使用自適應(yīng)閉環(huán)刺激打破與人腦互動(dòng)的界限

人類的大腦可以說是自然界中最復(fù)雜的系統(tǒng)之一。要了解它是如何運(yùn)作的，必須了解神經(jīng)活動(dòng)和行為之間的聯(lián)系。對(duì)該聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)研究需要在行為過程中使用工具與神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行交互。然而，受到這些工具局限性的影響，人類神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)達(dá)到嚴(yán)重瓶頸。雖然侵入性方法可以在行為過程中與大腦活動(dòng)的高度特異性相互作用，但它們?cè)谌祟惿窠?jīng)科學(xué)中的適用性有限。盡管在過去幾十年中得到了廣泛的發(fā)展，但無創(chuàng)替代方案缺乏空間特異性，產(chǎn)生的結(jié)果通常充滿了可變性和可復(fù)制性問題，并且對(duì)所涉及的神經(jīng)機(jī)制的理解相對(duì)有限。在這里，我們?nèi)婊仡櫫伺c人類大腦活動(dòng)相互作用的最新技術(shù)，并強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前的局限性和最近克服這些局限性的努力。除了電磁腦刺激的關(guān)鍵技術(shù)和科學(xué)進(jìn)步之外，還引入了與人腦活動(dòng)相互作用的新前沿，例如與任務(wù)無關(guān)的感覺刺激和局灶性超聲刺激。最后，我們認(rèn)為，隨著非侵入性方法的技術(shù)進(jìn)步和突破，向自適應(yīng)閉環(huán)刺激的范式轉(zhuǎn)變將是推進(jìn)人類神經(jīng)科學(xué)的關(guān)鍵一步。本文發(fā)表在Progress in Neurobiology雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。思影曾做過多篇無創(chuàng)腦刺激相關(guān)文章解讀，結(jié)合閱讀，加深理解，感謝幫轉(zhuǎn)支持（直接點(diǎn)擊，即可瀏覽，加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文及補(bǔ)充材料）：
經(jīng)顱交流電刺激(tACS)：使大腦節(jié)律同步以提高認(rèn)知能力

經(jīng)顱交流電刺激（tACS）的機(jī)制和方案

神經(jīng)刺激對(duì)腦功能和認(rèn)知的狀態(tài)依賴效應(yīng)

AJP：rTMS急性神經(jīng)可塑性對(duì)抑郁癥治療結(jié)果的預(yù)測價(jià)值

AJP：斯坦福加速智能神經(jīng)調(diào)控療法治療難治性抑郁癥

斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法

邁向阿爾茨海默病的無創(chuàng)腦刺激2.0時(shí)代

經(jīng)顱電刺激促進(jìn)睡眠振蕩及其功能耦合增強(qiáng)輕度認(rèn)知障礙患者的記憶鞏固

Trends in Neurosciences：通過腦振蕩的夾帶調(diào)節(jié)人類記憶

多療程40Hz tACS對(duì)阿爾茨海默病患者海馬灌注的影響

經(jīng)顱磁刺激治療老年抑郁癥
相位相關(guān)TMS對(duì)腦電皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的影響
Biological Psychiatry：解析電休克療法的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制
前庭電刺激（GVS）的數(shù)據(jù)分析及在神經(jīng)康復(fù)中的應(yīng)用

通過腦電圖/腦磁圖觀察到的大腦活動(dòng)來指導(dǎo)經(jīng)顱腦刺激

TMS-EEG的臨床應(yīng)用及展望

阿爾茨海默病的神經(jīng)振蕩和腦刺激

Trends in Neurosciences：基于信息的無創(chuàng)經(jīng)顱腦刺激方法
從組水平到個(gè)體水平的精神分裂癥譜系障礙無創(chuàng)腦刺激
PNAS：大腦區(qū)域間耦合的增加和減少會(huì)相應(yīng)增加和減少人類大腦中的振蕩活動(dòng) Theta-burst經(jīng)顱磁刺激治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙
亞屬連接預(yù)測經(jīng)顱磁刺激位點(diǎn)抗抑郁療效

成癮和重度抑郁癥的無創(chuàng)腦刺激治療

TDCS刺激強(qiáng)度對(duì)健康受試者工作記憶的影響

交叉頻率耦合在認(rèn)知控制不同成分中的因果作用

睡眠、無創(chuàng)腦刺激和老化的大腦研究
Nature Medicine：經(jīng)顱交流電刺激可以改善強(qiáng)迫癥

經(jīng)顱磁刺激與行為

經(jīng)顱電刺激對(duì)生理和病理衰老過程中情景記憶的影響

The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大腦連接性
皮質(zhì)成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激決策反應(yīng)抑制：皮質(zhì)-皮質(zhì)間和皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)

我們是如何感知行動(dòng)的影響的？—關(guān)于中介感的任務(wù)態(tài)fMRI研究

使用刺激設(shè)備在神經(jīng)回路調(diào)控層面對(duì)精神疾病進(jìn)行治療

AJP：基于環(huán)路神經(jīng)調(diào)節(jié)的癥狀特異性治療靶點(diǎn)

θ和α振蕩在工作記憶控制中作用的因果證據(jù)

TMS-EEG研究：大腦反應(yīng)為卒中后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)提供個(gè)體化數(shù)據(jù)
皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性不受中央?yún)^(qū)mu節(jié)律相位的調(diào)節(jié)
TMS–EEG聯(lián)合分析在人類大腦皮層連接組探索中的貢獻(xiàn)
人類連接體的個(gè)體化擾動(dòng)揭示了與認(rèn)知相關(guān)的可復(fù)現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)生物標(biāo)記物

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生抗抑郁效果的基礎(chǔ)：全腦功能連接與與局部興奮度變化

實(shí)時(shí)EEG觸發(fā)的TMS對(duì)抑郁癥患者左背外側(cè)前額葉皮層進(jìn)行腦振蕩同步刺激

經(jīng)顱直流電刺激對(duì)雙相情感障礙患者獎(jiǎng)賞回路的影響

運(yùn)動(dòng)皮層同步對(duì)先兆亨廷頓病患者運(yùn)動(dòng)功能節(jié)律性

Nature子刊：卒中的可塑性調(diào)控:一種新的神經(jīng)功能恢復(fù)模型

對(duì)PTSD和MDD共病患者的TMS臨床治療反應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的探索
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的功能連接神經(jīng)生物標(biāo)記
MDD患者rTMS治療與亞屬扣帶回（SGC）亢進(jìn)的關(guān)系

精神分裂癥在感覺運(yùn)動(dòng)控制，皮層興奮性中缺損的注意調(diào)控

AJP:經(jīng)顱磁結(jié)合腦網(wǎng)絡(luò)研究：精神分裂癥的小腦-前額葉網(wǎng)絡(luò)連接

經(jīng)顱交流電刺激（tACS）有助于老年人工作記憶的恢復(fù)

深部經(jīng)顱磁刺激促進(jìn)肥胖癥患者減肥

Biological Psychiatry: 經(jīng)顱磁刺激前額皮層增強(qiáng)人類恐懼記憶的消退

JAMA Psychiatry：經(jīng)顱直流電刺激背外側(cè)前額葉減少特質(zhì)焦慮對(duì)威脅刺激的反應(yīng)

tACS結(jié)合EEG研究:創(chuàng)造力的神經(jīng)機(jī)制

AJP:使用ASL灌注導(dǎo)向的經(jīng)顱磁刺激治療強(qiáng)迫癥

NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological Psychiatry: 利用腦成像改善經(jīng)顱磁刺激治
θ短陣快速脈沖刺激治療青年抑郁癥的神經(jīng)機(jī)制

1.引言

科學(xué)方法的一個(gè)基本組成部分建立在有目的和有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)變量修改和結(jié)果測量的基礎(chǔ)上，以測試不同的假設(shè)。在研究大腦的運(yùn)作時(shí)，各種細(xì)胞類型、神經(jīng)群體、大腦區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)是最重要的變量。為了穩(wěn)健地調(diào)節(jié)這種活動(dòng)，腦刺激工具必須以精確和有效的方式進(jìn)行，而現(xiàn)有方式尚無法達(dá)到要求。雖然可以使用植入式裝置進(jìn)行大腦活動(dòng)的直接調(diào)節(jié)，但植入的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)限制了人類神經(jīng)科學(xué)的廣泛應(yīng)用。因此，我們將這項(xiàng)工作集中在非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）上，并討論了新的協(xié)議，特別是適應(yīng)性閉環(huán)或腦狀態(tài)依賴性刺激以及新的刺激方法如何有助于打破與人腦相互作用的界限。

空間和機(jī)制特異性（圖1a;表1）是指刺激對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的影響在多大程度上被限制在感興趣的特定大腦區(qū)域，并且可以追溯到特定的細(xì)胞或分子機(jī)制。清楚地了解不同腦刺激背后的機(jī)制是正確解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵先決條件。目前，NIBS工具的空間特異性有限。例如，經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）在遠(yuǎn)離目標(biāo)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的地方傳遞，并且引發(fā)的場的大小作為刺激器和大腦之間距離的立方函數(shù)而下降。同樣，經(jīng)脊柱刺激必須在到達(dá)神經(jīng)靶標(biāo)之前穿過皮膚和脊柱。在電刺激的情況下，大部分施加的電流通過皮膚分流，到達(dá)皮層的電流擴(kuò)散到寬闊的皮質(zhì)區(qū)域。因此對(duì)于NIBS方法，高空間特異性是一個(gè)特別具有挑戰(zhàn)性的要求（圖2）。雖然侵入性方法可以實(shí)現(xiàn)高焦點(diǎn)性（例如，通過在感興趣的區(qū)域直接植入刺激電極），但無創(chuàng)方法僅從頭部外部施加影響，需通過頭皮和頭骨?？紤]到人腦的神經(jīng)密度，即使是集中在單個(gè)立方毫米腦體積上的刺激也會(huì)影響數(shù)以萬計(jì)的神經(jīng)元，這使得在不簡化模型的情況下解釋刺激結(jié)果成為一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。低空間特異性意味著低機(jī)制特異性，因?yàn)榉悄繕?biāo)區(qū)域與目標(biāo)區(qū)域共同被刺激。這使得很難使用NIBS作為調(diào)查因果關(guān)系的工具。此外，由于刺激偽影污染了大腦活動(dòng)的同時(shí)記錄，因此很難驗(yàn)證目標(biāo)區(qū)域是否參與相關(guān)過程。NIBS還引起混雜的外周效應(yīng)，如皮膚刺激和/或聽覺偽影。在從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中得出任何結(jié)論之前，必須將這些影響最小化或至少得到控制。在神經(jīng)活動(dòng)如何在每個(gè)空間尺度上受到影響的背景下，我們還提到機(jī)械特異性。在單個(gè)神經(jīng)元的水平上，電刺激的影響是由化學(xué)和電機(jī)制介導(dǎo)的，并且被證明對(duì)特定細(xì)胞類型具有選擇性。在大規(guī)?；芈返乃缴?，刺激效應(yīng)被證明是由共振、夾帶和建設(shè)性或破壞性干擾介導(dǎo)的。

圖 1. 基于空間特異性、機(jī)理特異性（a）和魯棒性（b）的非侵入性腦刺激方法的比較。關(guān)于每種范式的放置的簡要理由，見表1。

表 1. 基于正文中定義的空間特異性、機(jī)械特異性和魯棒性的無創(chuàng)腦刺激范式進(jìn)

圖 2. 無創(chuàng)腦刺激方法的空間特異性。

仿真顯示大腦中電場的空間分布由（a）傳統(tǒng)的經(jīng)顱電刺激（transcranial electric stimulation, tES）、（b）靶向海馬體的時(shí)間干擾刺激（temporal interference stimulation, TIS）（顏色表示每個(gè)位置電場的振幅調(diào)制程度）、c）使用8字形線圈的傳統(tǒng)TMS，以及（d）使用H1線圈的深部TMS引起。

面板a，b和d是使用simNIBS計(jì)算的。電刺激電極的大致位置由深色斑塊表示。圖e和f顯示了靶向人類初級(jí)軀體感覺皮層的經(jīng)顱聚焦超聲刺激（transcranial focused ultrasound stimulation, tFUS）的模擬聲強(qiáng)場。

時(shí)間特異性是指刺激或刺激信號(hào)時(shí)間的精度。已知NIBS效應(yīng)是大腦狀態(tài)依賴性的，因此刺激方案應(yīng)以最大化預(yù)期效果的方式靶向大腦狀態(tài)。介導(dǎo)NIBS效應(yīng)的大腦狀態(tài)的動(dòng)力學(xué)可以在不同的時(shí)間尺度上發(fā)生，例如毫秒或小時(shí)。如何在快速時(shí)間尺度下確保時(shí)間特異性，這取決于神經(jīng)元效應(yīng)相對(duì)于刺激信號(hào)或刺激的延遲和擾動(dòng)。電磁腦刺激方案以可忽略不計(jì)的延遲影響神經(jīng)元膜電位，因此在快速時(shí)間尺度方面，可能提供最高的時(shí)間特異性。相反，感覺刺激方案涉及神經(jīng)元傳導(dǎo)延遲，這取決于參與者的模式和生理狀態(tài)。例如，軀體感覺刺激誘導(dǎo)早期（<40 ms）和晚期（>120 ms）皮質(zhì)反應(yīng)，這些反應(yīng)強(qiáng)烈依賴于生理參數(shù)，包括血壓或藥物狀態(tài)。同樣，視覺刺激在30-300毫秒后影響皮質(zhì)活動(dòng)，這種潛伏期取決于參與者的年齡或刺激的亮度等因素。因此，與電磁刺激相比，由感覺刺激引起的神經(jīng)元效應(yīng)的確切時(shí)間遠(yuǎn)不如電磁刺激可靠。其他基于超聲波的非侵入性腦刺激方法依賴于熱或動(dòng)力學(xué)機(jī)制。因此，它們可能表現(xiàn)出比感覺刺激更高的時(shí)間特異性，但低于電磁刺激。

閾值和閾下效應(yīng)是指相對(duì)于目標(biāo)神經(jīng)元群體的激發(fā)閾值的刺激強(qiáng)度。超閾值效應(yīng)是由足夠強(qiáng)以產(chǎn)生動(dòng)作電位的刺激引起的。亞閾值效應(yīng)是由影響神經(jīng)元放電概率而不直接引起動(dòng)作電位的刺激引起的，例如通過神經(jīng)元膜電位的轉(zhuǎn)移，例如由于離子通道通透性的改變。

適應(yīng)性是指刺激方案對(duì)個(gè)體大腦結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)或活動(dòng)的定制。適應(yīng)性可分為兩類：靜態(tài)適應(yīng)性和動(dòng)態(tài)適應(yīng)性（圖3）。靜態(tài)適應(yīng)性是指根據(jù)刺激前進(jìn)行的測量（例如，單個(gè)峰值頻率）離線調(diào)整或自定義刺激參數(shù)以適應(yīng)每個(gè)研究參與者的大腦解剖和/或大腦活動(dòng)的個(gè)體特征的能力。相比之下，動(dòng)態(tài)適應(yīng)性表示基于刺激期間提取的持續(xù)大腦活動(dòng)的測量值在線調(diào)整刺激參數(shù)。動(dòng)態(tài)適應(yīng)性可以是間歇性的（例如，在腦狀態(tài)依賴性刺激中），也可以是連續(xù)的（例如，在閉環(huán)刺激中）。對(duì)于無創(chuàng)刺激方法，連續(xù)動(dòng)態(tài)適應(yīng)性尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼈兺ǔ?huì)產(chǎn)生較大的信號(hào)偽影，通常會(huì)阻礙在同一模態(tài)下同時(shí)進(jìn)行測量和刺激。

圖 3. 無創(chuàng)腦刺激的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)適應(yīng)性

靜態(tài)適應(yīng)性是指靶向大腦靜態(tài)狀態(tài)的刺激。這些可以是結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（a）中的節(jié)點(diǎn)或邊，也可以是導(dǎo)體模型（b）中的區(qū)域。當(dāng)刺激目標(biāo)動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)時(shí)，例如振蕩階段（f），就會(huì)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)適應(yīng)性。某些特征可以以靜態(tài)或動(dòng)態(tài)方式進(jìn)行定位，例如功能連通性（c）、振幅（d）或頻率（e）。

總體而言，腦刺激方法的穩(wěn)健性可以定義為其對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和功能/行為結(jié)果的影響的可靠性和可復(fù)制性（圖1b;表 1）。然而，目前的NIBS技術(shù)表現(xiàn)出高度的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異性、小效應(yīng)量，并且報(bào)告的效應(yīng)往往缺乏可復(fù)制性。這種魯棒性缺乏可能是特異性和適應(yīng)性較弱的結(jié)果。在下文中，我們將概述已建立的 NIBS 工具，并詳細(xì)說明其穩(wěn)健性和特異性。然后，我們概述了最近的技術(shù)進(jìn)步，并介紹了NIBS領(lǐng)域最有前途的新方法。最后，我們確定了向前邁進(jìn)的最關(guān)鍵的下一步。

2. 已建立的無創(chuàng)腦刺激工具及其界限

2.1. 經(jīng)顱磁刺激 (Transcranial magnetic stimulation, TMS)

TMS是一種無創(chuàng)腦刺激方法，其中短的大電流脈沖被驅(qū)動(dòng)到由高導(dǎo)電線制成的磁線圈中。每個(gè)電流脈沖的長度通常約為100-200 μs，并在線圈附近感應(yīng)出強(qiáng)磁場（高達(dá)2特斯拉）。時(shí)變磁場（可以是單相或雙相）穿透頭皮和顱骨，進(jìn)而在大腦中誘導(dǎo)電場，可以引發(fā)或調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。與經(jīng)顱電刺激（transcranial electric stimulation, tES）的相對(duì)較弱的影響相反，TMS可以在皮層中誘導(dǎo)>100 V/m的電場。因此，根據(jù)脈沖強(qiáng)度，TMS也可以誘導(dǎo)動(dòng)作電位，然后稱為超閾值神經(jīng)刺激。當(dāng)直接TMS效應(yīng)保持在閾值電位以下時(shí)，這種應(yīng)用被稱為亞閾值神經(jīng)調(diào)節(jié)。

單個(gè)TMS脈沖對(duì)神經(jīng)活動(dòng)影響的基本機(jī)制可以追溯到TMS誘導(dǎo)的電場與神經(jīng)組織的相互作用。在神經(jīng)組織中誘導(dǎo)的電場直接改變組織中神經(jīng)元的膜電位。這種變化主要是由沿神經(jīng)元（例如軸突）縱向的電場的空間梯度驅(qū)動(dòng)的，并表明直接的神經(jīng)調(diào)制或刺激強(qiáng)烈依賴于線圈方向，并且該變化在感應(yīng)電場強(qiáng)度變化最大的位置或者神經(jīng)元方向改變的位置最大。

單脈沖TMS最初用于研究和繪制運(yùn)動(dòng)域，因?yàn)橐愿哂谶\(yùn)動(dòng)皮層運(yùn)動(dòng)閾值的強(qiáng)度施加的刺激脈沖可以誘導(dǎo)通過運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor-evoked potentials, MEP）測量的肌肉收縮。重復(fù)的TMS（repetitive TMS, rTMS）方案中TMS的多個(gè)（通常是亞閾值）脈沖連續(xù)應(yīng)用較長時(shí)間（通常為幾分鐘），可以誘導(dǎo)持續(xù)刺激并觸發(fā)神經(jīng)可塑性的影響。近年來，已用rTMS作為精神疾病的治療選擇，例如治療抵抗性抑郁癥或強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder, OCD）。雖然rTMS背后的可塑性誘導(dǎo)機(jī)制尚未完全了解，但有證據(jù)支持與N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartate, NMDA）介導(dǎo)的長時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP）和長時(shí)程抑制（long-term depression, LTD）類似的機(jī)制，在動(dòng)物模型中使用電刺激時(shí)觀察到。高頻刺激脈沖的長序列可以觸發(fā)突觸連接強(qiáng)度的增加，而低頻脈沖的序列可能導(dǎo)致突觸連接的長期減弱（LTD）。間歇性θ-爆破刺激（Intermittent theta-burst stimulation, iTBS）和連續(xù)θ-爆刺激（continuous theta-burst stimulation, cTBS）是旨在模仿LTP和LTD相關(guān)活動(dòng)模式的rTMS方案，并且被證明具有類似的促進(jìn)和抑制作用，這些作用被NDMA拮抗劑的應(yīng)用所阻斷。

除了TMS對(duì)神經(jīng)組織的直接影響外，TMS脈沖總是伴隨著響亮的咔嗒聲（高達(dá)120 dB），這是由于脈沖產(chǎn)生過程中感應(yīng)的電磁力引起的線圈繞組的快速膨脹。這些噪聲導(dǎo)致與磁刺激脈沖同步的聽覺刺激，使得難以進(jìn)行盲法研究。TMS脈沖引起的皮膚神經(jīng)和面部肌肉的激活是另一個(gè)必須考慮和解決的潛在混雜因素。假刺激TMS通常用作控制這些混雜的實(shí)驗(yàn)條件，通過傾斜線圈以減少神經(jīng)激發(fā)，同時(shí)保留聽覺偽影，或者利用具有磁性屏蔽的假刺激TMS線圈來減少大腦中的誘導(dǎo)場，同時(shí)再次保持咔嗒聲并使用表面電極來模仿刺激引起的皮膚神經(jīng)和肌肉激活。然而，這些方法在消除不需要的神經(jīng)激活方面并不完全有效，并且在盲法研究的設(shè)計(jì)中仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)榫€圈方向必須改變，或者線圈必須在不同的實(shí)驗(yàn)條件之間完全交換。

在靶向局限性皮質(zhì)區(qū)域時(shí)，一直在努力提高TMS的空間特異性。通過使用某些類型的線圈（例如，8字型線圈），TMS可以產(chǎn)生相對(duì)較高的空間分辨率（圖2c），可以在皮質(zhì)區(qū)域引發(fā)更具選擇性的反應(yīng)，例如，與單個(gè)手指相關(guān)的反應(yīng)。雖然由于TMS脈沖引起的超閾值激活區(qū)域可能相對(duì)較小并且限制在線圈的焦點(diǎn)區(qū)域，但亞閾值調(diào)制仍然可以在感應(yīng)場較弱的更大區(qū)域中觀察到。在解釋TMS結(jié)果時(shí)必須考慮這種局限性，因?yàn)樽罱慕Y(jié)果表明，即使在低強(qiáng)度水平下，TMS也可以產(chǎn)生顯著影響。例如，亞閾值TMS可以影響短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制（short-interval intracortical inhibition, SICI），即強(qiáng)度低至靜息運(yùn)動(dòng)閾值60%的調(diào)節(jié)脈沖可以可靠地調(diào)節(jié)隨后的超閾值運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位幅度。由于TMS的聚焦率隨著深度的降低而迅速降低，TMS只能以空間特異性顯著降低為代價(jià)到達(dá)深度靶點(diǎn)。此外，TMS誘導(dǎo)的電場總是在線圈附近最強(qiáng)，使得任何線圈配置在物理上都不可能感應(yīng)出同時(shí)聚焦和深的電場。深度TMS可以使用一類TMS線圈進(jìn)行，稱為H線圈，其設(shè)計(jì)用于最小化感應(yīng)電場與深度的衰減率，使其能夠到達(dá)深部大腦區(qū)域（圖2d），同時(shí)僅在淺表區(qū)域誘導(dǎo)稍微強(qiáng)的電場。盡管使用H線圈到達(dá)深部大腦區(qū)域的能力是以空間特異性顯著降低為代價(jià)的，但最近的研究表明，基于H線圈的TMS可能有益于治療抑郁癥或強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder, OCD）。

盡管TMS取得了許多成功，并對(duì)實(shí)驗(yàn)和臨床神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生了巨大影響，但TMS結(jié)果仍存在顯著的可變性和可重復(fù)性問題。使用單脈沖和成對(duì)脈沖TMS協(xié)議進(jìn)行的皮質(zhì)興奮性測量在個(gè)體之間差異很大。在rTMS的促進(jìn)作用和抑制作用中也觀察到類似的變異性問題。雖然最近的研究表明，這種變異性可能是由于樣本量小、TMS以開環(huán)的方式應(yīng)用（與正在進(jìn)行的大腦狀態(tài)無關(guān)），或者目標(biāo)區(qū)域連通性分布的變化可能導(dǎo)致TMS結(jié)果的個(gè)體變異性。需要更多的研究來闡明這種變異性背后的具體機(jī)制，并開發(fā)規(guī)避它的方法。

總體而言，TMS的空間特異性有限，取決于顱內(nèi)場強(qiáng)度。更強(qiáng)的脈沖振幅會(huì)誘發(fā)更大的電場，可能使非目標(biāo)區(qū)域激活。盡管深部TMS能夠使用專門設(shè)計(jì)的線圈在更深的大腦區(qū)域誘導(dǎo)更強(qiáng)的場（圖2d），但其空間特異性因此而降低。事實(shí)上，深層TMS招募了分布在整個(gè)皮層的大腦區(qū)域，使得很難將由此產(chǎn)生的效應(yīng)歸因于特定的目標(biāo)區(qū)域。這降低了深度TMS的機(jī)制特異性（圖1a）。最后，雖然超閾值TMS的效果是NIBS領(lǐng)域中最強(qiáng)大的（圖1b），但其機(jī)制特異性受到軀體感覺和聽覺刺激的阻礙。雖然假線圈的使用是感覺刺激的適當(dāng)控制，但重要的是要確保參與者不清楚他們接受的刺激方案。此外，感覺大腦區(qū)域激活阻礙了因果關(guān)系對(duì)目標(biāo)區(qū)域的明確歸因。因此，為了獲得高機(jī)械特異性，設(shè)計(jì)一種與感覺共刺激無關(guān)的TMS裝置是非常有必要的。
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2.2. 經(jīng)顱電刺激 (Transcranial electrical stimulation, tES)

弱電流（<2毫安）在頭皮上的應(yīng)用已成為人類神經(jīng)科學(xué)研究中廣泛采用的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)方法。tES主要參數(shù)包括電極蒙太奇、刺激強(qiáng)度和施加波形。最成熟的波形包括直流（direct current, DC）、隨機(jī)噪聲（random noise, RN）和交流電（alternating current, AC）刺激。

這些方法中最早的是經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS），可以根據(jù)附近電極的極性來操縱皮質(zhì)興奮性。研究表明，陽極刺激可以去極化，而陰極刺激可以超極化靜息膜電位。此外，tDCS的作用是由不完全描繪的突觸機(jī)制介導(dǎo)的，導(dǎo)致長期可塑性。例如，運(yùn)動(dòng)皮層中γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和谷氨酸濃度的變化預(yù)測了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)對(duì)tDCS的反應(yīng)的變化。tDCS的一些影響，例如運(yùn)動(dòng)皮層興奮性的改變，可以通過經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激（transcranial random noise stimulation, tRNS）來實(shí)現(xiàn)。然而，效果可以通過不同的機(jī)制來傳達(dá)。雖然tDCS的影響被認(rèn)為是由膜電位的變化引起的，但tRNS的影響歸因于鈉通道的重復(fù)打開。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，研究表明tRNS的影響隨著鈉通道阻滯而改變。互補(bǔ)的是，tRNS對(duì)視覺感知的影響被證明是由隨機(jī)共振介導(dǎo)的，即通過添加亞閾值噪聲來增強(qiáng)神經(jīng)信號(hào)處理。一般來說，tDCS和tRNS效應(yīng)的機(jī)制是多方面的和異質(zhì)的，既錨定在膜電位的動(dòng)態(tài)變化中，也錨定在突觸水平的塑性效應(yīng)中。

近年來，經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）在研究非侵入性人腦活動(dòng)振蕩的因果作用方面發(fā)揮了核心作用。與tDCS和tRNS相比，tACS的影響可以直接與大腦振蕩活動(dòng)相關(guān)聯(lián)。傳統(tǒng)上，主要的作用機(jī)制歸因于夾帶和共振。夾帶是指內(nèi)源性腦活動(dòng)與外部施加的電流的相位鎖定，而共振是指當(dāng)靶向其固有頻率時(shí)內(nèi)源性活動(dòng)幅度的增加。許多動(dòng)物模型研究已經(jīng)證實(shí)，這些基本原理確實(shí)在觀察到的tACS效應(yīng)中起著重要作用。例如，在麻醉雪貂中，表明tACS通過共振效應(yīng)調(diào)節(jié)大規(guī)模皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。此外，對(duì)非人靈長類動(dòng)物的幾項(xiàng)研究現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)，tACS導(dǎo)致神經(jīng)元尖峰時(shí)間與外部施加的電場的相位對(duì)齊，作為夾帶的令人信服的證據(jù)。在人類研究中，通過tACS獲得神經(jīng)元夾帶的證據(jù)是，研究表明：感覺感知取決于施加到初級(jí)感覺區(qū)域的電場的相位。最近，描述了tACS影響大腦生理學(xué)的另一種機(jī)制，即建設(shè)性和破壞性干擾，導(dǎo)致相依賴性增強(qiáng)和抑制正在進(jìn)行的振蕩。使用刺激偽影源分離（stimulation artifact source separation, SASS）能夠在tES期間重建大腦活動(dòng)，表明根據(jù)刺激信號(hào)和目標(biāo)腦區(qū)振蕩之間的相對(duì)相位角，誘發(fā)的大腦反應(yīng)的大小可以分別增加或減少11.7±5.14%和10.1±4.07%。

tACS還可用于有針對(duì)性地調(diào)制大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)連接。這種范式被證明有助于研究大規(guī)模同步在認(rèn)知過程（如感知和工作記憶）中的因果作用。通常，雙位點(diǎn)蒙太奇通常用于定位兩個(gè)皮質(zhì)區(qū)域之間的功能連接，其中兩個(gè)單獨(dú)的電場以0或180度的相位差施加。人們反復(fù)發(fā)現(xiàn)，0度相位差增強(qiáng)了同步性，而180度相位差會(huì)損害同步性。然而，目前尚不清楚這種影響是否具有動(dòng)態(tài)本質(zhì)，或該影響是否為神經(jīng)可塑性過程的結(jié)果，因?yàn)樗鼈兛赡軆H在長時(shí)間的刺激后表現(xiàn)出來。此外，應(yīng)該注意的是，使用共同返回電極可能會(huì)使兩個(gè)刺激部位的相對(duì)相位與電場的空間分布混淆。當(dāng)使用共同返回電極時(shí)，0度相位條件下電場的空間模式與180度相位條件下的電場不同。

一般來說，關(guān)于tACS基本機(jī)制的許多問題仍未解決。批評(píng)者指出，由于中間組織對(duì)大部分施加電流的衰減（≈75%），導(dǎo)致顱內(nèi)電場強(qiáng)度低（<0.5 V/m）。根據(jù)在大鼠中獲得的記錄，這種場強(qiáng)被認(rèn)為不足以影響神經(jīng)元的尖峰時(shí)間。然而，有研究發(fā)現(xiàn)弱幾個(gè)數(shù)量級(jí)的電場可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)（取決于細(xì)胞類型）。這與上述在非人靈長類動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，結(jié)果表明tACS可以夾帶單細(xì)胞的峰值時(shí)間。最近，研究表明，tACS可以選擇性地夾帶快速峰值抑制性中間神經(jīng)元的尖峰時(shí)間。tACS誘導(dǎo)的電場強(qiáng)度通常略低于內(nèi)源性低頻活動(dòng)，如θ（<1 V / m），但發(fā)現(xiàn)它們對(duì)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的影響是可比的。體外研究表明，內(nèi)源性電場通過反饋機(jī)制引導(dǎo)新皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，使得在進(jìn)行活動(dòng)的同相中應(yīng)用相當(dāng)大小的外部場會(huì)增加同步放電，而具有持續(xù)活動(dòng)的異相場的應(yīng)用會(huì)減少同步放電。其他體外研究也揭示了類似的現(xiàn)象，即外部施加的電場低至 0.2 V/m 的效應(yīng)會(huì)夾帶神經(jīng)元尖峰時(shí)間，最好是在相對(duì)于正在進(jìn)行的振蕩的某些相位。這種機(jī)制可以解釋tACS對(duì)誘發(fā)大腦電位幅度的相位依賴性和相關(guān)感知的調(diào)節(jié)作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明，通過使用閉環(huán)方法可以增強(qiáng)tACS的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用及其穩(wěn)健性。然而，在考慮在活體動(dòng)物中進(jìn)行的研究時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)的是，tACS通過多種感覺通路影響神經(jīng)元活動(dòng)。一系列實(shí)驗(yàn)表明，通過在電極下方的皮膚上應(yīng)用局部麻醉劑，可以大大減輕tACS對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的影響。這意味著軀體感覺刺激可能是tACS的潛在重要機(jī)制。此外，電流擴(kuò)散到視網(wǎng)膜被證明可以夾帶視覺系統(tǒng)中的活動(dòng)。

tES效應(yīng)的一個(gè)主要中介是電場的空間范圍，通常使用合適的大腦導(dǎo)體模型來估計(jì)。這些模型為tES的空間特異性和魯棒性提供了一些見解。同時(shí)使用兩個(gè)大tES電極（> 25 cm²）可以最大化電場強(qiáng)度和深度，影響大腦的廣泛區(qū)域。高密度tES（high-definition tES, HD-tES）對(duì)此進(jìn)行了改進(jìn)，通常使用小型電極（<2厘米）的排列使得四個(gè)非目標(biāo)電極圍繞著一個(gè)目標(biāo)電極。HD-tES排布可以比傳統(tǒng)的tES實(shí)現(xiàn)更高的空間特異性，但代價(jià)是電場強(qiáng)度和深度。使用任意數(shù)量的電極和目標(biāo)大腦的導(dǎo)體模型，可以優(yōu)化施加到每個(gè)電極上的電流，以最大化特定位置的焦點(diǎn)和深度。令人驚訝的是，適當(dāng)優(yōu)化的tES場甚至可能通過利用腦脊液的電流路徑來調(diào)節(jié)大腦深處區(qū)域。

識(shí)別tES作用機(jī)制的一種方法是使用同步神經(jīng)成像，例如腦電圖（electroencephalography, EEG）、腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）或功能磁共振成像（functional magnet resonance imaging, fMRI），以評(píng)估在線刺激對(duì)腦生理學(xué)的影響。為了實(shí)現(xiàn)這種方法，必須小心地將刺激偽影與生理信號(hào)分開。成功證明這種范式應(yīng)用的第一批研究使用了tDCS和MEG以及后來的tDCS和EEG。除了確定tDCS效應(yīng)的潛在機(jī)制外，該范式在研究特定生理特征對(duì)大腦功能和行為的因果作用方面也非常強(qiáng)大，例如，在聽覺或視覺領(lǐng)域。由于與tDCS相關(guān)的偽影主要由寬帶噪聲組成，因此與在整個(gè)頻譜中引入非線性偽影的tACS相比，抑制此類偽影的挑戰(zhàn)性較小。通過引入一種新的刺激方案，該方案使用高頻載波信號(hào)，該信號(hào)在特定目標(biāo)頻率（稱為幅度調(diào)制的tACS，amplitude-modulated tACS，AM-tACS）下在其幅度上進(jìn)行調(diào)制，可以減少感興趣的生理頻段的偽影污染。將MEG與合成孔徑磁力測量（synthetic aperture magnetometry, SAM）結(jié)合使用，這種新的刺激方案允許在AC刺激期間成功重建生理反應(yīng)。后來，AM-tACS期間的生理反應(yīng)也可以使用刺激偽影源分離（stimulation artifact source separation, SASS）從EEG信號(hào)中成功恢復(fù)，為閉環(huán)tES提供技術(shù)先決條件。

在不斷努力更好地了解潛在機(jī)制的同時(shí)，tES正在成為治療精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要臨床工具，最近在沒有臨床診斷的健康受試者中工作記憶或強(qiáng)迫行為改善方面有希望的結(jié)果。在這兩項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)靶向目標(biāo)認(rèn)知功能背后的個(gè)體振蕩腦網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在頻率對(duì)干預(yù)的成功至關(guān)重要。雖然兩項(xiàng)研究的目標(biāo)組均由健康受試者組成，但結(jié)果表明，類似的方法可能對(duì)表現(xiàn)為工作記憶或強(qiáng)迫行為異常的臨床人群有益。

總體而言，tES 用大電極（> 25 cm²）誘導(dǎo)一個(gè)寬電場，可以滲透整個(gè)皮質(zhì)葉，因此由于非目標(biāo)區(qū)域的募集而表現(xiàn)出較低的空間和機(jī)制特異性（圖1a）。雖然HD-tES提供比傳統(tǒng)tES更高的空間特異性，但誘導(dǎo)電場更弱，更淺。因此，HD-tES中更高的空間特異性是以犧牲魯棒性為代價(jià)的（圖1b）。與tES相關(guān)的主要問題之一是軀體感覺和視覺區(qū)域的感覺共刺激，阻礙了其機(jī)制特異性。雖然tES允許以tACS的形式進(jìn)行頻率特異性神經(jīng)調(diào)節(jié)，并以tDCS的形式靶向調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，但感覺共刺激和弱顱內(nèi)電場強(qiáng)度需要設(shè)計(jì)更穩(wěn)健和機(jī)理特異性的NIBS方法。

2.3. 神經(jīng)反饋

基于目標(biāo)活動(dòng)的連續(xù)感覺反饋的大腦活動(dòng)的自我調(diào)節(jié)已成為神經(jīng)調(diào)節(jié)中另一種廣泛應(yīng)用的方法。神經(jīng)反饋的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是操作性或工具性調(diào)節(jié)，其中神經(jīng)元活動(dòng)的意志調(diào)節(jié)通過獎(jiǎng)勵(lì)得到加強(qiáng)。神經(jīng)反饋被證明會(huì)導(dǎo)致靶向神經(jīng)活動(dòng)的特定和持續(xù)變化，例如，通過EEG、MEG或fMRI評(píng)估，在訓(xùn)練后數(shù)小時(shí)至數(shù)月的時(shí)間尺度上發(fā)生變化。還表明，涉及額頂和扣帶-眼部區(qū)域的認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)在大腦活動(dòng)的自我調(diào)節(jié)期間是活躍的，并且由于反饋，前島葉和基底神經(jīng)節(jié)參與獎(jiǎng)勵(lì)處理。然而，盡管有明確的生理效應(yīng)，但缺乏強(qiáng)有力的臨床效應(yīng)證據(jù)。此外，觀察到的臨床效應(yīng)對(duì)目標(biāo)區(qū)域活動(dòng)反饋的特異性仍存在爭議。

總體而言，雖然神經(jīng)反饋可以利用具有高度空間特異性的神經(jīng)影像學(xué)模式，例如fMRI，但通常不適合建立目標(biāo)區(qū)域?qū)τ^察到的實(shí)驗(yàn)效果的因果貢獻(xiàn)，因?yàn)榉悄繕?biāo)區(qū)域必然有助于目標(biāo)區(qū)域活性的變化。此外，神經(jīng)反饋效應(yīng)背后的機(jī)制仍然很大程度上是未知的，這使得關(guān)于神經(jīng)反饋的機(jī)制特異性的陳述變得非常困難。

3. 近期的發(fā)展

3.1. 特異性

最近，引入了時(shí)間干擾（temporal interference, TI）電刺激，這是一種基于先前應(yīng)用的干擾電流刺激的刺激范式，例如，在疼痛管理中（當(dāng)時(shí)稱為干擾電流療法，interferential current therapy，ICT或IFC）。在TI電刺激中，施加兩個(gè)具有高但略有不同的頻率（例如，2和2.01 kHz）的正弦刺激載流子電流。電流產(chǎn)生高頻電場，該電場在差分頻率（例如，10 Hz）處進(jìn)行幅度調(diào)制。組合場在兩個(gè)場具有相似幅度的位置表現(xiàn)出最大幅度調(diào)制，而在其他任何地方（例如，在每個(gè)電極附近）的幅度調(diào)制很小。由于神經(jīng)組織的非線性特性，它被認(rèn)為僅響應(yīng)電場的幅度調(diào)制包絡(luò)，而忽略了高頻載波。這可能使TI電刺激比傳統(tǒng)的tES具有更高的空間特異性，并且能夠選擇性地靶向刺激大腦深處區(qū)域（圖2a，b）。在小鼠中進(jìn)行的初始體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，高強(qiáng)度TI電刺激可以喚起運(yùn)動(dòng)皮層中的可控活動(dòng)，并選擇性地靶向海馬體，而不會(huì)刺激上覆的皮質(zhì)區(qū)域。然而，直到現(xiàn)在，TI電刺激還不能成功地轉(zhuǎn)化為人類研究。體外研究表明，TI電刺激需要比傳統(tǒng)tACS高得多的電流水平來誘導(dǎo)相同的海馬伽馬振蕩調(diào)制。還表明，即使沒有幅度調(diào)制，TI電刺激中使用的高頻載波信號(hào)也可以在神經(jīng)組織中產(chǎn)生復(fù)雜的效應(yīng)，例如傳導(dǎo)阻滯或強(qiáng)直放電。雖然與傳統(tǒng)的tACS相比，TI電刺激具有增加空間特異性和深度選擇性的潛力，但需要更多的研究來理解和解決其缺陷，并在人類中成功應(yīng)用這種刺激方法。使用磁場進(jìn)行TI刺激（magnetic fields for TI stimulation, TIMS）可以克服這些陷阱，但在技術(shù)上非常具有挑戰(zhàn)性，例如，由于磁場的必要大小和線圈中相關(guān)的熱量。

最近提出的另一個(gè)試圖解決傳統(tǒng)tES缺點(diǎn)的范式是交叉短脈沖（intersectional short-pulse, ISP）刺激。在這種范式中，在頭皮上放置多個(gè)電極，并通過不同的電極按順序注入短的高強(qiáng)度電流脈沖。由于神經(jīng)元膜具有緩慢的時(shí)間常數(shù)，因此它們集成了在不同脈沖期間傳遞的刺激電流，并且組合電場最強(qiáng)的位置受到最大刺激。雖然這可能導(dǎo)致比傳統(tǒng)的雙位點(diǎn)tES更高的空間特異性，但研究表明，ISP刺激的空間特異性與高清tES（high-definition tES， HD-tES）的空間特異性相當(dāng)，HD-tES是一種更傳統(tǒng)的方案，使用多個(gè)電極對(duì)進(jìn)行優(yōu)化放置。在這里，更高的焦點(diǎn)是通過電場的空間求和實(shí)現(xiàn)的而不是時(shí)間求和。然而，由于ISP刺激使用短電流脈沖而不是連續(xù)電流，因此與其他tES協(xié)議相比，主要優(yōu)點(diǎn)與頭皮感覺降低有關(guān)。這提高了該方法的機(jī)制特異性，因?yàn)闇p輕了皮膚刺激的潛在混雜。此外，由于總刺激電流在多個(gè)電極之間均勻分配，ISP刺激范式可以提供比傳統(tǒng)tES更高的電流，同時(shí)保持通過每個(gè)電極的電流水平與tES相同。這為ISP刺激提供了更高的魯棒性，因?yàn)榇碳ふT導(dǎo)的總電場可以增加到更可靠地調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)的水平。雖然已經(jīng)表明ISP刺激可以調(diào)節(jié)人類的α活性，但需要更多的研究來研究這種范式的其他應(yīng)用。

經(jīng)顱聚焦超聲刺激（Transcranial focused ultrasound stimulation, tFUS）是一種新興的無創(chuàng)腦刺激范式，具有比任何其他無創(chuàng)刺激方法更高的空間特異性的潛力（圖2e，f）。在tFUS中，頻率為250-1000 kHz，空間峰值時(shí)間平均強(qiáng)度為3-30 W/cm²的超聲波通過放置在頭皮上的傳感器傳遞。超聲波可以聚焦在感興趣的大腦區(qū)域，空間分辨率為幾毫米，并且具有任意深度。超聲波通常以短脈沖（1 毫秒）或一次連續(xù)數(shù)百毫秒。2010年的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究表明，應(yīng)用于小鼠的tFUS可以引發(fā)足以喚起運(yùn)動(dòng)行為的神經(jīng)活動(dòng)，并在海馬體中誘導(dǎo)河豚毒素（tetrodotoxin, TTX）敏感的神經(jīng)活動(dòng)。最近對(duì)人類參與者進(jìn)行的研究表明，tFUS可以調(diào)節(jié)初級(jí)軀體感覺皮層中的神經(jīng)活動(dòng)，應(yīng)用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層時(shí)可以抑制TMS誘發(fā)的MEP幅度。還表明，tFUS可能具有臨床相關(guān)性，例如，在改善阿爾茨海默病患者的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分方面。tFUS對(duì)神經(jīng)組織的影響可能是由于機(jī)械力（稱為聲輻射力；acoustic radiation force，ARF）影響滲透組織。通常假設(shè)ARF可以與神經(jīng)元膜中的機(jī)械敏感離子通道相互作用，從而影響神經(jīng)活動(dòng)。在常見的tFUS參數(shù)下，熱效應(yīng)通常被認(rèn)為不太可能。最近在小鼠和豚鼠中的研究表明，tFUS可以引發(fā)顯著的聽覺激活，這種激活在動(dòng)物耳聾時(shí)被消除，即使刺激施加到不相關(guān)的大腦區(qū)域。最近的另一項(xiàng)研究表明，人類參與者可以可靠地區(qū)分應(yīng)用于視覺皮層和假試驗(yàn)的tFUS，并報(bào)告在刺激試驗(yàn)期間聽到高音調(diào)。當(dāng)刺激引起的聲音被掩蔽音調(diào)掩蓋時(shí)，辨別性能下降到偶然水平。雖然其他研究表明，tFUS對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的影響不僅僅是聽覺刺激，但這些研究還強(qiáng)調(diào)，聽覺刺激是tFUS的一個(gè)顯著混淆，必須在研究設(shè)計(jì)中考慮。

使用人工手段有目的地調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)的另一種方法是受控的感覺刺激。采用這種范式，可以通過有效和自然的機(jī)制改變正在進(jìn)行的大腦活動(dòng)。研究表明，感覺刺激可通過跨模態(tài)相位重置來調(diào)節(jié)與一般認(rèn)知功能相關(guān)的大腦活動(dòng)，例如，通過聽覺音調(diào)重置節(jié)律性視覺感知。這種相位重置被發(fā)現(xiàn)低于超模態(tài)注意控制。此外，已經(jīng)證明，感覺刺激對(duì)認(rèn)知功能的影響也可以由網(wǎng)絡(luò)共振介導(dǎo)，例如，當(dāng)使用頻率靶向聽覺刺激時(shí)，額頂α-β同步的增強(qiáng)與改善工作記憶性能有關(guān)。最近，人們發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)α振蕩的特定階段提供視覺刺激可以通過重新激活其內(nèi)容來改善工作記憶性能。在睡眠期間，在持續(xù)緩慢振蕩的特定階段提供的聽覺刺激可以增強(qiáng)陳述性記憶的鞏固。這些結(jié)果表明，自適應(yīng)閉環(huán)感覺刺激可能成為神經(jīng)調(diào)節(jié)的有效臨床工具。最近的臨床研究成功證實(shí)了這一觀點(diǎn)。例如，當(dāng)時(shí)間正確時(shí)，雙峰聽覺-軀體感覺刺激可能會(huì)使與耳鳴相關(guān)的腦節(jié)律不同步。一項(xiàng)雙盲假對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴改善可能與耳蝸核中的LTD有關(guān)。另一組臨床研究表明，視聽伽馬刺激可以改善阿爾茨海默病小鼠模型中的tau蛋白病理學(xué)，從而改善認(rèn)知功能。綜上所述，這些結(jié)果表明，適應(yīng)持續(xù)大腦活動(dòng)的感覺刺激可能成為治療各種神經(jīng)和精神疾病的有力工具。

3.2. 適應(yīng)性

靜態(tài)適應(yīng)性，即根據(jù)個(gè)體解剖學(xué)或生理特征離線調(diào)整或定制刺激參數(shù)（圖3，左），旨在解決刺激效應(yīng)中的異質(zhì)性問題。這種異質(zhì)性可能由結(jié)構(gòu)變量以及參與者之間大腦活動(dòng)的功能差異引起，這取決于年齡、基因表達(dá)或臨床診斷等因素。研究表明，tACS對(duì)頂枕α振蕩的個(gè)體間變異性的很大一部分可以通過個(gè)性化的電流模型來解釋。雖然皮質(zhì)區(qū)域的組織因參與者而異，但單個(gè)T1或T2加權(quán)結(jié)構(gòu)MRI掃描可以與自動(dòng)皮質(zhì)包裹方案結(jié)合使用，以高精度定位皮質(zhì)區(qū)域。這為基于個(gè)性化導(dǎo)體模型的靶向tES協(xié)議鋪平了道路，可提供源和傳感器之間電流流向的精確正向模型。然后，可以使用這些模型通過線性逆解從EEG/MEG記錄中重建目標(biāo)活動(dòng)。此外，這些模型與多電極tACS蒙太奇中的電流加權(quán)有關(guān)，旨在優(yōu)化外界皮質(zhì)區(qū)域的最佳靶點(diǎn)。通過將模型預(yù)測與刺激期間記錄的實(shí)際EEG/MEG數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，可以進(jìn)一步提高這種方法的有效性。除了T1或T2加權(quán)結(jié)構(gòu)MRI掃描外，彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）還可以為識(shí)別和表征結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)添加重要信息。這種模型可以基于網(wǎng)絡(luò)控制理論，該理論可用于識(shí)別使大腦網(wǎng)絡(luò)特別容易受到刺激的節(jié)點(diǎn)。

除了使刺激適應(yīng)解剖學(xué)特征外，還可以利用從血液動(dòng)力學(xué)或電生理學(xué)測量中獲得的功能性腦網(wǎng)絡(luò)信息來減少刺激效應(yīng)的異質(zhì)性。例如，在抑郁癥的治療中，發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）和膝下前扣帶皮層（anterior cingulate cortex, ACC）之間的功能性血流動(dòng)力學(xué)連接預(yù)測了對(duì)rTMS的反應(yīng)。相應(yīng)地，最近表明，靶向DLPFC和ACC之間的fMRI連接的自適應(yīng)rTMS協(xié)議可以導(dǎo)致更高的反應(yīng)率。為了識(shí)別神經(jīng)精神疾病中改變的大腦網(wǎng)絡(luò)，基于任務(wù)的腦電圖測量也顯示出一些希望，例如，靶向與強(qiáng)迫行為相關(guān)的額葉獎(jiǎng)勵(lì)處理網(wǎng)絡(luò)或與工作記憶功能相關(guān)的額顳葉網(wǎng)絡(luò)。

從最近的神經(jīng)調(diào)節(jié)研究中產(chǎn)生的一個(gè)關(guān)鍵原理表明，刺激的頻率應(yīng)該適應(yīng)目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的振蕩幅度和頻率。模擬表明，只有當(dāng)刺激頻率與靶點(diǎn)內(nèi)源性振蕩的頻率緊密匹配時(shí)，才能觸發(fā)目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)中的尖峰時(shí)間依賴性可塑性。

與靜態(tài)適應(yīng)性相反，動(dòng)態(tài)適應(yīng)性可以通過連續(xù)調(diào)整刺激參數(shù)以適應(yīng)快速變化的大腦狀態(tài)或其衍生物（例如實(shí)時(shí)連接測量）（圖3，右）。許多研究表明，NIBS協(xié)議的影響很大程度上取決于正在進(jìn)行的腦振蕩階段，該階段被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)元興奮性的波動(dòng)相關(guān)。例如，研究表明，在持續(xù)感覺運(yùn)動(dòng)節(jié)律（即8-12 Hz振蕩）的EEG負(fù)相位使用200個(gè)三脈沖以100 Hz突發(fā)頻率和～1 Hz重復(fù)率傳遞TMS脈沖可以導(dǎo)致對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor-evoked potentials, MEPs）的LTP樣效應(yīng)。相比之下，提供靶向EEG正相位或開環(huán)的TMS脈沖對(duì)MEP沒有影響。這種效應(yīng)被認(rèn)為是由α振蕩幅度所反映的皮質(zhì)興奮性的節(jié)律性波動(dòng)介導(dǎo)的。同樣，研究表明，在睡眠期間持續(xù)緩慢振蕩的高興奮性（負(fù)）相位傳遞大腦狀態(tài)依賴性聽覺刺激可以改善陳述性記憶的鞏固，而負(fù)相刺激對(duì)記憶沒有影響。這得到了一項(xiàng)關(guān)于工作記憶的研究的補(bǔ)充，其中視覺沖動(dòng)刺激導(dǎo)致工作記憶表征的加強(qiáng)，并在每個(gè)研究參與者特有的最佳相位刺激時(shí)改善了性能。

TMS類似，tES也可用于引發(fā)相位依賴性效應(yīng)，盡管基本原理可能不同。體外研究可以證實(shí)，弱外部場（~0.2 V/m）對(duì)同步神經(jīng)元尖峰的影響通過非線性方式將持續(xù)活動(dòng)放大，因此在施加的電場和正在進(jìn)行的相干神經(jīng)活動(dòng)之間的特定相位差下，同步尖峰得到增強(qiáng)。在系統(tǒng)層面，發(fā)現(xiàn)大規(guī)模功能性腦網(wǎng)絡(luò)在其振蕩幅度中表現(xiàn)出快速（50-100 ms）瞬態(tài)動(dòng)力學(xué)，這些振幅在神經(jīng)或精神疾病中發(fā)生了變化。這些特定時(shí)空活動(dòng)模式的瞬時(shí)動(dòng)力學(xué)可能被證明是腦狀態(tài)依賴性刺激方案的有效靶點(diǎn)，這些刺激方案旨在調(diào)節(jié)認(rèn)知腦功能或臨床癥狀的嚴(yán)重程度。使用tES實(shí)現(xiàn)這種范式需要?jiǎng)討B(tài)適應(yīng)瞬態(tài)的當(dāng)前位置、強(qiáng)度和極性。

綜上所述，所提出的研究表明，使用閉環(huán)方法可以顯著改善tACS，其中施加的電流被鎖相到通過EEG或MEG測量的持續(xù)腦振蕩。然而，這種范式的實(shí)施受到目標(biāo)頻率的刺激偽影的阻礙，這些刺激偽影比大腦活動(dòng)大幾個(gè)數(shù)量級(jí)。當(dāng)靶向非常低頻的振蕩（例如睡眠期間的慢波）時(shí)，通過停止刺激幾秒鐘以獲得無偽影的相位估計(jì)值，這個(gè)問題已經(jīng)被規(guī)避了。然而，當(dāng)靶向更高頻率的振蕩（如θ或α活性）時(shí)，不能假設(shè)相位在幾秒鐘內(nèi)線性恒定。因此，可行的閉環(huán)鎖相tACS技術(shù)的開發(fā)依賴于在刺激期間成功抑制目標(biāo)頻率的EEG/MEG信號(hào)偽影。目前，這只能通過AM-tACS實(shí)現(xiàn)。模擬表明，這種刺激波形表現(xiàn)出與傳統(tǒng)tACS相同的靶點(diǎn)激活機(jī)制，但可能需要更高的刺激強(qiáng)度才能達(dá)到等效的效果。因此，使用SASS，AM-tACS是建立閉環(huán)tACS的最有前途的協(xié)議，提高了tES的魯棒性和特異性。

4. 展望

NIBS的低空間分辨率（圖2）仍然是與人腦相互作用的最大障礙之一。克服這一障礙將是使用NIBS推進(jìn)人類神經(jīng)科學(xué)的最關(guān)鍵步驟。雖然tFUS等新方法可以獲得高空間分辨率（圖2e，f），但對(duì)新方法和已建立的無創(chuàng)方法背后的細(xì)胞和分子機(jī)制的詳細(xì)見解可以通過使用影響特定細(xì)胞類型的刺激參數(shù)來提高其有效的空間分辨率。新的刺激范式可以利用神經(jīng)組織的非線性特性來改善空間特異性。這方面的一個(gè)例子可以在時(shí)間干擾電刺激（temporal interference, TI）中找到，該技術(shù)利用神經(jīng)組織的非線性振幅解調(diào)能力，使用僅局部幅度調(diào)制的電場來提高空間分辨率（圖2b）。同樣的機(jī)制可以潛在地用于提高TMS的空間分辨率并實(shí)現(xiàn)深度特異性。然而，應(yīng)該記住，刺激方法的空間分辨率增加可能會(huì)導(dǎo)致無法使用非侵入性測量（如EEG或MEG）檢測神經(jīng)元效應(yīng)。

將毫秒級(jí)精確的NIBS協(xié)議鎖定在目標(biāo)區(qū)域正在進(jìn)行的腦振蕩相位，這也可能為提高空間分辨率鋪平道路。這在tACS的情況下尤其重要，其中誘導(dǎo)電場廣泛覆蓋皮層的幾個(gè)葉。同時(shí)的軀體感覺和視覺刺激增加了電流的空間傳播，使得tACS可以假設(shè)調(diào)節(jié)廣泛且功能不同的大腦網(wǎng)絡(luò)。矛盾的是，弱電場對(duì)神經(jīng)元同步的影響取決于施加場相對(duì)于持續(xù)活動(dòng)的時(shí)間。基于這一發(fā)現(xiàn)，我們預(yù)測閉環(huán)tACS協(xié)議將利用時(shí)間特異性，通過將施加的場鎖定到目標(biāo)區(qū)域中的活動(dòng)，從而導(dǎo)致空間特異性的增加。

推進(jìn)非侵入性腦刺激的另一個(gè)障礙是無法控制目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)中的長期可塑性。最近的研究表明，雙位點(diǎn)tACS蒙太奇 - 目前最有希望選擇性地影響神經(jīng)元連接的技術(shù) - 通過觸發(fā)尖峰時(shí)間依賴性可塑性（spike-time dependent plasticity, STDP）來起作用。因此，提高觸發(fā)STDP的NIBS方法的空間分辨率可以提高控制長期可塑性的能力。

NIBS協(xié)議對(duì)認(rèn)知功能的影響主要取決于這些協(xié)議如何影響潛在的大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)。因此，優(yōu)化此類協(xié)議對(duì)于已知參與感興趣大腦功能的大腦網(wǎng)絡(luò)的自適應(yīng)靶向至關(guān)重要。然而，該研究領(lǐng)域仍然是一個(gè)尚未開發(fā)的前沿領(lǐng)域。最近將tACS應(yīng)用于涉及工作記憶的靶向額顳網(wǎng)絡(luò)和參與強(qiáng)迫行為的眶額葉網(wǎng)絡(luò)的研究已經(jīng)證實(shí)了之前的動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)，表明網(wǎng)絡(luò)共振是tACS效應(yīng)的重要介質(zhì)。這些共振頻率因個(gè)體而異，并且發(fā)現(xiàn)未能靶向它們會(huì)在個(gè)體層面上消除生理和行為影響。

展望未來，量化單個(gè)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)以響應(yīng)刺激也至關(guān)重要。為此，網(wǎng)絡(luò)控制理論已應(yīng)用于通過其結(jié)構(gòu)連通性（加權(quán)鄰接矩陣，例如，從DTI獲得的白質(zhì)束強(qiáng)度）定義的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)控制理論根據(jù)每個(gè)區(qū)域在任何給定時(shí)間點(diǎn)的激活強(qiáng)度來定義大腦狀態(tài)，例如，fMRI血氧水平依賴性（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）激活，其中一種大腦狀態(tài)對(duì)先前狀態(tài)的依賴性僅由結(jié)構(gòu)連接矩陣和每個(gè)節(jié)點(diǎn)的輸入介導(dǎo)。這定義了一個(gè)線性動(dòng)力系統(tǒng)。然后，優(yōu)化每個(gè)節(jié)點(diǎn)的控制輸入以實(shí)現(xiàn)所需的動(dòng)態(tài)。雖然這些模型已成功應(yīng)用于侵入性電刺激，但無法有效地靶向NIBS的單個(gè)節(jié)點(diǎn)，同時(shí)記錄其活動(dòng)限制了此類建模方法的適用性。

更靈活的模型能夠表征大規(guī)模振蕩腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)。這些是基于神經(jīng)質(zhì)量（neural masses）（例如，Wilson-Cowan類型），或抽象振蕩器（abstract oscillators，例如可以再現(xiàn)許多經(jīng)驗(yàn)觀察的Kuramoto模型）。通過使用這些方法，可以模擬大腦網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜非線性動(dòng)力學(xué)及其對(duì)局灶性刺激的反應(yīng)。這些模型在理論上可以比網(wǎng)絡(luò)控制理論的線性方法更緊密地描述大腦對(duì)刺激的反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。然而，它們并沒有提供一個(gè)簡單的解決方案來優(yōu)化刺激參數(shù)，從而產(chǎn)生所需的大腦狀態(tài)。此外，還表明，響應(yīng)刺激的網(wǎng)絡(luò)控制理論的預(yù)測由神經(jīng)質(zhì)量模型網(wǎng)絡(luò)再現(xiàn)。

在機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning, ML）中可以找到通過非侵入性方法表征和控制非線性腦網(wǎng)絡(luò)的普遍適用的數(shù)學(xué)框架。大腦活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)可以在狀態(tài)空間模型中捕獲，模型學(xué)習(xí)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)的狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換函數(shù)。此轉(zhuǎn)換函數(shù)還可以依賴于控制輸入。然后，可以優(yōu)化控制輸入（或從狀態(tài)映射到控制輸入的函數(shù)參數(shù)）以生成所需的狀態(tài)序列或分布。這種方法廣泛用于控制非線性動(dòng)力系統(tǒng)的其他領(lǐng)域。在神經(jīng)科學(xué)中，最近也可以對(duì)大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)直流電刺激的動(dòng)態(tài)反應(yīng)進(jìn)行建模，但尚未成功實(shí)施ML來控制NIBS。建立新型刺激協(xié)議的另一個(gè)有希望的前景建立在從人工腦網(wǎng)絡(luò)（如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)convolutional neural networks，CNN）推斷刺激模式的基礎(chǔ)上，如視覺神經(jīng)假體的計(jì)算機(jī)顯示的那樣。在這里，大腦的視覺系統(tǒng)是使用深度學(xué)習(xí)（deep learning, DL）建模的?；谒玫降哪Ｐ?，推導(dǎo)出了預(yù)測更高級(jí)別視覺皮質(zhì)反應(yīng)的視神經(jīng)刺激模式。

5. 結(jié)論

NIBS的最新進(jìn)展，特別是閉環(huán)應(yīng)用，開始轉(zhuǎn)化為與人腦的更強(qiáng)大和特定的非侵入性相互作用。這些新方法不僅有可能徹底改變?nèi)祟惿窠?jīng)科學(xué)，而且還有可能為有效治療各種神經(jīng)和精神疾病鋪平道路。為了使這種相互作用成為可能，自適應(yīng)閉環(huán)刺激方法以及新的刺激范式和技術(shù)的發(fā)展開始解決現(xiàn)有NIBS方法的局限性。新的前沿領(lǐng)域，如tFUS和感官刺激是推動(dòng)該領(lǐng)域前進(jìn)的有希望的途徑。閉環(huán)范式和計(jì)算機(jī)建模方法對(duì)于建立ML以自動(dòng)調(diào)整刺激參數(shù)，從而提高魯棒性和特異性至關(guān)重要。這可能是邁向與大腦活動(dòng)進(jìn)行更強(qiáng)大和多功能互動(dòng)的關(guān)鍵一步，以推進(jìn)人類神經(jīng)科學(xué)。

6.總結(jié)：

本文回顧了當(dāng)前的一些無創(chuàng)腦刺激技術(shù)，包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激、神經(jīng)反饋、經(jīng)顱聚焦超聲刺激等。從空間特異性、機(jī)制特異性、魯棒性等方面比較了幾種無創(chuàng)腦刺激技術(shù)，展望了未來無創(chuàng)腦刺激技術(shù)的發(fā)展方向，包括閉環(huán)刺激技術(shù)的應(yīng)用、網(wǎng)絡(luò)控制理論的應(yīng)用、機(jī)器學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用等。這些新方法不僅有可能徹底改變?nèi)祟惿窠?jīng)科學(xué)，而且還有可能用于有效治療各種神經(jīng)和精神疾病。

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腦電及紅外、眼動(dòng)：

北京：

第三十九屆腦電數(shù)據(jù)處理中級(jí)班（北京，10.11-16）
更新：第十三屆眼動(dòng)數(shù)據(jù)處理班（北京，10.26-31）

上海：
第二十五屆近紅外腦功能數(shù)據(jù)處理班（上海，10.17-22）