目前，神經(jīng)影像學(xué)研究已表明ASD的大腦結(jié)構(gòu)及功能方面存在諸多異常，近而衍生出一系列ASD皮質(zhì)腦區(qū)連接異常的理論。這些理論共同認為，腦區(qū)連接異常是導(dǎo)致ASD的社會認知障礙等核心特征的神經(jīng)基礎(chǔ)。該觀點將ASD病因相關(guān)的一系列認知神經(jīng)科學(xué)理論進行整合，因此極具說服力。例如，自閉癥的神經(jīng)連接紊亂可能導(dǎo)致：重復(fù)刻板行為（執(zhí)行功能障礙假說），社會交流缺陷（移情-系統(tǒng)化理論），弱中樞統(tǒng)合能力（弱中樞一致性假說），以及卓越的感知功能（感知功能強化理論）。 近年來，大腦功能及結(jié)構(gòu)連接在ASD研究領(lǐng)域備受關(guān)注，大量研究結(jié)果為ASD皮質(zhì)連接異常理論提供了越來越多的證據(jù)。功能連接是指腦區(qū)間信息處理或溝通的協(xié)調(diào)性，可以通過功能性磁共振成像（fMRI：functional magnetic resonance imaging），正電子發(fā)射斷層掃描（PET：Positron Emission Tomography），腦電圖（EEG：electroencephalography），腦磁圖（MEG：magnetoencephalography）以及局部一致性分析（ReHo：regional homogeneity）等腦成像技術(shù)及分析方法進行測量。越來越多的文獻表明，功能連接異常普遍存在于ASD的諸多腦區(qū)之中，并影響多種認知功能，具體可表現(xiàn)為連接模式的增強或減弱。有關(guān)ASD功能連接異常的病理生理學(xué)機制目前尚不清晰，但其很有可能是由半球內(nèi)/半球間的白質(zhì)結(jié)構(gòu)的組織化紊亂所導(dǎo)致。
結(jié)構(gòu)連接是指大腦白質(zhì)（神經(jīng)纖維束）的微觀和宏觀結(jié)構(gòu)組織。采用結(jié)構(gòu)像（sMRI：structural MRI），尸檢組織學(xué)分析，擴散加權(quán)成像（DW-MRI：diffusion-weighted MRI）等測量技術(shù)及手段可對大腦白質(zhì)進行解剖組織學(xué)分析，目前已有研究結(jié)果指出，ASD的白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接存在顯著異常。研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者表現(xiàn)出的早期大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育過快，白質(zhì)腦區(qū)擴大，以及非典型結(jié)構(gòu)組織，都可能是導(dǎo)致腦區(qū)連接異常及結(jié)構(gòu)連接紊亂等后果。盡管某些白質(zhì)纖維束的研究結(jié)果在不同文獻中仍存在較大異質(zhì)性，但大多數(shù)針對兒童，青少年及成人ASD的DW-MRI研究均報告了白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)連接減弱。與此同時，基因組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)一系列自閉癥易感基因。其中的很多風(fēng)險基因?qū)ν挥|形成，神經(jīng)活性，軸突誘導(dǎo)等神經(jīng)系統(tǒng)連接功能產(chǎn)生重要影響。
DW-MRI是一種能夠?qū)θ四X內(nèi)的白質(zhì)組織微觀結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)連接進行可視化測量的無創(chuàng)性神經(jīng)影像技術(shù)。自2004年首次采用DW-MRI對ASD進行研究以來，有關(guān)ASD白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)特性的文獻迅猛增長。本文對有關(guān)ASD白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的實證研究進行了概述。第一小節(jié)主要介紹了DW-MRI及其常用測量指標(biāo)。在接下來的章節(jié)中，詳細描述了DW-MRI的主要分析方法，其中包括，基于體素的分析（全腦范圍及感興趣腦區(qū)），白質(zhì)纖維追蹤，連接組學(xué)分析，并對這些研究方法的主要發(fā)現(xiàn)進行了總結(jié)。本文發(fā)表在The Neuroscience of Autism。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。
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成人煙霧病外觀正常的腦實質(zhì)的微結(jié)構(gòu)損傷及其與神經(jīng)認知功能障礙
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彌散加權(quán)成像（DW-MRI： diffusion-weighted MRI）
DW-MRI的物理性原理
彌散加權(quán)成像技術(shù)通過探測組織內(nèi)水分子的受限性擴散運動，從而對白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)組織進行可視化測量。當(dāng)水分子擴散不受任何障礙物（如，細胞膜）阻礙時，其擴散系數(shù)在所有方向都是均等的。在這種情況下，如果測量從某個特定點的擴散屬性時，水分子的運動將呈現(xiàn)為一個從中心點擴散出來的球體。這種不受任何阻礙的水分子擴散被稱為各向同性（isotropic）。然而，在人體組織當(dāng)中，存在許多阻礙水分子擴散的因素（如，細胞膜，白質(zhì)中的髓鞘組織）。當(dāng)水分子擴散遇到這些阻礙時，擴散運動的球體將會受到干擾，擴散運動將會變得不再勻稱。在這種情況下，再測量某個特定點的擴散屬性時，水分子的擴散將呈現(xiàn)為一個不勻稱的橢球形。這種受到阻礙的水分子擴散被稱為各向異性（anisotropic）。在白質(zhì)腦區(qū)，包裹軸突的髓鞘組織是阻礙水分子擴散的主要因素。白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)使組織內(nèi)的水分子沿著軸突走向平行擴散，但在垂直方向受到限制。基于該現(xiàn)象，DW-MRI能夠?qū)Υ竽X中的白質(zhì)纖維束進行識別。在一些主要的白質(zhì)纖維束中，由于聚集著眾多有髓軸突纖維束，因此水分子擴散會呈現(xiàn)高度的各向異性。
白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的測量指標(biāo)
DW-MRI可提供一系列反映大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)屬性的擴散指標(biāo)。在基于傳統(tǒng)擴散張量模型的研究中，最常見的指標(biāo)包括分數(shù)各向異性（FA： fractional anisotropy），平均擴散率（MD：mean diffusivity），徑向擴散率（RD：radial diffusivity），軸向擴散率（AD： axial diffusivity）。FA是一個0～1的比率，0是指水分子運動呈完全各向同性擴散的完美球體，1則代表理想化的線性擴散。通常情況下，白質(zhì)纖維束的FA指標(biāo)高于0.2。各向異性程度提供了關(guān)于白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的關(guān)鍵信息。當(dāng)軸突結(jié)構(gòu)遭到破壞時（例如，神經(jīng)炎癥，創(chuàng)傷，腫瘤），水分子擴散運動的阻礙將會減弱，各向異性則會低于預(yù)期。因此，FA的方向性變化（增加或減少）與白質(zhì)纖維束的組織破壞緊密相關(guān)。
FA下降可能反映了脫髓鞘，軸突損傷或白質(zhì)纖維一致性喪失等問題。相反，FA增加可能反映了白質(zhì)纖維髓鞘化程度增加，有髓纖維數(shù)量增加，軸突直徑減小，體素內(nèi)神經(jīng)纖維交叉較少。FA增加也可能是由同一體素內(nèi)多個不同方向纖維引起的過度部分體積平均化等人為因素造成的，這種情況可能表明體素內(nèi)包含更為復(fù)雜纖維走向。在某些包含了多條纖維交叉的腦區(qū)，能夠觀察到與神經(jīng)疾病無關(guān)的FA下降的現(xiàn)象。由此可見，FA下降并不能完全對應(yīng)白質(zhì)損傷或病變，因此在對FA進行解釋時需要更關(guān)注其變化的方向性。
雖然FA對白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化具有高度敏感性，但它難以特異化地反映結(jié)構(gòu)改變的具體類型。因此，為了更好地描述組織的微觀結(jié)構(gòu)，建議結(jié)合AD，RD，MD等擴散指標(biāo)進行分析。組織內(nèi)部水分子各項異性擴散的橢球模型能夠被分解為3個主要特征值（λ1、λ2和λ3）。最大的特征值（λ1）被稱為AD，代表平行于軸突走向的擴散系數(shù)。RD【（λ2+λ3）/2】則反映了垂直于纖維走向的擴散系數(shù)。AD降低可能反映了軸突完整性的改變，RD增加則被認為是脫髓鞘的重要標(biāo)志。這些指標(biāo)能夠檢測出FA無法探測到的更為細致的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。MD【(λ1+λ2+λ3)/3】是一個標(biāo)量值，代表一個體素中擴散的總體大小，并不具有方向性。MD增加通常被認為與腦水腫，脫髓鞘以及軸突損失有關(guān)。廣義各向異性（GFA）是更為高階的擴散模型（如，Q-ball）的量化指標(biāo)。GFA與FA類似，能夠反映白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的組織化水平，如軸突直徑，軸突密度，纖維走向一致性，軸突髓鞘化等。
ASD研究中基于體素的分析（Voxel-based analyses）
基于DW-MRI探索ASD白質(zhì)病變的早期研究中（2004～2010），大都使用基于體素的分析方法進行全腦范圍的白質(zhì)分析?；隗w素的分析方法可用于比較全腦或自定義感興趣區(qū)（ROI： region of interest）的局部體素水平的白質(zhì)結(jié)構(gòu)差異。首篇針對ASD的DW-MRI研究中，Barnea-Goraly等學(xué)者對DW-MRI數(shù)據(jù)進行了全腦范圍的體素分析，發(fā)現(xiàn)在ASD患者的額葉，顳葉腦區(qū)的FA降低，這些腦區(qū)與社會認知和心理理論等高級認知功能有關(guān)，其中包括梭狀回，杏仁核，顳上溝，顳頂交界處，前額葉皮質(zhì)，前扣帶回等腦區(qū)。此后，基于體素的研究發(fā)現(xiàn)為ASD白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常提供了強有力的證據(jù)，主要體現(xiàn)為額葉，顳葉，枕葉以及扣帶回皮質(zhì)腦區(qū)的FA降低。
此外，基于體素的研究結(jié)果還指出，在一些主要白質(zhì)纖維束上ASD患者也表現(xiàn)出白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，其中包括，胼胝體，上縱束，下縱束，額枕下束，弓狀束，扣帶束，鉤狀束，穹隆，小腦腳，內(nèi)囊，外囊以及皮質(zhì)脊髓束等。
ASD研究中基于白質(zhì)纖維骨架的分析（TBSS：Tract-based spatial statistics）
盡管基于體素的分析方法揭示了ASD全腦范圍的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，然而由于分析方法和研究對象方面存在顯著異質(zhì)性，因此難以確定一個適用于所有研究的神經(jīng)病理學(xué)的基本模式。此外，這種針對全腦和感興趣區(qū)的逐個體素的分析方法，受到配準和平滑核參數(shù)選擇等問題的限制，會產(chǎn)生異常的分析結(jié)果。為解決以上方法學(xué)問題，另一種基于全腦和ROI的分析方法（TBSS： http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/tbss/）應(yīng)運而生。TBSS能夠在體素水平對白質(zhì)腦區(qū)的擴散特性進行自動的且獨立于觀察者的比較分析。相比于基于體素的分析方法，TBSS有很多優(yōu)勢。TBSS能夠基于所有被試的FA數(shù)據(jù)構(gòu)建出平均FA纖維骨架，并將各被試的數(shù)據(jù)投射到一個共通的空間。該方法解決了平滑核的使用問題。TBSS最大限度地規(guī)避了部分體積效應(yīng)，并采用置換檢驗的統(tǒng)計方法解決了數(shù)據(jù)非正態(tài)分布等問題。TBSS這種數(shù)據(jù)驅(qū)動的分析方法被認為特別適用于研究ASD這類腦區(qū)異常模式尚未完全確定的神經(jīng)發(fā)育疾病。
TBSS研究結(jié)果一致表明，ASD兒童及成人均表現(xiàn)出白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織化異常。ASD兒童的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為顳葉及頂葉白質(zhì)腦區(qū)的FA下降，MD升高或RD上升。此外，一些特定的白質(zhì)纖維束也表現(xiàn)出以上指標(biāo)異常，其中包括胼胝體，扣帶束，弓狀束，鉤狀束，上縱束，下縱束，額枕下束，放射冠，大鉗束，小鉗束，丘腦輻射，皮質(zhì)脊髓束，內(nèi)囊，腦干以及小腦相關(guān)的白質(zhì)纖維束。
與ASD兒童及青少年的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織化降低的發(fā)現(xiàn)相比，許多針對ASD嬰幼兒（<4歲）的文獻報告了一系列FA增加的研究結(jié)果。在年幼的ASD人群中，額葉相關(guān)的纖維束，胼胝體，上縱束，下縱束，額枕下束，皮質(zhì)脊髓束，扣帶束以及腦干相關(guān)的纖維束均觀察到了高于正常水平的FA值。此外，有研究結(jié)果指出，在4～14歲ASD兒童的諸多白質(zhì)腦區(qū)也表現(xiàn)出FA增加，其中包括額葉，額枕下束，視輻射，輔助運動區(qū)，胼胝體，內(nèi)囊，外囊，弓狀束，扣帶以及小腦等腦區(qū)。
針對成人ASD患者的TBSS研究報告了大范圍的白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織化異常，在額葉，顳葉，頂葉，枕葉的眾多白質(zhì)腦區(qū)均表現(xiàn)出了FA指標(biāo)下降。此外，在放射冠，丘腦輻射，內(nèi)囊，外囊，胼胝體，穹隆，終紋，矢狀層，額枕上束，上縱束，鉤狀束，扣帶束，弓狀束，腦干纖維束，大腦腳，外囊以及皮質(zhì)脊髓束等主要纖維束均發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。但需要注意的是，有些研究則并未發(fā)現(xiàn)ASD成人的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在異常。
總之，大量TBSS研究結(jié)果表明，ASD大腦中許多主要纖維束的白質(zhì)組織化遭到破壞。盡管TBSS能夠一定程度上解決分析方法和被試的異質(zhì)性問題，但其結(jié)果仍無法十分清晰地解釋ASD的神經(jīng)病理學(xué)機制。以上TBSS研究的結(jié)果差異可能是由DW-MRI圖像采集策略以及預(yù)處理方法不同所導(dǎo)致。
基于纖維追蹤手段的ASD研究（Tractography）
盡管基于體素的分析方法對ASD白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的整體變化提供了強有力的參考，但以上方法難以提供有關(guān)特定白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)的信息。DTI（diffusion tensor imaging）白質(zhì)纖維追蹤技術(shù)能夠在一定程度上解決以上問題。DTI白質(zhì)纖維追蹤主要基于水分子擴散的方向重建白質(zhì)纖維束的走行軌跡。隨著纖維追蹤軟件的發(fā)展，目前已能夠針對白質(zhì)纖維束進行虛擬化分割和視覺化呈現(xiàn)，同時對腦內(nèi)特定白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)進行測量。這種纖維追蹤技術(shù)能夠用于探測大腦中特定白質(zhì)纖維束以及其結(jié)構(gòu)與大腦功能，行為表現(xiàn)以及疾病間的關(guān)系。
一系列DTI纖維追蹤研究表明，ASD患者在某些特定纖維束表現(xiàn)出顯著異常。有證據(jù)表明，一些主要的半球內(nèi)和半球間的白質(zhì)微觀和宏觀結(jié)構(gòu)存在異常，其中包括胼胝體，鉤狀束，扣帶束，弓狀束，額枕下束，下縱束，上縱束，穹隆，內(nèi)囊，丘腦前輻射，額葉-紋狀體纖維。
胼胝體（Corpus callosum）
結(jié)構(gòu)像MRI研究結(jié)果一致表明ASD患者的胼胝體（CC）體積顯著低于一般水平。然而，針對胼胝體的纖維追蹤研究的結(jié)果仍然較為混雜。一些針對兒童及青少年ASD群體的研究指出CC的FA和GFA降低；然而，其他一些研究則并未發(fā)現(xiàn)胼胝體的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在異常。一些研究表明成年ASD群體也表現(xiàn)出胼胝體微觀結(jié)構(gòu)紊亂，但同樣有研究并未發(fā)現(xiàn)任何組間差異。一系列針對6個月，<2.5歲和<4歲的嬰幼兒的研究報告了FA增加。這一研究結(jié)果表明患有ASD的嬰幼兒的白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在過度組織化的現(xiàn)象，而年齡較大的兒童及成人ASD的白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織化程度則低于正常水平，以上發(fā)現(xiàn)與ASD的非典型白質(zhì)發(fā)育軌跡理論一致。有關(guān)這一點將在本章后半部分進行詳細討論。其他針對ASD的胼胝體的研究還指出，白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常還表現(xiàn)為宏觀組織結(jié)構(gòu)的紊亂。主要表現(xiàn)為，ASD群體的胼胝體體積降低，連接額葉腦區(qū)CC的纖維條數(shù)減少，CC的纖維密度及長度增加，以及后鉗部腦區(qū)的平均纖維長度縮短。
鉤束（Uncinate fasciculus）
與胼胝體類似，目前的纖維追蹤研究中，有關(guān)ASD鉤束的結(jié)構(gòu)組織特征仍然存在較大爭議。有研究指出，與正常發(fā)育群體相比，兒童及成人ASD患者的UF表現(xiàn)出FA降低，MD升高，然而6個月左右嬰幼兒ASD中UF的FA則高于正常對照組。
從宏觀結(jié)構(gòu)角度來看，ASD群體的UF表現(xiàn)出纖維數(shù)量下降，左腦體積偏側(cè)化趨勢增加，以及額葉-顳葉聯(lián)合腦區(qū)的白質(zhì)纖維曲率增加。但需注意的是，其他一些研究并未發(fā)現(xiàn)嬰幼兒，兒童及成人ASD患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在任何異常。
扣帶束（Cingulum）
一項針對患有ASD的年幼兒童（平均年齡3.2歲）的研究指出，扣帶束的FA值高于正常發(fā)育群體，而針對5歲，7～13歲，18歲的大齡兒童和成人ASD的研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn)扣帶束的FA低于正常水平。此外，在患有ASD的兒童及青少年的扣帶束中，MD及RD指標(biāo)均呈上升趨勢。在宏觀結(jié)構(gòu)方面，成年ASD群體的雙側(cè)扣帶束的纖維數(shù)量均有所增加；此外，患有ASD的年幼兒童的左側(cè)扣帶束的纖維密度也高于正常發(fā)育群體。
弓狀束（Arcuate fasciculus）
一系列研究指出，與正常發(fā)育群體相比，ASD患者的弓狀束表現(xiàn)出FA降低，MD及RD增加。此外，還有研究結(jié)果顯示，ASD患者的弓狀束存在左腦偏側(cè)化水平降低，纖維曲率升高以及體積增加等結(jié)構(gòu)特征。
額枕下束（Inferior fronto-occipital fasciculus）
與正常發(fā)育群體相比，成年早期（15～20）ASD患者的右側(cè)額枕下束表現(xiàn)出FA降低，此外，成年ASD患者中，額枕下束體積的左側(cè)偏側(cè)化程度低于正常水平。然而，其他一些研究則指出并未發(fā)現(xiàn)ASD群體的額枕下束存在任何異常。
下縱束（Inferior longitudinal fasciculus）
一項針對11～18歲ASD患者的研究結(jié)果指出，ASD群體的下縱束表現(xiàn)出FA降低，RD升高，但其他一些研究則并未發(fā)現(xiàn)顯著異常。還有報告稱，患有ASD的6個月左右的新生兒的下縱束的FA高于正常對照組（然而12個月或24個月的嬰幼兒ASD則并未發(fā)現(xiàn)異常）。另外，有研究指出，ASD患者的下縱束表現(xiàn)出體積的左側(cè)偏側(cè)化水平以及纖維數(shù)量增加。
上縱束（Superior longitudinal fasciculus）
與其他主要白質(zhì)纖維束一樣，有關(guān)ASD患者上縱束白質(zhì)微結(jié)構(gòu)特征的研究結(jié)果仍并未達成一致。有研究指出，平均年齡為20歲的兒童及成年ASD群體中，上縱束的FA水平下降，然而其他研究則報告了完全相反的結(jié)果。也有研究表明，ASD患者中上縱束的纖維數(shù)量高于正常發(fā)育群體，而其他一些研究則并未發(fā)現(xiàn)顯著的組間差異。
內(nèi)囊及丘腦前輻射（Internal capsule and anterior thalamic radiation）
與對照組相比，ASD患兒在6個月大時其內(nèi)囊前后肢的FA增加，但在24個月時FA則低于正常水平，此外在12和24個月時ASD患兒左側(cè)丘腦前輻射的FA低于正常發(fā)育群體。此外，在患有ASD的嬰幼兒（<36個月）及青少年的丘腦白質(zhì)纖維束中發(fā)現(xiàn)MD和RD水平均有所增加。然而，另一項針對童年晚期及成年早期ASD患者的研究結(jié)果則并未發(fā)現(xiàn)丘腦前輻射的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在任何異常。還有一項針對ASD嬰兒（6個月）的研究指出，左側(cè)穹隆的FA水平高于正常發(fā)育組，但在12和24個月時，FA則未表現(xiàn)出顯著組間差異，此外在年齡更大一些的ASD患兒（6～13歲）中，也并未發(fā)現(xiàn)該纖維束的FA存在任何異常。
其他白質(zhì)纖維束
ASD群體在其他一些白質(zhì)纖維束中也表現(xiàn)出以FA下降，MD增加為主要特征的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織異常。這些白質(zhì)腦區(qū)包括額紋狀體束，皮質(zhì)脊髓束，島葉內(nèi)纖維束，丘腦皮層纖維束，小腦內(nèi)短距纖維束，海馬-梭狀回以及杏仁核-梭狀回神經(jīng)回路，連接杏仁核與大腦皮層的白質(zhì)纖維束（如，杏仁核-下側(cè)額葉-梭狀回，杏仁核-下側(cè)額葉-內(nèi)側(cè)顳葉，杏仁核-殼核-額葉皮層）。
白質(zhì)纖維追蹤的高階模型
擴散張量模型是早期DW-MRI研究中最為常用的理論模型，它能夠?qū)⑺肿訑U散信號與白質(zhì)纖維走向緊密地聯(lián)系起來。然而，當(dāng)一個體素中包含多個主方向時，擴散張量模型則無法解決這類纖維交叉的問題。實際上，在白質(zhì)腦區(qū)存在著大量纖維交叉區(qū)域，這些復(fù)雜的白質(zhì)結(jié)構(gòu)會對以擴散張量模型和DTI指標(biāo)為理論基礎(chǔ)的白質(zhì)纖維追蹤產(chǎn)生重大影響。在纖維交叉區(qū)域，FA和MD等基于擴散張量模型衍生出的測量指標(biāo)將變得不那么可靠，因此對這些DTI指標(biāo)的解釋也會出現(xiàn)誤導(dǎo)性。此外，在包含纖維交叉的體素中，擴散張量模型將無法準確地描述水分子擴散的主方向，從而無法精準地估測該體素內(nèi)的纖維走向。因此，基于擴散張量模型的纖維追蹤算法難以應(yīng)對那些包含多個纖維走向的纖維交叉區(qū)域。
為克服擴散張量模型的這些局限性，近年來，學(xué)界提出了一些更為高階計算模型和纖維追蹤技術(shù)。其中包括：限制球形反卷積（CSD：constrained spherical deconvolution）模型，擴散峰度模型（DKI：diffusion kurtosis imaging ），Q-ball模型，擴散光譜成像（DSI： diffusion spectrum imaging）技術(shù)，基于fixel的分析方法（FBA：fixel-based analyses）。這些分析方法能夠通過估算出CSD模型的纖維方向分布函數(shù)（fODF：fiber orientation distribution function），DSI和Q-ball模型的擴散方向分布函數(shù)（dODF：diffusion orientation distribution function），更精確地描述纖維交叉區(qū)域中水分子擴散情況。這些高階模型能夠克服傳統(tǒng)擴散張量模型中的部分容積效應(yīng)，對那些復(fù)雜的纖維交叉結(jié)構(gòu)進行更準確地擴散指標(biāo)估算和白質(zhì)纖維追蹤。
已有研究證據(jù)表明，使用這些高階模型能夠獲得更為精確的擴散指標(biāo)和更為豐富的臨床生理學(xué)信息，這些都是傳統(tǒng)DTI模型無法匹敵的。
CSD （constrained spherical deconvolution）
使用基于CSD模型的纖維追蹤研究結(jié)果顯示，在患有ASD的兒童和年輕成人中，右側(cè)額枕下束以及連接枕葉-尾狀核，枕葉-丘腦的白質(zhì)纖維束的FA值低于正常發(fā)育組。另一項基于CSD模型的研究報告稱，成年ASD患者中下縱束的FA水平較高，兒童期及成年早期ASD群體上縱束第二亞區(qū)（SLFⅡ）的FA指標(biāo)，左側(cè)SLFⅠ和右側(cè)SLFⅡ的線性擴散系數(shù)（CL：linear diffusion co-efficient）顯著高于對照組。
DSI （diffusion spectrum imaging）
使用DSI技術(shù)的纖維追蹤研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者中眾多白質(zhì)腦區(qū)的GFA指標(biāo)均低于正常發(fā)育群體，其中包括，胼胝體，右側(cè)背部扣帶束，左側(cè)頂枕-腦干-小腦束，上縱束，額斜束，右側(cè)弓狀束，以及連接島蓋部與緣上回的雙側(cè)額頂纖維束。
DKI （diffusion kurtosis imaging ）
少量使用DKI技術(shù)的研究報告，兒童期及成年期ASD群體的一些纖維束表現(xiàn)出白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常。有研究指出，ASD成人中其胼胝體體部和壓部表現(xiàn)出軸向峰度下降（軸向峰度可提供一系列有關(guān)白質(zhì)纖維組織水平的生理信息）。此外，一些纖維束還表現(xiàn)出faxon（反映軸突直徑和軸突密度的擴散指標(biāo)）的顯著下降以及軸突內(nèi)擴散系數(shù)的下降，這些白質(zhì)纖維束包括，胼胝體，皮質(zhì)脊髓束，上縱束，下縱束以及額枕下束。
Q-Ball
Q-ball纖維追蹤手段已被用于探測ASD患兒齒狀核-紅核-丘腦神經(jīng)回路的白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，研究結(jié)果指出在ASD患兒小腦齒狀核中4個亞區(qū)的白質(zhì)纖維投射的FA值均低于正常水平。
FBA（Fixel-based Analysis）
一項采用FBA分析方法的研究指出，兒童期及成年早期ASD患者在胼胝體，雙側(cè)額枕下束，右側(cè)弓狀束，左側(cè)鉤狀束均表現(xiàn)出纖維密度下降（即軸突數(shù)量減少）的特點。另一項基于FBA的研究結(jié)果則并未發(fā)現(xiàn)ASD成人與正常發(fā)育組的白質(zhì)微觀和宏觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)存在顯著差異；然而，基于性別的亞組分析結(jié)果則顯示，女性ASD患者胼胝體的纖維密度低于正常對照組。
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連接組學(xué)
連接組學(xué)是對大腦中神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)進行研究和測量的學(xué)科。連接組學(xué)研究為揭示ASD的神經(jīng)病理生理學(xué)機制提供了全新的視角及見解。在連接組學(xué)研究中，大腦被定義為一個由一系列節(jié)點（灰質(zhì)腦區(qū)）和連邊（白質(zhì)纖維）組成的網(wǎng)絡(luò)模型。可通過計算每個節(jié)點間的連接強度描述各腦區(qū)之間是否存在聯(lián)系。這些連接圖譜的拓撲性特征能夠有意義地識別出各腦區(qū)間高度互聯(lián)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并通過網(wǎng)絡(luò)的密度，規(guī)模等特征值對白質(zhì)纖維束的解剖學(xué)特征進行細致化描述。
圖論是用于評估和表征人腦連接組的數(shù)學(xué)算法。一般而言，圖論框架將大腦結(jié)構(gòu)表征為一組節(jié)點或皮層區(qū)域，而各個節(jié)點間的連邊則代表了大腦中的白質(zhì)通路或纖維束。圖論通過構(gòu)建矩陣來表示大腦網(wǎng)絡(luò)，矩陣中的行代表節(jié)點，矩陣中的列則代表該網(wǎng)絡(luò)中一個節(jié)點和其他節(jié)點之間的連接。通過這種方法，構(gòu)建出大腦網(wǎng)絡(luò)的連接矩陣，探索大腦的結(jié)構(gòu)連接特征。基于圖論方法可以獲得一系列測量指標(biāo)，它們能夠提供諸多關(guān)于全腦網(wǎng)絡(luò)，大腦子網(wǎng)絡(luò)以及“富人俱樂部分析”的屬性信息。
全腦網(wǎng)絡(luò)分析（Whole-brain network analysis）
圖論分析表明，ASD患者在全腦和不同功能網(wǎng)絡(luò)中均表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)連接的異常。Rudie等（2013）發(fā)現(xiàn)ASD患者的短程和長程白質(zhì)纖維束的完整性下降。然而，他們發(fā)現(xiàn)ASD組的纖維數(shù)量高于正常對照組。還有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，ASD患者大腦的全局效率下降，這表明ASD大腦的網(wǎng)絡(luò)效率并沒有出現(xiàn)像典型神經(jīng)發(fā)育過程中那樣，由局部式連接逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉植际竭B接的發(fā)育模式。Dean等（2016）發(fā)現(xiàn)ASD兒童的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的一致性顯著降低，主要表現(xiàn)為ASD組的平均聚類系數(shù)（mean clustering coefficient：衡量一個給定節(jié)點與其周邊節(jié)點的連接程度）下降，全局效率（ global efficiency：衡量一個網(wǎng)絡(luò)進行信息整合，信息處理的整體能力）降低，局部效率（local efficiency：反映一個選定網(wǎng)絡(luò)模塊的平均全局效率）下降，以及平均節(jié)點度數(shù)（mean degree：衡量網(wǎng)絡(luò)的整體密度）降低。全局和局部效率較低通常被視為該網(wǎng)絡(luò)在全局或局部區(qū)域的信息傳遞效率低下。Li 等（2018）的研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的全局拓撲屬性顯著區(qū)別于正常發(fā)育群體，主要表現(xiàn)為路徑長度減少，全局效率和聚類系數(shù)增加等特點。作者認為，以上這些顯著改變的拓撲特征表明，ASD兒童大腦存在過度連接傾向。雖然有關(guān)ASD白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)全局效率的研究結(jié)果不一，但基于圖論的全腦網(wǎng)絡(luò)分析表明過度連接的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)會導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)整體的組織性下降，從而可能導(dǎo)致腦區(qū)間的信息傳遞效率下降。
子網(wǎng)絡(luò)分析（Subnetwork analysis）
針對子網(wǎng)絡(luò)的分析方法能夠用于研究特定功能腦區(qū)的信息加工及整合機制。一項針對韋尼克區(qū)（言語理解）和布洛卡區(qū)（言語產(chǎn)生及運動控制）的子網(wǎng)絡(luò)研究指出，ASD兒童在該功能網(wǎng)絡(luò)中的局部聚類系數(shù)降低，該結(jié)果表明這些區(qū)域與其周邊腦區(qū)的相互聯(lián)系較少。該研究還報告，ASD組中與韋尼克區(qū)相關(guān)的介數(shù)中心度顯著下降，介數(shù)中心度用于衡量某一腦區(qū)對網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞效率的重要程度。以上研究結(jié)果揭示，在ASD患者的語言功能網(wǎng)絡(luò)中，韋尼克區(qū)與網(wǎng)絡(luò)的整合性相對較差。
針對基底神經(jīng)節(jié)的子網(wǎng)絡(luò)分析也發(fā)現(xiàn)ASD患者表現(xiàn)出非典型性連接。有研究觀察到成人ASD右側(cè)尾狀核的節(jié)點中心度增加，這意味著與對照組相比，ASD患者的右側(cè)尾狀核在網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞中扮演更為重要的角色。另一項研究指出，患有ASD的兒童在基底神經(jīng)節(jié)的節(jié)點效率（nodal efficiency：反映某節(jié)點腦區(qū)的局部連接程度）顯著增加。
還有研究發(fā)現(xiàn)ASD患者在顳極和額頂相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出連接不足的傾向。一項針對全腦結(jié)構(gòu)連接體的縱向研究發(fā)現(xiàn)，青少年期和成年期的ASD患者其額頂網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接程度降低?；€測量中額頂網(wǎng)絡(luò)的連接水平能夠預(yù)測后期隨訪中ASD癥狀的嚴重程度，這一結(jié)果表明，從兒童晚期至成年早期額頂網(wǎng)絡(luò)的適應(yīng)性神經(jīng)元修剪過程對ASD癥狀改善具有重要影響。
富人俱樂部分析（Rich-club analysis）
富人俱樂部分析可用于研究高度連接的樞紐節(jié)點或子網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系，還可用于評估網(wǎng)絡(luò)效率的相關(guān)性和優(yōu)化程度。高度連接的樞紐節(jié)點被認為具有更高水平的功能化特權(quán)，在優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)或建立更有效的信息溝通路徑方面發(fā)揮著極其重要的作用。富人俱樂部結(jié)構(gòu)指的是一個連接體（人腦）內(nèi)高度連接的樞紐節(jié)點（灰質(zhì)腦區(qū)）之間也同樣緊密互聯(lián)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；這種富人俱樂部結(jié)構(gòu)是典型神經(jīng)發(fā)育個體大腦網(wǎng)絡(luò)的主要特征。是否具有富人俱樂部結(jié)構(gòu)特征，能夠提供一系列反映大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的組織性，信息傳遞效率及穩(wěn)健性的信息。一旦定義了一個富人俱樂部結(jié)構(gòu)，便可以通過分析富人俱樂部結(jié)構(gòu)的組織水平和連接程度洞察該網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)信息傳導(dǎo)效率。此外，由于富人俱樂部結(jié)構(gòu)異常還與大腦功能欠佳和一些精神疾病有關(guān)，因此富人俱樂部分析還能夠提供一系列有關(guān)精神疾病如何影響大腦拓撲結(jié)構(gòu)的生理病理學(xué)信息。
雖然ASD兒童表現(xiàn)出與正常兒童相似的富人俱樂部區(qū)域，但這些富人俱樂部腦區(qū)之間的連接程度存在顯著差異。與對照組相比，ASD組在富人俱樂部網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部表現(xiàn)出更高水平的互聯(lián)，而在富人俱樂部網(wǎng)絡(luò)外部的連接程度則顯著較低。ASD患者富人俱樂部網(wǎng)絡(luò)的連接程度增強主要表現(xiàn)在連接數(shù)量（白質(zhì)纖維）的增加，而不是GFA的增加，這表明在這些高度連接的腦區(qū)之間存在一種與過度化連接相對應(yīng)的ASD大腦網(wǎng)絡(luò)特有的相關(guān)性。此外，ASD青少年富人俱樂部網(wǎng)絡(luò)的組織特性也顯著區(qū)別于正常對照組，在ASD組并未發(fā)現(xiàn)富人俱樂部網(wǎng)絡(luò)效率增加與年齡的顯著相關(guān)。ASD青少年所表現(xiàn)出的這種相對不成熟的解剖學(xué)特性與其社會交流障礙的嚴重程度緊密相關(guān)。以上兩項基于富人俱樂部分析方法的研究結(jié)果表明，盡管ASD患者存在與正常發(fā)育兒童相似的富人俱樂部網(wǎng)絡(luò)，但這些網(wǎng)絡(luò)的連接程度和發(fā)育模式存在顯著異常。以上連接組學(xué)研究強調(diào)了ASD大腦網(wǎng)絡(luò)的全局和局部拓撲結(jié)構(gòu)存在顯著異常，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織的連通性和網(wǎng)絡(luò)的整合程度均有所下降，以上發(fā)現(xiàn)都支持了ASD大腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)連接不足理論。
ASD認知行為障礙與結(jié)構(gòu)連接異常之間的關(guān)聯(lián)
ASD患者大腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接異常會導(dǎo)致一系列顯著的認知行為障礙；然而，目前許多研究并沒有對白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織和行為學(xué)測量之間的相關(guān)性進行深入探討。此外，很少有研究對特定白質(zhì)纖維束同時進行行為學(xué)量表和擴散指標(biāo)間的相關(guān)性分析。關(guān)于白質(zhì)組織特性與ASD核心障礙或特定行為測量間的具體聯(lián)系，目前學(xué)界尚未達成共識。
一些研究針對白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織與ASD癥狀嚴重程度之間的關(guān)系進行了探討。重復(fù)刻板行為的嚴重程度與一些白質(zhì)腦區(qū)的FA水平下降有關(guān)，這些腦區(qū)包括，左側(cè)中央前回及后部腦區(qū)，右側(cè)額葉腦區(qū)，右側(cè)前扣帶回，右側(cè)胼胝體體部區(qū)域，右側(cè)上縱束，鉤束，下縱束，額枕下束，皮質(zhì)脊髓束和丘腦前輻射。有研究表明，2歲左右確診的ASD患兒，其重復(fù)刻板行為的嚴重程度與嬰兒期胼胝體膝部的FA增加顯著相關(guān)。此外，較為嚴重的重復(fù)刻板行為與胼胝體小鉗和體部的纖維束數(shù)量減少，左腦弓狀束纖維束數(shù)量下降，局部網(wǎng)絡(luò)效率的右腦傾向性降低，以及白質(zhì)通路的偏側(cè)化程度異常密切相關(guān)。社會交往障礙的嚴重程度則與以下白質(zhì)腦區(qū)的FA下降有關(guān)：胼胝體，鉤束，上縱束，下縱束，額枕下束，丘腦前輻射，雙側(cè)穹隆，額葉-紋狀體白質(zhì)通路，前放射冠，大鉗，右腦頂葉-額葉纖維束，額/顳葉-丘腦束，小腦腳，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)以及顳葉相關(guān)的白質(zhì)腦區(qū)。
程度較為嚴重的社交障礙還與鉤束，弓狀束的體積和纖維密度增加以及左腦鉤束的纖維數(shù)量下降有關(guān)。此外，有研究指出，與社會情緒功能緊密相關(guān)的白質(zhì)纖維束（如，鉤束，下縱束，額枕下束，上縱束）的軸向峰度下降也與ASD癥狀的嚴重程度有關(guān)。然而，其他一些研究并未發(fā)現(xiàn)ASD行為表現(xiàn)與白質(zhì)測量指標(biāo)之間的相關(guān)性。
ASD患者的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常（主要表現(xiàn)為FA或GFA下降，MD或RD增加）也與多種行為測量結(jié)果相關(guān)，其中包括：較低的IQ分數(shù)，較差的語言功能，較低的適應(yīng)性行為分數(shù)，非典型的視覺空間加工模式，較慢的認知加工速度，更快的空間識別記憶，較差的面孔-情緒識別能力，注意力轉(zhuǎn)換障礙，較差的執(zhí)行功能，圖示解決任務(wù)的反應(yīng)時較長，運動功能下降，感覺敏感度及觸覺防御水平較高等。
ASD的白質(zhì)發(fā)育軌跡
大量研究結(jié)果表明，ASD患者的大腦發(fā)育軌跡存在顯著異常。一系列結(jié)構(gòu)像MRI和頭圍研究結(jié)果表明，ASD患者早期大腦發(fā)育呈現(xiàn)兩個階段的病理變化：在出生后第一年，大腦生長發(fā)育速度異常迅速，但進入幼兒期后生長速率趨緩或停滯，而這種全腦范圍的結(jié)構(gòu)性差異在進入成年期后則逐漸減弱。ASD大腦發(fā)育早期所表現(xiàn)出的體積增加現(xiàn)象，似乎是由白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)育比例失調(diào)所導(dǎo)致。ASD大腦過度生長的潛在神經(jīng)生物學(xué)機制目前尚不清楚。一種理論認為，這可能是由于介導(dǎo)高階認知功能的額葉/顳葉腦區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量過多所致。而神經(jīng)元過?？赡苁怯赏挥|修剪和神經(jīng)元凋亡過程出現(xiàn)異常，神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度增殖所引起。雖然ASD患者表現(xiàn)出非典型的大腦發(fā)育軌跡，但這并不一定會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)連接異常，有研究結(jié)果表明，大腦的加速生長有可能導(dǎo)致不同的最佳連接模式。由于較大的大腦往往會出現(xiàn)傳導(dǎo)速率下降和細胞成本增加，因此它更依賴于局部連接，而不是遠程連接。因此，ASD患者中，早期階段的大腦加速生長，可能導(dǎo)致其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更傾向于局部短程的連接，而減少對全局化長程連接的依賴。
在典型神經(jīng)發(fā)育兒童和青少年中，隨著年齡的增長白質(zhì)密度和組織化程度逐漸增加，其主要表現(xiàn)為FA增加，MD和RD下降。大量DW-MRI研究指出ASD患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)育與年齡增長之間的相關(guān)性變化存在異常，這表明ASD患者中，白質(zhì)結(jié)構(gòu)的成熟過程并沒有遵循典型的大腦發(fā)育模式。
與對照組相比，ASD嬰幼兒在額葉，顳葉，枕葉以及一些主要白質(zhì)纖維束（包括，放射冠，鉤束，胼胝體，扣帶束，上縱束）的FA值均呈現(xiàn)增加趨勢。一項大規(guī)模的前瞻性研究針對6～24月齡的高風(fēng)險ASD嬰幼兒進行白質(zhì)纖維束的組織性檢查發(fā)現(xiàn)，ASD患兒表現(xiàn)出顯著的白質(zhì)發(fā)育異常；與對照組相比，6月齡的高風(fēng)險ASD嬰兒中一些主要白質(zhì)纖維束的FA增加，然而，到24月齡時這些白質(zhì)纖維束的FA值則低于正常水平。
與典型的白質(zhì)發(fā)育軌跡相比，ASD兒童和青少年的白質(zhì)發(fā)育呈現(xiàn)FA下降，MD和RD升高的逆轉(zhuǎn)模式. 但縱觀現(xiàn)有的DW-MRI研究，這種異常的白質(zhì)發(fā)育模式在不同腦區(qū)和特定白質(zhì)纖維束之間表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。在年幼的ASD患者中，一些主要白質(zhì)腦區(qū)的FA變化并未表現(xiàn)出顯著的年齡相關(guān)效應(yīng)（其中包括，胼胝體，扣帶束，弓狀束，鉤束，上縱束，下縱束，額枕下束，內(nèi)囊，丘腦前輻射，丘腦-內(nèi)囊后肢，皮質(zhì)脊髓束）。此外，也有研究指出，與對照組相比，ASD患兒中一些白質(zhì)腦區(qū)的MD和RD指標(biāo)變化同樣未表現(xiàn)出顯著的年齡相關(guān)性。
在年齡較大的青少年和成人ASD中，白質(zhì)腦區(qū)的擴散指標(biāo)的異常化程度表現(xiàn)出減弱趨勢。一些研究指出，ASD患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常似乎在進入成年期后逐漸趨于正常，但也有其他研究表明，與對照組相比，ASD成人仍表現(xiàn)出FA較低，MD和RD較高的白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征。
總的來說，以上研究結(jié)果強烈表明ASD的白質(zhì)發(fā)育軌跡存在顯著異常；然而，年齡增長與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織之間的具體關(guān)系仍不清楚。雖然一些研究報告稱年齡與ASD白質(zhì)發(fā)育之間存在較強的聯(lián)系，但其他研究則認為這種聯(lián)系在典型神經(jīng)發(fā)育對照組中表現(xiàn)得更為緊密。這些結(jié)果差異可能由研究方法不同所導(dǎo)致，包括樣本量、研究對象的性別差異，以及頭動校正等圖像解析過程。今后，還需要大樣本，變量控制嚴謹?shù)目v向研究進行進一步探討。
ASD的大腦偏側(cè)化（Brain asymmetry/lateralization）
大腦組織結(jié)構(gòu)的偏側(cè)化理論認為，人類大腦的兩個半球具有明顯的結(jié)構(gòu)不對稱性，并在其功能特異性方面也有所不同。在功能上，左側(cè)半球主要涉及語言和運動技能，右側(cè)半球則主要涉及空間知覺能力。ASD的核心癥狀與左半球功能障礙緊密相關(guān)，如語言、社會交流和運動功能，而右半球的功能，如視覺空間處理似乎受影響較小。以上觀點衍生出了一種新的ASD病理生理學(xué)理論，即大腦偏側(cè)化異?？赡苁菍?dǎo)致ASD病癥的主要原因之一。
結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)研究為ASD大腦偏側(cè)化異常理論提供了證據(jù)支持。一項采用了ENIGMA聯(lián)盟ASD數(shù)據(jù)集的大樣本mega-analysis的研究結(jié)果表明，ASD患者內(nèi)側(cè)額葉，眶額葉，扣帶回以及下側(cè)顳葉等腦區(qū)的皮質(zhì)厚度的偏側(cè)化程度降低。另一項使用了其他兩個大型ASD影像數(shù)據(jù)集的研究報告稱，ASD患者灰質(zhì)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)不對稱性存在顯著異常，同時大腦偏側(cè)化異常與ASD的語言能力發(fā)育遲滯，ASD癥狀嚴重程度有關(guān)。
許多DW-MRI研究均報告了ASD患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)的偏側(cè)化異常。與對照組相比，ASD兒童和成人的全腦白質(zhì)、布洛卡區(qū)以及一些主要白質(zhì)纖維束（包括弓形束，丘腦后輻射，放射冠，上縱束），均表現(xiàn)出左腦偏側(cè)化程度的增加。相反，其他研究報告稱，ASD患者的皮質(zhì)脊髓束，鉤束，扣帶束則表現(xiàn)為左腦偏側(cè)化程度降低。此外，還有研究指出，ASD兒童和成人的某些白質(zhì)纖維束則表現(xiàn)出右腦偏側(cè)化程度增加的趨勢，包括額葉輻射纖維，前部放射冠，內(nèi)囊，上縱束等白質(zhì)腦區(qū)。在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層面，連接組學(xué)研究結(jié)果指出，在典型神經(jīng)發(fā)育過程中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)效率的右腦偏側(cè)化程度會隨著年齡的增長逐漸下降，然而在ASD患者的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中則并未表現(xiàn)出這種趨勢。以上研究表明，ASD患者的大腦結(jié)構(gòu)偏側(cè)化特性存在顯著異常，這種偏側(cè)化異常廣泛存在于全腦的白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域。
ASD的灰白質(zhì)邊界（Gray-white matter boundary）
近年來，針對ASD患者表層白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究受到越來越多的關(guān)注。表層白質(zhì)位于灰白質(zhì)邊界之下，主要由短程的纖維連接所組成。有研究報告顯示，ASD患者的額葉、顳葉和頂葉區(qū)域中，其表層白質(zhì)的FA值降低，MD值增加，表層白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)紊亂與功能連接異常以及ASD癥狀嚴重程度有關(guān)。此外，表層白質(zhì)的擴散屬性異常似乎還受到性別因素的調(diào)節(jié)，并受到特定皮層區(qū)域和白質(zhì)取樣深度的影響。有髓軸突的密度，髓鞘厚度以及角質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量等組織學(xué)特征似乎是導(dǎo)致以上表層白質(zhì)擴散屬性異常的重要因素。
ASD白質(zhì)結(jié)構(gòu)的性別差異
ASD在男性中的發(fā)病率遠高于女性，但有關(guān)其潛在的生物學(xué)機制仍不甚明了。一系列擴散成像學(xué)研究表明，兒童和成人ASD患者的白質(zhì)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出非典型性的性別差異。
在學(xué)齡前的ASD兒童（3-5歲）中，與對照組相比，女性ASD患者的胼胝體的MD、AD和RD指標(biāo)顯著較高，然而，男性ASD患者的胼胝體微結(jié)構(gòu)并未表現(xiàn)出任何差異。在ASD兒童和青年（4-21歲）中，與對照組相比，女性ASD患者在聯(lián)合纖維（扣帶束，鉤束，上縱束，下縱束，額枕下束），投射纖維（丘腦前輻射，皮質(zhì)脊髓束）以及連合纖維（大鉗，小鉗）的FA值明顯降低，而男性ASD患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)則沒有顯著差異。Beacher等（2012）發(fā)現(xiàn)，成人ASD患者的胼胝體，扣帶束和放射冠的白質(zhì)體積和FA值與性別之間存在顯著的交互作用。在對照組中，男性的FA值顯著高于女性，然而ASD患者中則未出現(xiàn)以上性別差異。另一項研究則指出，與對照組相比，男性ASD患者在扣帶束，鉤束，弓狀束，額枕下束等白質(zhì)纖維束中的FA水平顯著較低，然而，在女性ASD患者中則并未發(fā)現(xiàn)以上差異。
最近，一系列DW-MRI研究結(jié)果表明，性別與ASD診斷的相互作用似乎是由外側(cè)顳葉，顳頂連合區(qū)，內(nèi)側(cè)頂葉以及胼胝體的白質(zhì)連接特性所調(diào)節(jié)。一項針對胼胝體的研究指出，在進行性別匹配的條件下，成年女性ASD患者的白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織化程度高于對照組，而男性ASD患者則表現(xiàn)出相反的結(jié)果。另一項研究報告稱，成年女性ASD患者的胼胝體的纖維密度低于對照組，然而在男性ASD中則未表現(xiàn)出顯著差異。
以上發(fā)現(xiàn)表明，性別因素對ASD白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織的影響在兒童期和成人期是不同的。在兒童期，女性ASD患者的白質(zhì)結(jié)構(gòu)的組織化程度似乎低于男性。進入成年期后，這種模式似乎發(fā)生逆轉(zhuǎn)。然而，有關(guān)性別對ASD白質(zhì)結(jié)構(gòu)組織的影響模式目前學(xué)界尚未達成共識，其他一些研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)顯著的性別差異，甚至有研究報告了完全相反的差異模式。這些研究結(jié)果的異質(zhì)性可能是由研究方法的不同（樣本量，年齡和神經(jīng)影像處理過程）導(dǎo)致，因此，在未來的研究中，需要采用更嚴格的分析方法，組別匹配，以及數(shù)據(jù)質(zhì)量控制對該課題進行深入探討。
結(jié)論
目前，多樣化的擴散MRI影像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于對ASD白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的探討。大量研究結(jié)果表明，ASD大腦當(dāng)中許多白質(zhì)腦區(qū)和纖維束均表現(xiàn)出白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的組織化異常。這些白質(zhì)結(jié)構(gòu)的組織紊亂與ASD癥狀的嚴重程度以及其他行為學(xué)測量結(jié)果密切相關(guān)，但其具體聯(lián)系還有待進一步探索。ASD患者的白質(zhì)的發(fā)育軌跡也存在異常，一些研究還指出ASD患者的白質(zhì)結(jié)構(gòu)的偏側(cè)化也表現(xiàn)出非典型性，此外，性別似乎也是影響ASD白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織的重要因素?？偠灾?，針對大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的研究結(jié)果均支持ASD的連接弱化理論，并表明白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的組織化異常是ASD的核心病理生理學(xué)特征。
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