)發(fā)和無類固醇，沒有其他重大的神經(jīng)或精神疾病，并從至少6個月開始對多發(fā)性硬化癥進(jìn)行穩(wěn)定治療。62例HC包含在內(nèi)，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性疾病，且神經(jīng)學(xué)檢查完全正常。
在MRI獲得后的3天內(nèi)，由一位不了解MRI表現(xiàn)情況的經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查，并進(jìn)行擴(kuò)展殘疾狀況量表評分(EDSS)。
MRI采集
使用3T Philips Ingenia CX掃描儀(Philips Medical Systems)和被試定位的標(biāo)準(zhǔn)化程序，獲得大腦MRI序列(接收線圈=ds-Head-32)：
(1)矢狀3D液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)，FOV =256×256 mm，voxel size =1×1×1 mm，192層，matrix=256×256，TR=4800ms，TE=268ms，TI=1650ms，ETL=167，TA=6.15min；
(2)矢狀3D雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)(DIR)，FOV=256 mm，voxel size=1.2×1.2×1.3 mm，195層，matrix=214×214，TR=5500ms，TE=254，TI=1650/2550ms，ETL=173，TA=6.5min；
(3)矢狀3D T1加權(quán)梯度回波序列，FOV=256×256，voxel size =1×1×1 mm，204層，matrix=256×256，TR=7ms，TE=3.2ms，TI=1000ms，翻轉(zhuǎn)角=8°，TA=8.53min；
(4)軸向脈沖梯度自旋回波DW回波平面成像；同時多層成像=2；沿6/30/60非共線方向采集三個b=700/1000/2850 s/mm2；采集了10個 b=0 s/mm2，并沿采集過程進(jìn)行了分布；以獨(dú)立的序列采集三個用于失真校正的反轉(zhuǎn)梯度 b=0 s/mm2；FOV=240×233 mm，voxel size=2.3×2.3×2.3 mm，56層，matrix=112×85，TR=5900ms，TE=78ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，TA=10min。對于所有掃描，掃描層位置平行于一條線連接最下方的前緣和后緣的最下方，并在隨訪時仔細(xì)重新定位。
常規(guī)MRI分析及CLs量化
使用3D FLAIR和3D T1加權(quán)像作為輸入圖像，通過全自動化和經(jīng)驗(yàn)識別局灶性T2-高信號的WM病變。在仔細(xì)檢查自動分割的結(jié)果后，從每個患者的病變mask中獲得T2-高信號WM病灶體積(LV)。
基于已發(fā)表的建議和偽影排除，根據(jù)DIR計(jì)算并量化CLs (圖1A和補(bǔ)充材料)。由兩個經(jīng)驗(yàn)豐富的評分者協(xié)商一致完成在DIR上手動檢測CLs，并使用局部閾值分割技術(shù)估計(jì)CLs (Jim V.8.0 software, www.xinapse.com)。CLs量化僅局限于皮質(zhì)而不累積皮質(zhì)下WM(皮質(zhì)下白質(zhì)，即I型、II型和IV型)和WM/GM混合型病變(I型)且皮質(zhì)區(qū)主要延伸(>50%)。
使用FSL SIENAx軟件對3D-T1加權(quán)圖像進(jìn)行全腦、GM、皮質(zhì)和WM的分割及其歸一化的計(jì)算(圖1B)。有關(guān)更多詳細(xì)信息，請參閱補(bǔ)充材料。
(A)根據(jù)已發(fā)表的指南(橙色箭頭)在DIR序列上識別CLs。
(B)使用FSL SIENAx軟件(藍(lán)色)在矢狀面3D T1加權(quán)序列上分割灰質(zhì)。
(C)NA皮質(zhì)(藍(lán)色)和CL(綠色)的ICV_f及其量化。
(D)ODI及其在NA (藍(lán)色)和CL(綠色)的量化。
DW MRI分析
DWI預(yù)處理包括對非共振和渦流引起的失真校正，使用FSL的渦流工具（Eddy tool）進(jìn)行移除。利用分別從b=700和1000s/mm2獲得的DW MRI，通過線性回歸估計(jì)DT，隨后得到FA圖和MD圖。
NODDI分析
NODDI分析中，擴(kuò)散信號的模型包括三個部分：細(xì)胞內(nèi)（指的是各向異性非高斯擴(kuò)散），細(xì)胞外（各向異性高斯擴(kuò)散），以及腦脊液或腦水腫中遇到的自由各向同性高斯擴(kuò)散。
纖維定向彌散考慮Watson分布，適用于GM和WM中的纖維和軸突建模。模型的未知量是Watson分布的離散度和細(xì)胞內(nèi)、CSF體積，由此可以得出細(xì)胞外的體積分?jǐn)?shù)。使用NODDI Toolbox估計(jì)參數(shù)圖和默認(rèn)參數(shù)。
然而，D//在WM和GM之間有所不同。為了估計(jì)NODDI參數(shù)，設(shè)置D//為1.7μm2/ms，這個值使用胼胝體作為參考固定下來。將D//設(shè)置為1.2μm2/ms進(jìn)行NODDI估計(jì)，該值是最小化大腦GM的模型殘差而建議的值的范圍。（文章在兩個D//參數(shù)進(jìn)行了分析，1.7和1.2都有）。
我們計(jì)算了ICV_f，該值表示在膜過程中的有界空間。它通常被認(rèn)為是神經(jīng)突起貢獻(xiàn)的一種衡量標(biāo)準(zhǔn)，盡管神經(jīng)膠質(zhì)突起也應(yīng)該包括在內(nèi)。此外，我們估計(jì)了ODI（模擬纖維的分散和細(xì)胞過程的分散指數(shù)），從而量化組織的方向一致性和結(jié)構(gòu)完整性。
DT-MRI測量和NODDI的量化
NODDI的ICV_f和ODI， DT的FA和MD在NA和CLs的平均。為此，使用線性配準(zhǔn)將皮質(zhì)GM和病變的mask轉(zhuǎn)換到擴(kuò)散空間(圖1C，D和補(bǔ)充材料)。使用0.5的閾值并使用GM模板控制范圍后，病變區(qū)域被放大向外延伸：向皮質(zhì)外圍放射狀延伸；這接近WM像素，特別是WM/GM混合病變，可能會偏向FA的增加，它通常接近GM/WM時更高。
統(tǒng)計(jì)分析
采用χ2檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)或雙樣本t檢驗(yàn)比較MS與HCs、以及MS亞組間的人口學(xué)、臨床及常規(guī)磁共振信息。T2高信號的WM LV和CL值在分析前進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。
通過DT MRI和NODDI測量，線性混合效應(yīng)對HC-NA、MS-NA和MS-CLs之間進(jìn)行比較，考慮了分層數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)(hierarchical data structure)。使用廣義線性模型對HCs、RRMS和PMS患者的DT MRI和NODDI測量的NA皮質(zhì)和CLs。所有分析將年齡和性別作為協(xié)變量。另外還進(jìn)行了包括治療×臨床表型的交互作用分析，以測試疾病療法在不同臨床表型中的可能效果。
使用偏相關(guān)性來評估臨床、常規(guī)、DT MRI和根據(jù)年齡和性別調(diào)整后的NODDI之間的相關(guān)性。
考慮到比較和相關(guān)性的總次數(shù)，進(jìn)行FDR校正。
P <0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS V.26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。
結(jié)果
人口學(xué)、臨床和常規(guī)MRI表現(xiàn)
與HC相比，MS的T2-高信號WM LV顯著升高(p<0.001)，較低的正常腦容量(NBV, p<0.001)，正?；屹|(zhì)體積(NGMV, p=0.001)，正常皮質(zhì)體積(p=0.01)，正常白質(zhì)體積(NWMV, p<0.001)(表1)。
與RRMS患者相比，PMS患者年齡更大、病程長、EDSS評分和T2高信號LV更高、較低的NBV、NGMV、正常皮質(zhì)體積和NWMV(P<0.001)(表1)。
表 1 HC及多發(fā)性硬化癥患者的主要人口學(xué)、臨床和常規(guī)MRI特征及其臨床表型
多發(fā)性硬化癥患者廣泛的CLs
117例(68%)MS患者至少有一種CL。與RPMS相比，PMS出現(xiàn)至少一種CL的比例更高(62/71，87% vs 55/101，55%；p<0.001)(表1；補(bǔ)充材料)。與RRMS患者相比，PMS患者的CL中位數(shù)更高(5 (IQR=2~9) vs 1 (IQR=0~4)，p<0.001)和CL體積(0.12mL (IQR=0.05~0.29)VS 0.02mL (IQR=0.00~0.11)，p<0.001)。
DTI和NODDI在不同皮質(zhì)組織的結(jié)果
與HC-NA相比，MS-NA具有更高的MD (FDR-p<0.001)和更低的ICV_f(FDR-p<0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)(表2和圖2)。
與HC-NA皮質(zhì)相比，MS-CLs具有更高的FA(FDR-p<0.001)，以及更低的ICV_f(FDR-p<0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)和ODI(FDR-p<0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)(表2和圖2)。
與NA皮質(zhì)相比，MS患者的CLs具有更高的FA(FDR-p<0.001)和更低的MD(FDR-p=0.016)、ICV_f(FDR-p=0.006和<0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)和ODI(FDR-p <0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)(表2和圖2)。
表 2 HC NA與MS NA與CLs的DT MRI及NODDI測量比較
圖 2 DTI和NODDI測量的組間差異。箱圖顯示組間差異：HC (淺藍(lán)色圓圈)、MS NA (橙色三角形)和CLs(紅色正方形)。
(A)FA(左)和MD(右)；
(B)ICV_f，D//設(shè)置為1.7μm2/ms (默認(rèn)，左)或1.2μm2/ms (優(yōu)化參數(shù)，右側(cè))；
(C)ODI，D//設(shè)置為1.7μm2/ms (默認(rèn)，左)或1.2μm2/ms (優(yōu)化參數(shù)，右側(cè))。
基于多發(fā)性硬化癥臨床表型的DT MRI和NODDI發(fā)現(xiàn)
與HC相比，RRMS和PMS患者NA的ICV_f (FDR-p <0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)和ODI(RRMS：FDR-p =0.011和0.004，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms；PMS：FDR-p <0.001，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms時) 均顯著降低，以及更高的MD(FDR-p<0.001)(表3和圖3)。與HC相比，RRMS組NA的FA也顯著降低(FDR-p=0.009)。
與RRMS相比，PMS組NA的ICV_f (FDR-p =0.005)和ODI(FDR-p =0.032) 降低，但僅在D//為1.7μm2/ms，MD較高(FDR-p =0.011)(表3和圖3)。
RRMS患者和PMS患者之間CLs的微觀結(jié)構(gòu)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.53)(數(shù)據(jù)未顯示)。
治療效果不明顯(p在0.06~0.73之間)，臨床表型與疾病療法之間沒有顯著交互作用(p在0.13~0.98之間)。表 3 HCs和MS患者臨床表型NA皮質(zhì)的DT MRI和NODDI測量的比較
相關(guān)分析
MS患者NA的MD與年齡、病程、EDSS、T2高信號的WM LV和CL呈正相關(guān)(r=0.27-0.56，FDR-p≤0.002)，與正常大腦、GM、皮質(zhì)和WM體積呈負(fù)相關(guān)(r=?0.46-?0.77，FDR-p<0.001)。NA皮質(zhì)ICV_f與年齡、病程、EDSS、T2高信號WMLV和CL體積呈負(fù)相關(guān)(r=?0.23-?0.51，FDR-p≤0.004)，與整體和局部體積呈正相關(guān)(r=0.27-0.71，FDR-p≤0.001)，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms (表4和圖4)。最后，NA（正常皮層）的ODI與年齡、EDSS、T2高信號WM LV和CL體積呈負(fù)相關(guān)(r=?0.18-?0.46，FDR-p≤0.045)，與整體和局部體積正相關(guān)(r=0.17-0.54，FDR-p≤0.045)，D//設(shè)置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms (表4和圖4)。NA的FA僅與年齡(r=0.28，FDR-p=0.001)和病程(r=?0.18，FDR-p=0.045)顯著相關(guān)。CLs的微觀結(jié)構(gòu)特征與常規(guī)磁共振測量之間的相關(guān)性有限，包括T2-高信號WM-LV(D//為1.2μm2/ms的CL ODI：r=?0.23，FDR-p=0.045)和局部測量(r=?0.28-0.33，FDR-p≤0.02)(表4)。
表 4 多發(fā)性硬化患者中NA和CLs的DT MRI和NODI測量與臨床、常規(guī)MRI測量的相關(guān)性
圖 4 相關(guān)分析。
散點(diǎn)圖顯示了NA的ICV_f(D//設(shè)置為1.7μm2/ms (默認(rèn)，藍(lán)色圓圈)或1.2μm2/ms (優(yōu)化參數(shù)，淺藍(lán)色三角形)，和ODI(D//設(shè)置為1.7μm2/ms (默認(rèn)，綠色菱形)或1.2μm2/ms (針對皮質(zhì)優(yōu)化，橙色十字))與臨床和常規(guī)MRI測量之間的相關(guān)性。
連續(xù)線：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性；虛線：無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。有關(guān)更多詳細(xì)信息，請參閱文本。
討論
通過分析大隊(duì)列MS患者的NODDI，我們發(fā)現(xiàn)，與HC相比，MS患者NA的ICV_f和ODI降低，且在PMS患者中更為明顯，并與更長的病程、更嚴(yán)重的病情和結(jié)構(gòu)腦損傷顯著相關(guān)。與NA皮質(zhì)相比，CLs的ICV_f和ODI進(jìn)一步降低。
與之前研究結(jié)果一致，在D//為1.7和1.2μm2/ms時，MS-NA（正常皮質(zhì)）的ICV_f顯著低于HC，在PMS和RRMS中也是如此（D//設(shè)置為默認(rèn)參數(shù)）。值得注意的是，其他研究發(fā)現(xiàn)MS患者和HC的NA之間沒有全局ICV_f差異，或者只在有限皮質(zhì)區(qū)域顯示ICV_f顯著降低（MS vs HC，PMS vs RRMS）。和我們研究相比，除了MRI采集和分析的不同之外，之前的研究納入較少的早期RRMS，以及MS患者損害程度低，因此皮質(zhì)異常有限，可以解釋這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)，與MS患者和HC的NA皮質(zhì)相比，CLs的ICV_f顯著降低。由于ICV_f與軸突密度相關(guān)，活體MRI研究表明，MS皮質(zhì)有明顯的軸突丟失，CLs更為嚴(yán)重，也累積未受局灶性脫髓鞘影響的皮質(zhì)。雖然小膠質(zhì)細(xì)胞突起(如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等)也包括在ICV_f中，但對解釋發(fā)現(xiàn)的貢獻(xiàn)有限，因?yàn)樽罱牟±韺W(xué)研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在NA皮質(zhì)和CLs中的分布沒有顯著差異。
在MS和HC中，CLs的ODI也低于NA皮質(zhì)。而在MS患者亞組中，MS NA的ODI顯著低于HC，特別是在PMS患者中。以前研究報(bào)告了不同的GM-ODI結(jié)果，MS患者顯示GM的ODI減少，或者不同GM區(qū)域發(fā)現(xiàn)與HC相反的變化。ODI的減少可能意味著徑向和切向軸突分布的變化，以及樹突復(fù)雜性的降低。顯然，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞突起的簡化有助于解釋NA和CLs中ODI的減少。然而，ODI與軸突方向的變異性顯著相關(guān)，而與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量無關(guān)，表明ODI可能主要是由于軸突方向復(fù)雜性的變化。
值得注意的是，DT MRI分析證實(shí)，與HC NA皮質(zhì)相比，MS NA皮質(zhì)的MD也顯著增加，與HC NA和MS NA皮質(zhì)相比，CLs的FA顯著增加，與MS NA皮質(zhì)相比MD降低。
我們的發(fā)現(xiàn)與大量的病理學(xué)研究相一致，這些研究表明在MS NA皮質(zhì)以及更廣泛的CLs中存在異質(zhì)性神經(jīng)退行性變過程，包括軸突、樹突和突觸的丟失。
此外，我們的結(jié)果提示MS皮質(zhì)中的軸突丟失和樹突復(fù)雜性減弱，這與MS尸檢結(jié)果以及通過NODDI研究嬰兒大腦成熟、正常成年人和神經(jīng)退行性疾病的皮質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的結(jié)果保持一致。
有趣的是，在早產(chǎn)兒和不同胎齡期間，從早產(chǎn)兒到足月獲得的MRI檢查發(fā)現(xiàn)，ODI顯著增加。這些結(jié)果表明，皮質(zhì)的逐漸成熟可能代表了ODI變化的機(jī)制，從神經(jīng)元和神經(jīng)突起的分布到更復(fù)雜的樹突分支、突觸發(fā)芽和傳入纖維的發(fā)育。
在成熟皮質(zhì)中，神經(jīng)突起主要沿徑向或切向皮質(zhì)軸線排列。最近對505個HC的研究表明，ICV_f和ODI的區(qū)域異質(zhì)性反映了皮層的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，在初級體感、視覺和聽覺皮質(zhì)中具有較高的值。這些區(qū)域的特點(diǎn)是大量的神經(jīng)突起，其中許多包括在Baillarger的有髓纖維。
在MS皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果可能反映了神經(jīng)退化現(xiàn)象，即與成熟大腦相反的神經(jīng)突起以及樹突的喪失。這一假設(shè)也在神經(jīng)退行性疾病得到支持。阿爾茨海默病患者的ICV_f和ODI在雙側(cè)顳葉降低，累積在主要受疾病影響的腦區(qū)，NODDI測量與tau病理負(fù)擔(dān)之間存在負(fù)相關(guān)。
以前的DT MRI研究一直表明，皮質(zhì)的特征是由徑向軸突促進(jìn)各向異性擴(kuò)散，在腦發(fā)育過程中，樹突的成熟仍未完成時皮質(zhì)的擴(kuò)散程度更高。此外，MS皮質(zhì)之間的FA異質(zhì)性可能是NA和CLs中徑向和切向軸突的不同丟失所致。
因此，我們可以推測，在疾病的最早階段，軸突的丟失和樹突的簡化可能主要局限于CLs，可能繼發(fā)于局灶性病變，導(dǎo)致更有限的神經(jīng)軸突損害。在整個疾病過程中，軸突逐漸丟失和組織簡化也涉及到NA，與病程和EDSS評分呈負(fù)相關(guān)。與此相一致的是，RRMS患者NA的ICV_f和ODI顯著降低，在PMS患者中更為嚴(yán)重。有趣的是，只有在D//為默認(rèn)參數(shù)時，NA的ICV_f和ODI的降低能區(qū)分PMS和RRMS。
與體積萎縮的相關(guān)性研究也表明，作為不可逆組織丟失的替代測量，NODDI測量可能對軸突丟失更具特異性。
與T2高信號WM-LV的顯著相關(guān)性表明，MS NA的NODDI異常可能是由于由這些軸突組成的WM局灶性病變導(dǎo)致的退變和徑向軸突丟失所致。CL病變和NODDI測量之間的顯著相關(guān)性表明，NA損害也可能繼發(fā)于局灶性皮質(zhì)脫髓鞘，并在病程中逐漸積累。
我們的研究有一定的局限性。雖然我們使用3D DIR來識別CLs，但與7T T2*加權(quán)成像相比，3D DIR只能檢測到少數(shù)的CLs。特別是，軟腦膜下病變更有可能被忽略。因此，一些未被發(fā)現(xiàn)的CLs可能與本研究中發(fā)現(xiàn)的NA皮質(zhì)異常有關(guān)。MRI掃描是通過為每個序列優(yōu)化像素大小來獲得的。因此，圖像被重新采樣到擴(kuò)散分辨率，不允許更詳細(xì)的皮質(zhì)分割。我們用cross- sectional評估了整個皮質(zhì)。NODDI可以在MS CLs中檢測到顯著的全局皮質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常和更嚴(yán)重?fù)p害，這一證明支持NODDI在體內(nèi)研究MS相關(guān)損害的病理學(xué)特異性和相關(guān)性。顯然，不同大腦皮質(zhì)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)是極其不同的，MS皮質(zhì)損害可能以不同的模式發(fā)生。因此，未來的研究應(yīng)該評估基于NODDI的CLs和NA異常分布區(qū)域差異，以及與病變分布、臨床損害和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。對大隊(duì)列多發(fā)性硬化癥患者的評估和NODDI評估以及后續(xù)的核磁共振掃描可以揭示多發(fā)性硬化癥患者皮質(zhì)損傷累積的進(jìn)展及其臨床意義。
由于不同的皮質(zhì)區(qū)域具有特定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征，而且MS可能影響具有時空異質(zhì)性的不同腦區(qū)，未來的研究需要更好地在區(qū)域水平和縱向水平下研究NODDI異常，以及這可能有助于MS進(jìn)展研究。最后，最近有人對使用NODDI一些假設(shè)的有效性提出了疑問，這些假設(shè)基于GM可能是有偏見的。由于D//設(shè)置為默認(rèn)參數(shù)在GM中已被證明是次優(yōu)的，我們也使用較低的D//(1.2 μm2/ms)估計(jì)了NODDI測量，正如最近建議的那樣，以優(yōu)化GM的NODDI估計(jì)。有趣的是，這兩種分析的結(jié)果相似，從而證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)。提供這種約束的一種替代方案增加了獲取和計(jì)算復(fù)雜性，降低了NODDI在臨床環(huán)境中的可行性。目前，沒有明確的跡象表明如何在臨床環(huán)境中繼續(xù)使用NODDI的可行性，但正如最近所建議的那樣，NODDI可能會提供有關(guān)不同情況下發(fā)生在GM中的不同病理過程的相關(guān)信息，包括MS。
綜上所述，MS患者的NA皮質(zhì)特征是顯著的軸突丟失和皮質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的簡化，這與臨床相關(guān)，并與更嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)腦損傷顯著相關(guān)。CLs顯示出更嚴(yán)重的軸突丟失，同時復(fù)雜性降低。NODDI是一種可靠和臨床相關(guān)的方法，可以在體內(nèi)研究影響MS皮質(zhì)的異質(zhì)性神經(jīng)退行性變化過程。
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