NODDI在臨床研究中的應(yīng)用

擴(kuò)散MRI (Diffusion MRI, dMRI)已被證明是臨床診斷和研究神經(jīng)組織微觀結(jié)構(gòu)的有效成像方法，有助于我們更好地理解許多疾病的神經(jīng)生理機(jī)制。雖然擴(kuò)散張量成像(DTI)長(zhǎng)期以來(lái)一直是臨床研究中分析dMRI數(shù)據(jù)的默認(rèn)工具，但高級(jí)臨床掃描設(shè)備使獲得比DTI更強(qiáng)的擴(kuò)散權(quán)重成為可能，可以更詳盡描述組織微觀結(jié)構(gòu)。為了利用這些數(shù)據(jù)，研究提出，通過(guò)生物物理建模將dMRI信號(hào)與組織特征聯(lián)系起來(lái)。采用NODDI技術(shù)研究其潛在臨床效用的文獻(xiàn)數(shù)量與日俱增。與此同時(shí)，臨床醫(yī)生逐漸認(rèn)識(shí)到NODDI的缺陷及局限性，以及微結(jié)構(gòu)建模的一般挑戰(zhàn)。dMRI微結(jié)構(gòu)建模是一個(gè)發(fā)展迅速、前景廣闊的領(lǐng)域，來(lái)自不同學(xué)科背景(如物理學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué))的研究人員正在合作構(gòu)建有助于改善人類醫(yī)療保健的新工具。在此，我們回顧了NODDI在臨床研究中的應(yīng)用，并討論dMRI微結(jié)構(gòu)成像在臨床實(shí)踐中的研究前景。本文發(fā)表在Journal of Neuroscience Methods雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。

可結(jié)合以下DWI相關(guān)文章解讀（直接點(diǎn)擊，即可瀏覽，加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文及補(bǔ)充材料）：

Frontiers in Neuroscience：彌散張量成像(DTI)研究指南

Magnetic Resonance Imaging:白質(zhì)fMRI及靜息態(tài)功能連接

彌散磁共振成像技術(shù)：在腦內(nèi)的應(yīng)用

PNAS：大腦纖維束預(yù)測(cè)興奮劑復(fù)用

AD與MCI患者白質(zhì)纖維束的減少（基于FBA分析）

BMJ:結(jié)構(gòu)像和DTI縱向研究：適度飲酒可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降

帕金森認(rèn)知損傷和DTI腦網(wǎng)絡(luò)

成人生命周期中的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)

JNNP：腦小血管病的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)變化

大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)可控性的發(fā)育增長(zhǎng)支持了腦動(dòng)力學(xué)的多樣性

Neurology：早期、未用藥帕金森病存在特異的白質(zhì)連接

網(wǎng)絡(luò)中樞節(jié)點(diǎn)受缺血性腦卒中影響的程度預(yù)測(cè)認(rèn)知恢復(fù)

AJP:DTI概率追蹤機(jī)器學(xué)習(xí)研究:青少年閾下抑郁患者早期白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化

DTI研究：母親產(chǎn)前抑郁焦慮與嬰兒大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的關(guān)系

癲癇的神經(jīng)行為和臨床共病：白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中斷/損傷的作用

AJP：自閉癥、多動(dòng)癥及其正常兄弟姐妹的全腦白質(zhì)纖維束異常

利用DTI和NODDI縱向研究揭示輕度腦外傷后的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變

大腦在局部區(qū)域的結(jié)構(gòu)-功能耦合的遺傳度與個(gè)體差異

網(wǎng)絡(luò)連接繪制人腦通路

基于彌散張量成像的人類纖維束連接體方法面臨的挑戰(zhàn)

大腦的擴(kuò)散磁共振成像—理論和概念

成年人群中白質(zhì)高信號(hào)、腦網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能的相互作用

Radiology：肥胖癥，腦體積及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)

語(yǔ)音韻律及其神經(jīng)基礎(chǔ)

DTI在早期腦發(fā)育研究中的應(yīng)用

兒童期到成年早期白質(zhì)發(fā)育的擴(kuò)散磁共振成像研究

大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的發(fā)育

BRAIN：腦小血管病中長(zhǎng)程白質(zhì)纖維的損傷影響失語(yǔ)嚴(yán)重程度

中青年人腦白質(zhì)的年齡效應(yīng)和性別差異：DTI、NODDI 和 q 空間研究

兒童早期大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的影像學(xué)研究

The Neuroscientist：利手與白質(zhì)連接的關(guān)系

JAMA Pediatrics：學(xué)齡前兒童電子屏幕使用與腦白質(zhì)完整性的關(guān)系

JNNP:追蹤進(jìn)行性核上性麻痹患者的腦損傷情況

BRAIN：失語(yǔ)癥詞匯產(chǎn)出的白質(zhì)結(jié)構(gòu)連通性：DSI研究

成人煙霧病外觀正常的腦實(shí)質(zhì)的微結(jié)構(gòu)損傷及其與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙

Nature neuroscience：大腦連接在跨哺乳物種中的保留

認(rèn)知控制中的前額葉通路：來(lái)自術(shù)中刺激和纖維追蹤的直接證據(jù)

BRAIN:AFQ（纖維束自動(dòng)量化）技術(shù)預(yù)測(cè)顳葉癲癇術(shù)后療效

新生兒卒中后發(fā)展性傳導(dǎo)性失語(yǔ)的多模態(tài)腦成像研究

BRAIN：離散結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是帕金森病人沖動(dòng)和賭博失范的神經(jīng)底物

結(jié)構(gòu)束的改變預(yù)示著淀粉樣蛋白陽(yáng)性老年人的下游tau蛋白累積

Neurology：皮質(zhì)下小梗死后相連深皮層的選擇性萎縮

22q11.2缺失綜合征中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的多中心DTI研究

PNAS：機(jī)器學(xué)習(xí)揭示早產(chǎn)兒腦結(jié)構(gòu)連接與基因變異的關(guān)系

JAMA Neurology：視神經(jīng)炎患者視覺(jué)系統(tǒng)的解剖連接及功能網(wǎng)絡(luò)的改變

Neurology：特發(fā)性震顫與帕金森病白質(zhì)纖維差異

Pediatrics：早產(chǎn)兒前兩周的營(yíng)養(yǎng)攝入影響全腦白質(zhì)等發(fā)育

Neurology：兒童腦外傷后白質(zhì)損傷擴(kuò)散軌跡

兒童多發(fā)性硬化（MS）患者認(rèn)知下降與后側(cè)腦損傷的關(guān)聯(lián)

戒酒早期階段的酒精成癮男性和過(guò)量飲酒大鼠的腦白質(zhì)變化

BRAIN:遺傳性言語(yǔ)障礙中的背側(cè)語(yǔ)言通路異常

DCM+HARDI：腦結(jié)構(gòu)和有效連接是生物運(yùn)動(dòng)檢測(cè)的基礎(chǔ)

紋狀體-皮層回路的白質(zhì)纖維連接強(qiáng)度預(yù)測(cè)吸煙者12小時(shí)內(nèi)戒煙效果

兒童和青少年心臟手術(shù)后白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)以及其認(rèn)知能力的改變

中腦邊緣獎(jiǎng)賞通路損傷與自閉癥兒童的社交障礙

JAMA DWI研究：遺傳認(rèn)知能力和精神病理學(xué)與大腦白質(zhì)特性的聯(lián)系

精神分裂患者核心認(rèn)知損傷與白質(zhì)的關(guān)系

1.前言
擴(kuò)散MRI (dMRI)可在微米尺度上探測(cè)組織結(jié)構(gòu)，在臨床診斷和研究領(lǐng)域具有顯著價(jià)值。其中，擴(kuò)散張量成像(DTI)作為重要研究工具，在神經(jīng)及精神心理疾病研究中提供重要見(jiàn)解。然而，目前高端掃描儀可達(dá)到比常規(guī)DTI更高的彌散權(quán)重，其b值可達(dá)到2000–3000 s/mm²，這些數(shù)據(jù)可進(jìn)一步提高我們對(duì)大腦及疾病的認(rèn)識(shí)。
從dMRI數(shù)據(jù)中提取信息主要有兩種方法:信號(hào)表征及生物物理模型。信號(hào)表征（如：DTI，擴(kuò)散峰度成像DKI）提供所觀察到的信號(hào)的匯總及統(tǒng)計(jì)，不依賴于對(duì)組織基礎(chǔ)的假設(shè)。相反，生物物理模型特異性地通過(guò)將dMRI信號(hào)作為生物物理意義參數(shù)(如軸突密度)所組成的函數(shù)進(jìn)行參數(shù)化。近年來(lái)，以臨床可行數(shù)據(jù)采集為明確目標(biāo)的生物物理模型顯著增多(單擴(kuò)散編碼，b值高達(dá)2000 3000 s/mm²，擴(kuò)散時(shí)間20-100 ms)。神經(jīng)突方向離散和密度成像(NODDI) 就是這樣一種生物物理模型，可以說(shuō)是目前最流行的模型。本文綜述了NODDI的應(yīng)用原理，探討和總結(jié)了其在臨床研究中的應(yīng)用，并對(duì)其未來(lái)的研究前景進(jìn)行了展望。

2. 臨床研究中NODDI的應(yīng)用原理
在疾病研究中引入一種新的成像技術(shù)有兩個(gè)主要原因：提高對(duì)病理靶標(biāo)的敏感性以及對(duì)觀察到的異常提供更好的解釋。信號(hào)表征方法與第一個(gè)原因相一致，可提高對(duì)病理靶標(biāo)的敏感性，但需要注意的是，該方法缺乏明顯的生物學(xué)解釋。相反，生物物理模型如NODDI與第二個(gè)原因相符，通過(guò)增加具有特定臨床意義組織屬性的特異性，為觀察到的異常提供更好的解釋。在解釋這些生物物理模型提供的結(jié)果時(shí)需要謹(jǐn)慎，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)并證明其特異性非常具有挑戰(zhàn)性。由于這些模型通常是基于一些假設(shè)，而這些假設(shè)甚至在正常大腦中都尚未得到證實(shí)，研究人員必須意識(shí)到在對(duì)數(shù)據(jù)的解釋中存在被誤導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 NODDI模型
為了描述體素內(nèi)的微結(jié)構(gòu)，NODDI使用三個(gè)標(biāo)量參數(shù)神經(jīng)突密度指數(shù)：（NDI，也稱為神經(jīng)突內(nèi)分?jǐn)?shù)[f_i]），方向離散度指數(shù)（ODI，0表示完全直線排列的纖維，1表示完全各向同性），和自由水分?jǐn)?shù)（f_fw）（圖1）。NODDI屬于一類模型，該類模型假定每個(gè)隔室內(nèi)的擴(kuò)散都可以用高斯分布（即擴(kuò)散張量橢球體）很好地描述，而NODDI是一個(gè)三室模型，其中特定b -矩陣的信號(hào)來(lái)自于：B = bggt 的信號(hào)來(lái)自于：

S₀是無(wú)擴(kuò)散加權(quán)的信號(hào)，f_i和f_fw分別表示神經(jīng)突內(nèi)和自由水隔室的信號(hào)分?jǐn)?shù)。注意，NODDI采用隔室分?jǐn)?shù)的分級(jí)描述。A_i，A_e和A_fw是神經(jīng)突內(nèi)、外以及自由水隔室的標(biāo)準(zhǔn)化信號(hào)，來(lái)自于：

d_i,|| 代表神經(jīng)突內(nèi)隔室的平行擴(kuò)散率，D_e(n)為神經(jīng)突外隔室主方向?yàn)?/span>n的擴(kuò)散張量，平行擴(kuò)散系數(shù)d_e,||,垂直擴(kuò)散系數(shù)d_e,_⊥。P(n)為方向分布函數(shù)。神經(jīng)突內(nèi)隔室代表軸突，可能包含樹(shù)突，通常被稱為神經(jīng)突，是一個(gè)由無(wú)窮細(xì)“棒”組成的集合的建模（忽略垂直方向的信號(hào)衰減，即d_i,_⊥≈0 μm²/ms)）。自由水隔室采用各向同性擴(kuò)散表示，擴(kuò)散系數(shù)d_fw=3μm2/ms。神經(jīng)突外隔室包含除神經(jīng)突與自由水以外所有細(xì)胞及組織，如：小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元胞體、室管膜細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和血管結(jié)構(gòu)。在NODDI中，方向分布函數(shù)受限于沃森分布，一種以單一參數(shù)為特征的軸對(duì)稱分布。此外，為了估計(jì)穩(wěn)定性，施加如下限制條件：（i）d_i,||= d_e,||=1.7μm²/ms，（ii）d_e,_⊥=(1-f_i) d_e,||（彎曲模型）。固定的平行擴(kuò)散系數(shù)的選擇（1.7μm²/ms）是基于胼胝體體素中最小擬合殘差。關(guān)于模型假設(shè)和參數(shù)限制背后的基本原理的更多細(xì)節(jié)，以及NODDI的后續(xù)發(fā)展，我們將在本期特刊中引導(dǎo)讀者閱讀Zhang等人文獻(xiàn)。

圖1.NODDI模型與參數(shù)限制的示意圖

2.2 NODDI具有特異性嗎？
雖然生物物理模型的目標(biāo)是建立特異性，但只有當(dāng)模型恰當(dāng)?shù)拿枋雠c給定參數(shù)相關(guān)的物理效應(yīng)，且模型參數(shù)能夠被穩(wěn)健的估計(jì)才可實(shí)現(xiàn)。目前，模型假設(shè)的有效性還處于爭(zhēng)議階段，甚至在非?；镜募僭O(shè)，如隔室的數(shù)量，依然存在爭(zhēng)議。同時(shí)，對(duì)多個(gè)高斯隔室的假設(shè)意味著忽略了一些潛在的重要因素，如隔室間交換和隔室內(nèi)的非高斯效應(yīng)。此外，為了擬合穩(wěn)定性，對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了修正和/或限制，作為必要的折中辦法。這個(gè)限制的有效性同樣存在爭(zhēng)議，甚至在正常大腦中，有研究指出NODDI與擴(kuò)展數(shù)據(jù)采集的不兼容性。需要注意的是，常用的multi-shell dMRI數(shù)據(jù)信息有限，只能估計(jì)少數(shù)參數(shù)。在自由度上，NODDI具有5個(gè)參數(shù)（NDI、ODI、f_fw，纖維束主方向的極角與方位角），比DTI少一個(gè)參數(shù)。盡管如此，NODDI較DTI可更好的描述multi-shell dMRI數(shù)據(jù)，說(shuō)明針對(duì)數(shù)據(jù)采集恰當(dāng)建模的優(yōu)勢(shì)。我們還強(qiáng)調(diào)，對(duì)于假設(shè)的依賴適用于所有提出的生物物理模型，不一定會(huì)破壞NODDI的價(jià)值。盡管針對(duì)模型參數(shù)的無(wú)限制估計(jì)提出擴(kuò)展采集，然而目前掃描時(shí)間的增加阻礙前沿技術(shù)的臨床應(yīng)用。
當(dāng)應(yīng)用于臨床研究時(shí)，使用不同的限制條件有時(shí)會(huì)產(chǎn)生與它們的相對(duì)趨勢(shì)一致的結(jié)果，但并不能確保得到這樣的一致性，也不能證明其有效性。(Lampinen et al，2019) 澄清固定參數(shù)帶來(lái)的偏差風(fēng)險(xiǎn)，不同的限制條件導(dǎo)致腦區(qū)之間神經(jīng)突密度的等級(jí)差異。為特定的數(shù)據(jù)采集確定適當(dāng)?shù)南拗剖侵陵P(guān)重要的。最近的一份報(bào)告指出固定的擴(kuò)散率假設(shè)，而不是彎曲模型，是NODDI與b-張量編碼不兼容的主要原因。此外，即使在常用的multi-shell采集(線性張量編碼)中，d_i,||的最佳值在新生兒和成人之間，以及在白質(zhì)(WM)和灰質(zhì)(GM)之間似乎是不同的。一些研究發(fā)現(xiàn)，基于擬合殘差優(yōu)化d_i,||有助于揭示NODDI的皮層細(xì)胞結(jié)構(gòu)，盡管其方法依賴于等彌散系數(shù)（d_i,||= d_e,||）的假設(shè)。
為了更進(jìn)一步復(fù)雜化解釋，正確的模型選擇可能因解剖結(jié)構(gòu)（如白質(zhì)vs.灰質(zhì)；腦vs.脊髓，大腦vs.小腦）及生物環(huán)境的不同而不同。此外，模型參數(shù)與病理（如，軸突萎縮和喪失，脫髓鞘，小膠質(zhì)細(xì)胞激活）的關(guān)系并非一一對(duì)應(yīng)，真實(shí)情況下，不同的病理改變往往是共存的而非獨(dú)立的。病理種類往往過(guò)于多樣，單一模型無(wú)法充分捕捉，且模型不僅僅在健康狀態(tài)下，同時(shí)需要在目標(biāo)疾病中進(jìn)行驗(yàn)證。
關(guān)于模型特異性與穩(wěn)定性的爭(zhēng)論，使得對(duì)模型不熟悉的臨床醫(yī)師在研究中是否使用NODDI產(chǎn)生了困惑。雖然沒(méi)有簡(jiǎn)易的回答，但是簡(jiǎn)單的回答是，NODDI的使用與否取決于研究目的，其特異性是相對(duì)而言的。正如Zhang等人2012年原始研究發(fā)現(xiàn)，NODDI相較于DTI的FA更具有特異性，具有不同NODDI參數(shù)的體素可以產(chǎn)生完全相同的FA值。方向離散度指數(shù)（ODI）較FA與組織學(xué)測(cè)量的方向離散度具有更強(qiáng)的相關(guān)性，提示NODDI至少在一定程度上解決了方向離散的影響。為了進(jìn)一步理解對(duì)于限制條件的依賴對(duì)特定研究目的所造成的潛在偏差，嘗試放開(kāi)限制條件或改變固定值，以及在已知真實(shí)情況的基礎(chǔ)下在虛擬MRI信號(hào)上測(cè)試NODDI，可能是有用的。
2.3 NODDI可靠嗎？
NODDI的特異性并非沒(méi)有限制，在臨床應(yīng)用中，絕大多數(shù)通過(guò)闡釋疾病或治療的假定影響，追求可用于診斷或預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的定量指標(biāo)。盡管我們期待直觀的組織學(xué)特異性參數(shù)會(huì)更好，但在這里，準(zhǔn)確估計(jì)組織特性是一種手段而非目的。在臨床應(yīng)用中，掃描患者的精度與簡(jiǎn)易性比準(zhǔn)確性更重要。當(dāng)設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，研究人員需要知道擬使用的指標(biāo)在主體內(nèi)及主體間的變異性。幸運(yùn)的是，有大量關(guān)于NODDI的可重復(fù)性及可再線性研究。掃描-再掃描研究已報(bào)道NODDI在腦研究中極好的重復(fù)性，其中NDI及ODI在受試者內(nèi)部的變異系數(shù)（CoV）基本低于5%，可與DTI參數(shù)相媲美，但在高FA區(qū)域如胼胝體及內(nèi)囊，其變異系數(shù)大于FA。GM的ODI通常比WM表現(xiàn)出更大的變異系數(shù)，這是可以預(yù)料的，因?yàn)閷?duì)更高的ODI估計(jì)不甚準(zhǔn)確。f_fw的穩(wěn)定性低于NDI及ODI，其掃描-再掃描的變異系數(shù)約為10%-40%。頸髓同樣報(bào)道了相似的可重復(fù)性，盡管ODI與f_fw在GM的變異系數(shù)更高，反映擴(kuò)散磁共振成像在脊髓的挑戰(zhàn)（如：體積小，磁場(chǎng)不均勻性，腦脊液波動(dòng)與生理噪聲）。2012 Zhang et al.研究采用在體數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)如果每一個(gè)shell具有2個(gè)以上b值及30個(gè)以上方向，在單個(gè)掃描儀內(nèi)NODDI的采集協(xié)議間的變化是穩(wěn)健的。然而，與DTI一樣，當(dāng)比較來(lái)自不同掃描設(shè)備的數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎：場(chǎng)強(qiáng)對(duì)NODDI參數(shù)有顯著影響，即使場(chǎng)強(qiáng)相同，不同掃描儀間的可重復(fù)性低于同一掃描儀。
如果您對(duì)DWI，腦影像等數(shù)據(jù)處理感興趣，請(qǐng)瀏覽思影以下鏈接（直接點(diǎn)擊即可瀏覽），感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082咨詢)：

南京：

第六十七屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京，9.15-20）

第五屆彌散磁共振成像提高班（南京，9.22-27）

第三十三屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（南京，10.16-21）

第二十二屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（南京，10.24-29）

北京：

第三十二屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（北京，9.3-8）

第六屆影像組學(xué)班（北京，9.15-20）

第六十八屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，9.21-26）

第十屆腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理提高班（北京，10.20-25）

第十一屆磁共振ASL（動(dòng)脈自旋標(biāo)記）數(shù)據(jù)處理班（北京，11.3-6）

上海：

第二十七屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班（上海，9.6-11）

第六十九屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（上海，9.12-17）

第二十一屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（上海，9.19-24)

第二十四屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（上海，10.9-14）

重慶：

第二十五屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（重慶，9.17-22)

第九屆腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理提高班（重慶，10.13-18）

第七十屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶，10.22-27）

數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹：

思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)

思影科技彌散加權(quán)成像（DWI/dMRI）數(shù)據(jù)處理
思影科技腦結(jié)構(gòu)磁共振成像數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)（T1)
思影科技定量磁敏感（QSM)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)

思影科技嚙齒類動(dòng)物（大小鼠）神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)

思影科技靈長(zhǎng)類動(dòng)物fMRI分析業(yè)務(wù)

思影數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)三：ASL數(shù)據(jù)處理
思影科技腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹

思影科技微生物菌群分析業(yè)務(wù)

招聘及產(chǎn)品：
思影科技招聘數(shù)據(jù)處理工程師 （上海，北京，南京）
BIOSEMI腦電系統(tǒng)介紹
目鏡式功能磁共振刺激系統(tǒng)介紹
3. NODDI在疾病研究中的應(yīng)用3.1 阿爾茲海默癥（AD） AD是包含癡呆在內(nèi)的最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其潛在病理包括：淀粉樣蛋白-β沉積及tau蛋白過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白斑塊及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。年齡增長(zhǎng)、載脂蛋白E 4等位基因、父母家族史是主要危險(xiǎn)因素。
采用NODDI，研究發(fā)現(xiàn)E4+及E4-早發(fā)型AD患者頂枕區(qū)白質(zhì)NDI較對(duì)照組降低。頂枕區(qū)白質(zhì)NDI同樣與視空間及視覺(jué)感知認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)，該認(rèn)知功能是頂葉皮層功能的標(biāo)志。此外，Slattery et al. 研究發(fā)現(xiàn)在一些WM區(qū)域，未觀察到FA變化，但存在NDI及ODI并行減少，證實(shí)NODDI比DTI具有更高的靈敏度。盡管多數(shù)DTI研究報(bào)道了AD中FA值減低，在纖維交叉及分散的區(qū)域，特定纖維的選擇性保留（或選擇性退變）導(dǎo)致剩余纖維束排列增加，導(dǎo)致FA不發(fā)生改變甚至增高（圖2）。

圖2. 在纖維分散和/或交叉存在的情況下，軸突的選擇性保留/退化可導(dǎo)致FA的虛假增加，限制了FA作為疾病標(biāo)志物的敏感性。NODDI可能通過(guò)分離方向分散效應(yīng)來(lái)揭示潛在的神經(jīng)退行性變。 NODDI之所以具有較高的敏感性源于其能夠分解對(duì)具有FA相似影響的2個(gè)因素（即NDI減低，ODI減低），在早發(fā)型AD患者GM中，顳葉皮層及楔前葉皮層NDI及ODI減低，且NDI值減低與認(rèn)知障礙加重相關(guān)。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)中央前回NDI減低，該區(qū)域通常無(wú)宏觀萎縮，但易受AD病理影響，且與臨床缺陷相關(guān)。在一項(xiàng)輕度認(rèn)知障礙研究中，患者ODI值增高而NDI值減低，但DTI對(duì)組間差異更為敏感。FA及NDI值減低，MD與ODI值增高與神經(jīng)心理評(píng)分變差相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比對(duì)照組，輕度認(rèn)知障礙患者及AD患者，NDI具有更高的組間差異敏感性，NDI、ODI及f_fw均與認(rèn)知評(píng)分相關(guān)。
在tau病理小鼠模型中，WM及海馬NDI減低，灰質(zhì)NDI與tau蛋白過(guò)度磷酸化水平呈正相關(guān)。相似的是，在其他AD小鼠模型研究中，WM及海馬區(qū)域觀察到NDI及ODI增高。這些研究發(fā)現(xiàn)與人類研究結(jié)果相悖，而造成不一致的原因尚待闡明。一些人體及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道擴(kuò)撒磁共振成像參數(shù)的非單向變化與白質(zhì)及灰質(zhì)淀粉樣蛋白沉積相關(guān)。這種非單向改變過(guò)程的特點(diǎn)為中等淀粉樣蛋白負(fù)荷時(shí)擴(kuò)散受限較強(qiáng)而在高負(fù)荷時(shí)擴(kuò)散受限較弱，表明在疾病的不同階段存在不同的微結(jié)構(gòu)變化機(jī)制（如：神經(jīng)炎癥早期出現(xiàn)，隨后為神經(jīng)退行性改變），因此，未來(lái)研究需采用縱向觀察，并采用可分解特定微結(jié)構(gòu)效應(yīng)的方法與技術(shù)。
3.2 帕金森?。?span>PD）
PD是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中第二常見(jiàn)疾病，其組織-病理改變以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退變及腦內(nèi)路易氏小體聚集為特征。
采用NODDI研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黑質(zhì)及殼核NDI及ODI減低，該減低主要發(fā)生在與癥狀相對(duì)的一側(cè)（對(duì)側(cè)）。此外，殼核NDI與ODI與運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度及病程相關(guān)，這與紋狀體樹(shù)突變性參與PD晚期運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床-病理假說(shuō)一致。在灰質(zhì)中，紋狀體、額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)及邊緣系統(tǒng)周?chē)屹|(zhì)NDI減低及f_fw增加在顯著萎縮前被發(fā)現(xiàn)。NODDI研究所示異常改變的皮層分布與組織學(xué)研究具有較好的一致性（圖3）。

圖3. 帕金森病的NODDI。

頂層：與健康對(duì)照相比，PD患者大腦皮層神經(jīng)突密度指數(shù)減低(NDI;藍(lán)色)和自由水分?jǐn)?shù)增加(f_fw；紅色)；
底層：帕金森病相關(guān)病理進(jìn)展。
在白質(zhì)，沿黑質(zhì)紋狀體通路纖維束分析發(fā)現(xiàn)紋狀體近端纖維束NDI減低，與軸突逆行退變的組織學(xué)證據(jù)一致。具有神經(jīng)認(rèn)知及精神癥狀的患者與無(wú)該類癥狀的患者相比腦白質(zhì)NDI更低。該研究融合多參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，在所研究的MRI參數(shù)（DTI、NODDI、GM體積）中，NDI對(duì)診斷相關(guān)的影像學(xué)貢獻(xiàn)中所占比重最大。此外，NODDI在對(duì)PD的鑒別方面也具有較大潛力，研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性核上性麻痹和多系統(tǒng)萎縮的NODDI比帕金森病表現(xiàn)出更大的異常。
盡管以上結(jié)果令人鼓舞，但其普適性仍有待確定。采用幾乎與NODDI相同的模型在PD患者及對(duì)照組間僅發(fā)現(xiàn)微小差異。此外，黑質(zhì)f_fw增加與自由水成像所發(fā)現(xiàn)的部分結(jié)果一致。這些差異是由于隊(duì)列中真正的生物學(xué)差異(如，疾病持續(xù)時(shí)間、用藥、疾病亞型)還是僅僅是方法上的差異，仍有待闡明。疾病縱向比較及不同亞型比較NODDI改變，以及動(dòng)物模型的組織學(xué)驗(yàn)證，是必要的。
3.3 多發(fā)性硬化（MS）
MS是年輕成年人中最常見(jiàn)的慢性炎癥性、脫髓鞘及神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變疾病。MRI在MS的診斷、疾病進(jìn)展檢測(cè)及治療效果檢測(cè)中發(fā)揮重要作用。然而，MRI可見(jiàn)病灶僅能部分解釋患者神經(jīng)系統(tǒng)惡化，有時(shí)被稱為臨床-放射悖論。這被認(rèn)為是由于，至少部分是由于常規(guī)MRI對(duì)組織學(xué)證實(shí)的病理變化敏感性有限。MS存在的局灶性脫髓鞘病變內(nèi)外發(fā)生進(jìn)行性軸突變性，被認(rèn)為是不可逆神經(jīng)損害的基礎(chǔ)。因此，在MS中采用NODDI期望其可顯示正常外觀下GM/WM軸突損傷以及對(duì)臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。
在MS的臨床研究中，NODDI已被應(yīng)用于腦及脊髓的研究。該類研究普遍認(rèn)為，與健康對(duì)照組相比，MR可見(jiàn)病變中WM的NDI降低，而在正常WM中NDI降低程度較低，且NDI比FA顯示更突出和更廣泛的異常（圖4）。相比之下，ODI各個(gè)方向的變化（增加、減少或沒(méi)有顯著變化）均有報(bào)道。

圖4. 多發(fā)性硬化癥患者脊髓內(nèi)的NODDI改變

左:兩名多發(fā)性硬化癥患者(中、下)和一名健康對(duì)照者(上)的代表性圖像。在第一個(gè)患者(中)，在解剖圖像看起來(lái)正常的區(qū)域，如右背柱(箭頭)，可以觀察到神經(jīng)突內(nèi)分?jǐn)?shù)(V_in，主文本中為神經(jīng)突密度指數(shù)[NDI])降低。方向離散度指數(shù)(ODI)的廣泛增加并不局限于解剖圖像上可見(jiàn)的病變。右:病變與正常白質(zhì)(NAWM)的對(duì)比及體素值的直方圖。
在灰質(zhì)中，研究觀察到臨床殘疾與NODDI參數(shù)之間的相關(guān)性，且繼發(fā)性進(jìn)展型MS患者比復(fù)發(fā)緩解型MS患者表現(xiàn)出更廣泛的NDI降低，這表明NODDI在預(yù)測(cè)從復(fù)發(fā)緩解型MS向繼發(fā)性進(jìn)展型MS的轉(zhuǎn)變方面具有潛在的價(jià)值。在另一項(xiàng)研究中，患者中外觀正常的GM與健康對(duì)照組皮層的差異并不顯著，但左側(cè)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)皮層ODI增高與更嚴(yán)重的生理殘疾相關(guān)。尸檢發(fā)現(xiàn)，MS患者脊髓病灶ODI減低，并與組織學(xué)改變之間相對(duì)應(yīng)。
總的來(lái)說(shuō)，臨床研究已證明NODDI能夠敏感地檢測(cè)具有潛在臨床相關(guān)性的病理改變。NODDI監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)疾病的縱向進(jìn)展和治療效果的能力值得在未來(lái)的研究中進(jìn)一步研究。然而，我們必須謹(jǐn)慎將NODDI與MS病理聯(lián)系起來(lái)。對(duì)死后脊髓尸檢的研究也顯示，對(duì)NDI的解釋?xiě)?yīng)與神經(jīng)突密度和髓鞘密度有關(guān)聯(lián)。雖然這并不奇怪，因?yàn)樗枇字膿p失(由于T2非常短，在dMRI上幾乎不可見(jiàn))通過(guò)調(diào)節(jié)MR可見(jiàn)分隔室的相對(duì)比例來(lái)影響NDI，然而該研究提示我們應(yīng)將NODDI參數(shù)與多種組織學(xué)染色技術(shù)進(jìn)行比較，以全面探索潛在的生物學(xué)意義。此外，臨床前研究的結(jié)果因靶結(jié)構(gòu)和使用的特定動(dòng)物模型而異。在環(huán)己酮草酰二腙誘導(dǎo)小鼠模型中，胼胝體NDI和ODI改變與髓鞘和神經(jīng)元密度的組織化學(xué)分析結(jié)果吻合良好，并且對(duì)溶髓磷脂模型中脊髓WM的重鞘化敏感。相反，在脫髓鞘的炎癥模型(實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎)中，NODDI未能捕捉組織學(xué)證實(shí)的海馬亞區(qū)變性，而DTI與樹(shù)突長(zhǎng)度和交點(diǎn)數(shù)相關(guān)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)NDI與樹(shù)突標(biāo)記物之間存在弱負(fù)相關(guān)，這與“神經(jīng)突密度指數(shù)”的名稱相反。
3.4 肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）
ALS以進(jìn)行性萎縮和四肢、延髓和呼吸肌無(wú)力為特征，這是由于上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損。ALS的一個(gè)關(guān)鍵病理特征是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中TAR DNA-結(jié)合蛋白43的胞質(zhì)定位錯(cuò)誤和聚集。ALS的診斷是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，人們一直希望找到一種早期可靠的影像學(xué)生物標(biāo)志物，由于ALS是一種致命的、進(jìn)展迅速的疾病，早期診斷可以幫助我們盡早進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療。
在常規(guī)MRI上，ALS患者的異常通常是細(xì)微的和非特異性的，不同研究報(bào)告的敏感性差異很大。NODDI研究發(fā)現(xiàn)沿皮質(zhì)脊髓束(CST)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)間的跨胼胝體纖維的NDI減少，這與組織學(xué)報(bào)告的這些區(qū)域軸突變性一致。此外，研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肢體和球部受累的患者NDI比單側(cè)肢體受累的患者NDI降低的空間范圍更大。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)NDI減低的區(qū)域大于FA減低區(qū)域，表明NODDI比DTI更敏感，并且中央前回ODI的減少與疾病病程相關(guān)，可能代表樹(shù)突密度及分支減少。白質(zhì)NDI的減低同樣被發(fā)現(xiàn)在c9orf72突變的攜帶者的前臨床患者中，c9orf72突變是ALS的主要遺傳因素。動(dòng)物研究表明，ALS小鼠的大腦和脊髓的NDI進(jìn)行性減少，這些發(fā)現(xiàn)與組織學(xué)測(cè)量的軸突內(nèi)空間的減少很好地吻合。在這些小鼠模型中同樣觀察到ODI及f_fw增加。
盡管NODDI在早期檢測(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)束退變具有潛在價(jià)值，可能發(fā)現(xiàn)ALS中更為廣泛的神經(jīng)退變，包括疾病控制(模擬ALS)在內(nèi)的縱向研究是有必要的，以確定NODDI是否真的是一種可行的生物標(biāo)志物，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步檢驗(yàn)。

3.5 癲癇
大約三分之一的癲癇患者難以接受藥物治療，而其中1/2為局灶性癲癇，可能適合手術(shù)治療。在癲癇手術(shù)中，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)是兒童最常見(jiàn)的病理診斷。Winston et al., 2014報(bào)告NDI圖像比其他成像方法(即T1 / t2加權(quán)圖像和DTI圖像)對(duì)FCD的描述更清晰。隨后更多的研究報(bào)告稱NODDI可用于FCDs的視覺(jué)檢測(cè)。然而對(duì)此仍存在爭(zhēng)議，認(rèn)為以上發(fā)現(xiàn)的FCDs同樣可輕易在常規(guī)T1/T2圖像中檢測(cè)到。與其他常用的FLAIR和雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列相比，NODDI對(duì)FCDs的檢測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
以上對(duì)FCD研究的報(bào)道均未于手術(shù)病理結(jié)果相對(duì)比。FCD以異常皮層分層伴或不伴大而奇異的神經(jīng)元和球囊細(xì)胞為病理特征。未來(lái)的研究將NODDI與組織學(xué)進(jìn)行比較，可能通過(guò)模型調(diào)整來(lái)最好地捕捉FCD病理，將是有趣的。一例研究報(bào)道一例結(jié)節(jié)性硬化患者，其皮層結(jié)節(jié)與FCD Ⅱb型具有相同的組織學(xué)特征。實(shí)際上，大量研究表明結(jié)節(jié)性硬化與FCD涉及相同的信號(hào)通路障礙。近期一項(xiàng)納入11例結(jié)節(jié)性硬化患者NODDI研究表明結(jié)節(jié)內(nèi)NDI減低。與對(duì)照組相比，結(jié)節(jié)性硬化癥患者整個(gè)WM內(nèi)也表現(xiàn)出較小的NDI，但未觀察到與智力障礙或癲癇的嚴(yán)重程度相關(guān)。
顳葉癲癇（TLE）作為成人中最常見(jiàn)的癲癇，發(fā)現(xiàn)顳葉NDI減低，并在致癇灶同側(cè)半球異常更明顯。值得注意的是，TLE患者NDI減低，但結(jié)構(gòu)MRI未發(fā)現(xiàn)異常，其減低程度低于MRI陽(yáng)性的TLE患者（圖5）。在一項(xiàng)連接組學(xué)研究中，采用以NODDI參數(shù)作為大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接束的權(quán)重，發(fā)現(xiàn)在左側(cè)和右側(cè)TLE之間存在不同的網(wǎng)絡(luò)改變模式。纖維束追蹤與網(wǎng)絡(luò)分析均有其局限性，結(jié)合NODDI的局限性，在解釋數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)加倍謹(jǐn)慎。盡管如此，研究采用multi-shell MRI在局灶性癲灶外腦損傷及其與術(shù)后癲癇控制的關(guān)系的研究值得鼓勵(lì)。

圖5. 顳葉癲癇的NODDI研究

A.1例MRI陰性的左顳葉癲癇患者。在致癇灶(圓圈)同側(cè)的顳尖觀察到神經(jīng)突密度指數(shù)(NDI)下降。
B. MRI陽(yáng)性右側(cè)顳葉癲癇(海馬硬化)患者。海馬區(qū)NDI和ODI降低(箭頭)。

3.6 腦缺血

迄今為止，dMRI最廣泛和成功的臨床應(yīng)用是對(duì)急性缺血性梗死的檢測(cè)。已有研究報(bào)道稱在急性腦缺血性梗死病灶中，NDI、ODI增高，f_fw減低。采用分隔室特異性示蹤劑對(duì)急性腦缺血的臨床前研究顯示，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外間隙的彌散性顯著降低，表明NODDI關(guān)于固定擴(kuò)散系數(shù)和彎曲度約束的假設(shè)最有可能被打破。盡管如此，NODDI仍有可能比DTI/DKI對(duì)疾病相關(guān)組織變化具有更好的敏感性。
在卒中病人中，病變外的非局部效應(yīng)，無(wú)論是繼發(fā)性退變還是代償性再生長(zhǎng)，以及它們與恢復(fù)的關(guān)系是臨床關(guān)注的問(wèn)題。亞急性期觀察到在病變遠(yuǎn)端CST中ODI增加，這種增加持續(xù)到慢性期。該區(qū)域的NDI在亞急性期與對(duì)側(cè)無(wú)差異，在慢性期降低，可能代表了沃勒變性。在縱向隨訪中，首次就診時(shí)內(nèi)囊后支的ODI可預(yù)測(cè)5周隨訪時(shí)的上肢運(yùn)動(dòng)功能。在圍產(chǎn)期中風(fēng)引起的腦癱患兒中，與對(duì)側(cè)CST相比，病灶側(cè)CST的NDI和ODI均降低，且NDI越高，握力越強(qiáng)。另有研究表明，CST dMRI參數(shù)不對(duì)稱性越高的個(gè)體，在接受神經(jīng)調(diào)節(jié)/運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)后，改善程度越高。此外，研究發(fā)現(xiàn)左后扣帶皮層ODI與卒中后抑郁的嚴(yán)重程度和恢復(fù)有關(guān)，這與扣帶皮層在情緒加工和社會(huì)行為中的功能作用一致。
煙霧病(一種以Willis環(huán)進(jìn)行性閉塞為特征的疾病)患者中，GM和WM中的NODDI參數(shù)與采用¹⁵O-gas PET測(cè)量的血流動(dòng)力學(xué)活動(dòng)及神經(jīng)認(rèn)知障礙相關(guān)，提示NODDI對(duì)慢性缺血所造成的損傷是敏感的（圖6）。NDI和ODI降低，f_fw增加與更嚴(yán)重的缺血性負(fù)擔(dān)和認(rèn)知障礙有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，盡管模型假設(shè)的有效性存在爭(zhēng)議，尤其是在急性期，但NODDI已顯示出追蹤由缺血引起的腦改變的能力，且它對(duì)于預(yù)測(cè)慢性殘疾的具有潛在價(jià)值。

圖6. 煙霧病的NODDI研究

同側(cè)大腦動(dòng)脈狹窄時(shí)，NDI、ODI降低，f_fw升高，同時(shí)腦血流量(CBF)、腦氧代謝比(CMERO2)降低，腦血容量(CBV)、平均運(yùn)輸時(shí)間(MTT)、氧提取分?jǐn)?shù)(OEF)升高(箭頭)。

3.7 腦外傷

雖然大多數(shù)創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)被歸類為“輕度”，但其癥狀(如頭痛、神經(jīng)認(rèn)知缺陷、情緒問(wèn)題)可持續(xù)數(shù)十年。此外，有創(chuàng)傷性腦損傷病史的個(gè)體患癡呆、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高，這表明亞臨床病理的長(zhǎng)期進(jìn)展僅在中老年表現(xiàn)出來(lái)。雖然目前還沒(méi)有成熟的成像技術(shù)能夠檢測(cè)TBI神經(jīng)元損傷，但軸索損傷通常被認(rèn)為是主要的神經(jīng)病理學(xué)特征，因此從dMRI獲得軸突密度的參數(shù)被認(rèn)為是有價(jià)值的。
在車(chē)禍傷中，研究已報(bào)道傷后短期內(nèi)發(fā)生廣泛白質(zhì)NDI減低。對(duì)于骨科創(chuàng)傷的縱向隨訪顯示傷后2周白質(zhì)f_fw增加及NDI減低，從2周至6月NDI及f_fw減低。對(duì)腦震蕩運(yùn)動(dòng)員的縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，傷后存在癥狀早期白質(zhì)NDI減低，這種減少在恢復(fù)比賽時(shí)仍持續(xù)。此外，在癥狀早期和重返賽場(chǎng)時(shí)，ODI增加，FA降低。有趣的是，一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩長(zhǎng)期影響的研究報(bào)告稱，與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)員在最后一次腦震蕩后9-120個(gè)月，NDI增加，ODI減少，而在那些自最后一次腦震蕩后更長(zhǎng)時(shí)間所觀察的影響更大。對(duì)重復(fù)頭部撞擊運(yùn)動(dòng)員的研究發(fā)現(xiàn)，與非運(yùn)動(dòng)員和非接觸性運(yùn)動(dòng)員相比，GM和WM的NDI、ODI和f_fw均增加。
創(chuàng)傷后NDI增加的生物學(xué)解釋各不相同，從急性期軸突腫脹到恢復(fù)期適應(yīng)性軸突再生。TBI中WM損傷的組織病理學(xué)特征為損傷初期軸突腫脹，隨后出現(xiàn)軸突退變、脫髓鞘和神經(jīng)炎癥伴小膠質(zhì)細(xì)胞激活。一些受損的軸突隨著重鞘化而恢復(fù)，而另一些則進(jìn)入不可逆階段，以軸突斷裂和斷開(kāi)為特征。在這些過(guò)程中，髓鞘在軸突易損性方面起著重要作用。總的來(lái)說(shuō)，TBI的NODDI研究中對(duì)結(jié)果的報(bào)告和假設(shè)的解釋需要考慮損傷后時(shí)間、損傷生物力學(xué)和個(gè)體損傷前基線的情況。
3.8 Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病
在患有1型神經(jīng)纖維瘤的兒童和青少年的大腦中，經(jīng)常會(huì)遇到T2加權(quán)圖像上的高信號(hào)病灶，稱為“不明原因亮點(diǎn)”(UBOs)。盡管大多數(shù)患者UBOs是短暫的，隨著患者年齡的增長(zhǎng)會(huì)消失，有些可能會(huì)持續(xù)。研究表明，這取決于它們的解剖位置(例如，丘腦)，UBOs可能與認(rèn)知缺陷有關(guān)。將NODDI與T2多指數(shù)弛豫時(shí)間結(jié)合發(fā)現(xiàn)，與正常WM相比，細(xì)胞水隔室內(nèi)（包括細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞外水）NDI減低，T2延長(zhǎng)。ODI, f_fw，髓鞘水分?jǐn)?shù)，或神經(jīng)突內(nèi)或外水分?jǐn)?shù)未觀察到顯著的差異。經(jīng)過(guò)仔細(xì)討論，并考慮到方法上的局限性，Billiet等人從組織學(xué)上推測(cè)為髓鞘內(nèi)水腫(髓鞘層之間形成空泡)，可能是T2加權(quán)高信號(hào)UBOs的來(lái)源。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了將NODDI與其他成像對(duì)比相結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)。盡管所有的成像技術(shù)不可避免地依賴于簡(jiǎn)單的模型，并且在其特異性方面受到限制，但結(jié)合互補(bǔ)的技術(shù)使我們能夠超越單一模型的限制來(lái)推斷疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)。
3.9 特發(fā)性正常顱壓腦積水（iNPH）
iNPH是一種以步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙和尿失禁為特征的老年疾病，重要的是，至少部分iNPH患者在進(jìn)行腦脊液分流手術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后改善的程度在個(gè)體之間差異很大，因此研究關(guān)注能夠預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的量化指標(biāo)。與對(duì)照組相比，iNPH患者DTI研究發(fā)現(xiàn)CST FA增高，少數(shù)研究報(bào)道術(shù)后有部分正?；内厔?shì)。在NODDI中，患者CST內(nèi)軸突水分?jǐn)?shù)和方向離散度均較小，表明方向效應(yīng)占主導(dǎo)地位，掩蓋了軸突退變導(dǎo)致FA增大的假設(shè)效應(yīng)。術(shù)后，方向參數(shù)部分正?；?，而減少的軸突水分?jǐn)?shù)保持不變（圖7）。雖然作者推測(cè)這種不變的減少代表慢性不可逆的神經(jīng)元損傷，但其與神經(jīng)預(yù)后的相關(guān)性還有待評(píng)估。在iNPH的研究中，一般需要注意的是，其高發(fā)生率的共病，如腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病，以及由于缺乏明確的檢查，臨床診斷的高度不確定性。Espay et al., 2017指出有超過(guò)25%的iNPH患者的初始診斷后來(lái)被修訂(修訂診斷：阿爾茨海默病、路易體癡呆或進(jìn)行性核上性麻痹)。此外，iNPH主要是一種腦脊液動(dòng)力學(xué)紊亂，導(dǎo)致大腦平衡失調(diào)、灌注不足和代謝低下，因此，神經(jīng)退行性變被認(rèn)為是一種后果而不是致病因素，目前還不確定神經(jīng)退行性變?cè)诙啻蟪潭壬辖忉屃诉@些癥狀。

圖7. iNPH的NODDI研究
與健康對(duì)照組相比，iNPH患者表現(xiàn)出更小的軸突水分?jǐn)?shù)(fi)及方向離散度在皮質(zhì)脊髓束的室周部分(冠狀圖中的紫色體素)。腦脊液分流術(shù)后軸突水分?jǐn)?shù)降低不變，而離散度部分恢復(fù)正常。Cos²ψ是表示方向離散度的參數(shù)(各向同性分布為1/3，嚴(yán)格平行方向?yàn)?/span>1)由Watson分布的濃度參數(shù)計(jì)算得到。

3.10 精神分裂癥
精神分裂癥，是一種以陽(yáng)性癥狀（如：幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)）及陰性癥狀（如：快感缺乏和情感平淡）為特征的嚴(yán)重精神疾病，基于影像學(xué)和尸檢研究認(rèn)為軸突破壞同時(shí)伴有髓磷脂水平降低和少突膠質(zhì)細(xì)胞異常是關(guān)鍵病理改變。采用NODDI研究已發(fā)現(xiàn)在一些灰質(zhì)區(qū)域NDI減低，包括顳極、前海馬旁回和海馬等區(qū)域。額顳葉皮層NDI減低與神經(jīng)認(rèn)知表現(xiàn)變差相關(guān)。此外，在首發(fā)精神錯(cuò)亂的患者中也發(fā)現(xiàn)NDI減低。扣帶回NDI減低與精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。對(duì)于無(wú)藥物治療患者的縱向隨訪發(fā)現(xiàn)全腦ODI與治療反應(yīng)成負(fù)相關(guān)。NODDI還被用于研究健康人幻聽(tīng)的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)胼胝體的高ODI和左側(cè)顳上回的低ODI與幻聽(tīng)傾向相關(guān)。該研究推測(cè)灰質(zhì)ODI減低代表樹(shù)突棘復(fù)雜性減低。雖然這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的幻覺(jué)還沒(méi)有報(bào)道，但研究發(fā)現(xiàn)，左顳上回體積縮小和異常激活與精神分裂癥的幻聽(tīng)有關(guān)。
3.11 腦腫瘤
雖然NODDI是用來(lái)描述正常神經(jīng)組織的擴(kuò)散，但它也被用于檢查腦腫瘤。脫離模型的理論基礎(chǔ)，腫瘤中的NODDI被認(rèn)為是一種表征而不是模型。盡管如此，對(duì)其有效性研究可能存在價(jià)值的。已知DKI的平均峰度與腫瘤分級(jí)密切相關(guān)，這便是較號(hào)的研究基線。采用NODDI研究發(fā)現(xiàn)與正常WM相比，膠質(zhì)瘤T2高信號(hào)病灶區(qū)NDI減低，f_fw增高。在腫瘤內(nèi)部，與周?chē)菑?qiáng)化區(qū)域相比，強(qiáng)化區(qū)域NDI與ODI更大，NODDI對(duì)于腫瘤分級(jí)的價(jià)值與平均峰度值相近，在預(yù)測(cè)異檸檬酸脫氫酶-1基因突變狀態(tài)方面，NODDI和DKI均未表現(xiàn)出比DTI更明顯的優(yōu)勢(shì)。在膠質(zhì)瘤中，增強(qiáng)區(qū)周?chē)?/span>T2加權(quán)高信號(hào)區(qū)域包含腫瘤浸潤(rùn)和非腫瘤水腫，該區(qū)域的NODDI可能有助于更好地描繪腫瘤浸潤(rùn)。也有人認(rèn)為，在瘤周區(qū)域，NODDI對(duì)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤之間的差異很敏感，膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤分別傾向于表現(xiàn)出更高的外神經(jīng)突分?jǐn)?shù)和更高的f_fw（圖8）。

圖8. 腦腫瘤中的NODDI研究

不同腫瘤腫瘤周T2加權(quán)高信號(hào)區(qū)域在NODDI圖上表現(xiàn)出不同特征。左為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的外神經(jīng)突分?jǐn)?shù)(fe)，右為轉(zhuǎn)移性腦瘤的游離水部分(f_fw)
3.12 重癥脊髓型頸椎病
脊髓型頸椎病是老年人殘疾的常見(jiàn)病因，部分患者有手術(shù)指征。臨床中經(jīng)常存在臨床嚴(yán)重程度和脊髓壓迫程度之間的差異。此外，術(shù)前預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果是困難的或幾乎不可能的。雖然DTI顯示脊髓受壓區(qū)FA減少，但FA與癥狀和術(shù)后恢復(fù)的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。術(shù)后采用NODDI分析發(fā)現(xiàn)，NDI與MRI采集時(shí)神經(jīng)評(píng)分呈正相關(guān)。術(shù)前評(píng)估中，在最強(qiáng)壓迫層面，NDI值越高術(shù)后神經(jīng)恢復(fù)越好。相反，FA與術(shù)前殘疾相關(guān)，但與術(shù)后恢復(fù)無(wú)相關(guān)。在一項(xiàng)縱向隨訪研究中，NDI在術(shù)后6月可恢復(fù)至與無(wú)壓迫層面相當(dāng)?shù)闹?，同時(shí)神經(jīng)評(píng)估恢復(fù)。然而，觀察到的NDI恢復(fù)的微觀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍然不確定，因?yàn)楹苌儆薪M織病理學(xué)證實(shí)。臨床癥狀的緩解并不一定意味著軸突密度的恢復(fù)，正如一份尸檢病例報(bào)告所示，手術(shù)后脊髓的病理改變?nèi)匀淮嬖?，與癥狀的緩解并不一致。
3.13 其他疾病
NODDI已被用于檢查許多其他疾病，包括亨廷頓舞蹈癥，半乳糖血癥，威爾遜病，鐮狀細(xì)胞性貧血，SYN1_Q555X突變，雙相情感障礙，高血壓，2型糖尿病和肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(表1)。

3.14 藥物和藥物濫用的影響
鋰：鋰是目前治療雙相情感障礙的黃金標(biāo)準(zhǔn)藥物。與使用其他情緒穩(wěn)定劑治療的患者相比，接受鋰鹽治療的患者額葉皮層出現(xiàn)了更大的NDI，這可能與已知的皮質(zhì)GM體積增加有關(guān)。
α干擾素：雖然對(duì)丙型肝炎的治療有效，α干擾素經(jīng)常引起與重度抑郁癥難以區(qū)分的癥狀，包括疲勞和情緒障礙。在接受干擾素α治療的患者中，與基線相比，左側(cè)紋狀體的NDI增加，并與疲勞的發(fā)生有關(guān)。鑒于其他成像技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，如谷氨酸增加/肌酐比值增加，18-氟脫氧葡萄糖攝取增加，觀察到的NDI升高被解釋為炎癥過(guò)程。
化療：兒童骨和軟組織肉瘤的幸存者，在平均化療后10年，與對(duì)照組相比，中央?yún)^(qū)WM表現(xiàn)出廣泛的f_fw增加，可能代表間質(zhì)水腫。相比之下，在乳腺癌幸存者中，在化療結(jié)束后的3-4年，與健康對(duì)照組沒(méi)有顯著差異。
酒精：一項(xiàng)針對(duì)青少年酗酒者的研究報(bào)告稱，額葉皮質(zhì)的ODI減少，頂葉皮質(zhì)和紋狀體的ODI增加。與對(duì)照組相比，在連接ODI減少區(qū)域的皮層下WM NDI增加。在有害使用酒精的受試者中，腹側(cè)紋狀體的ODI與狂歡（binge score）評(píng)分呈正相關(guān)。

4. NODDI在神經(jīng)退行性疾病及老化研究中的應(yīng)用

4.1 正常發(fā)育與老化：童年晚期至老年
許多研究使用NODDI來(lái)研究衰老對(duì)大腦微結(jié)構(gòu)的影響。雖然研究觀察到f_fw隨年齡的增加而增加，但早期的研究對(duì)NDI和ODI的變化存在部分爭(zhēng)議，可能反映了這些研究調(diào)查的年齡范圍的異質(zhì)性。在一個(gè)大樣本的數(shù)據(jù)集中，研究證實(shí)了從中年到老年的NDI下降。ODI一般呈非線性增長(zhǎng)至到60歲左右，隨后開(kāi)始下降。此外，研究發(fā)現(xiàn)dMRI參數(shù)，包括NODDI參數(shù)，在老年WM束中相關(guān)性越來(lái)越強(qiáng)，這可能反映了系統(tǒng)性損傷效應(yīng)的聚集，使老年人的大腦區(qū)域差異不那么明顯。最近，另一項(xiàng)包含7-84歲年齡段的大樣本生命周期研究證實(shí)NODDI參數(shù)在生命軌跡中呈“U型”或“倒U型”（童年及青少年快速發(fā)展變化，隨后逐漸放緩達(dá)到峰值，隨之趨勢(shì)逆轉(zhuǎn)，在成年后期下降），已在DTI中顯示（圖9A）。其他研究進(jìn)一步驗(yàn)證“后進(jìn)先出”（last in，first out）假設(shè)最后發(fā)育的纖維束最易受到老化影響。在dMRI參數(shù)(FA、MD、NDI、ODI、f_fw)中亦有相似的結(jié)果，其中MD對(duì)衰老的影響最為敏感。采用髓磷脂敏感的定量MRI數(shù)據(jù)(弛豫法和磁化轉(zhuǎn)移)強(qiáng)調(diào)結(jié)合互補(bǔ)的技術(shù)充分揭示跨纖維束異時(shí)性與空間異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)在灰質(zhì)，新皮層ODI隨年齡增加，與組織學(xué)發(fā)現(xiàn)樹(shù)突復(fù)雜性和密度隨年齡增長(zhǎng)而減低相一致。然而，亦有研究報(bào)道，健康的青年和中年人的高智商與較低的皮層ODI有關(guān)，這表明皮層ODI和神經(jīng)認(rèn)知能力隨年齡的下降之間的關(guān)系可能不是直接的。

4.2 正常發(fā)育與老化：圍產(chǎn)期到兒童
NODDI也被用于研究從嬰兒到青春期的神經(jīng)發(fā)育。在WM中，NDI與年齡呈顯著正相關(guān)，但呈非線性增長(zhǎng)，且在早期增長(zhǎng)更快（圖9B）。相比之下，WM的ODI在生命的前20年幾乎保持穩(wěn)定。NODDI還揭示了WM成熟的區(qū)域差異，這與已知的髓鞘形成和纖維發(fā)育的異步性是一致的；成熟一般由后向前發(fā)展，初級(jí)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)區(qū)域比高級(jí)功能區(qū)域發(fā)展更早。
在GM，研究比較了早產(chǎn)兒的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)(出生后不久和足月齡)，觀察到在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)中，大腦皮層的ODI增加，丘腦的NDI增加。隨后，25 ~ 38周的皮層發(fā)育以ODI增加為主，而38 ~ 47周的皮層發(fā)育以NDI增加為主，提示不同的成熟階段（圖9C）。近期，在一項(xiàng)足月嬰兒的較大隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在37-44周，皮層NDI與ODI均與胎齡呈正相關(guān)。該研究進(jìn)一步結(jié)合DTI、NODDI、表面形態(tài)學(xué)及髓鞘敏感T1/T2檢驗(yàn)區(qū)域間相似性，發(fā)現(xiàn)模塊化結(jié)構(gòu)發(fā)展（如：為相同或不同的功能網(wǎng)絡(luò)服務(wù)的大腦皮層區(qū)域逐漸相似或相異）。
通過(guò)比較人體解剖和動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的大腦組織微觀結(jié)構(gòu)發(fā)展與NODDI參數(shù)進(jìn)行深入討論，研究人員提出了可能的幾種偏倚來(lái)源。NODDI最初是為檢查成人大腦而開(kāi)發(fā)的，很少有證據(jù)表明它適用于嬰兒和更小的兒童。關(guān)注固定擴(kuò)散率假設(shè)，研究提出，1.7 μm²/ms的默認(rèn)值對(duì)于新生兒的大腦和GM來(lái)說(shuō)可能不是最理想的，而且NDI和ODI的年齡依賴性受到固定擴(kuò)散系數(shù)值的選擇的影響。

圖9. NODDI在大腦發(fā)育與老化中的研究

A. 7至84歲間胼胝體纖維中NODDI和DTI參數(shù)的生命軌跡。

B. 3歲前膝胼胝體參數(shù)的發(fā)展軌跡。cos2是一個(gè)表示方向離散的參數(shù)(1/3表示各向同性分布，1表示嚴(yán)格平行方向)，由沃森分布的濃度參數(shù)計(jì)算得到。

C. 新生兒皮質(zhì)灰質(zhì)與胎齡的關(guān)系。

4.3 發(fā)育異常
多項(xiàng)研究使用NODDI來(lái)調(diào)查發(fā)育異常兒童的大腦。與足月兒童相比，極早產(chǎn)兒在6-7歲期間WM表現(xiàn)出更大的ODI。其中較低的NDI和較高的ODI均與較差的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后相關(guān)。與對(duì)照組相比，患有先天性心臟病的嬰兒WM區(qū)域NDI減低和ODI增高，以及皮質(zhì)GM中ODI減低，可能反映了氧氣運(yùn)輸減少導(dǎo)致的大腦微結(jié)構(gòu)發(fā)育成熟異常。WM中NDI的廣泛減少也存在于出生時(shí)患有先天性心臟病的年輕人中。研究還表明，NODDI對(duì)1月齡WM微觀結(jié)構(gòu)的個(gè)體變化很敏感，這些變化與產(chǎn)前母親的抑郁和焦慮癥狀相關(guān)。
在患有發(fā)育障礙的兒童中，其語(yǔ)言相關(guān)皮層ODI及NDI與一種與典型發(fā)育控制相反方向的皮層褶皺測(cè)量指數(shù)相關(guān)，提示大腦皮層折疊過(guò)程異常與神經(jīng)突形態(tài)彼此相關(guān)。此外，后胼胝體連接中的NDI與閱讀技能呈負(fù)相關(guān)。盡管這種負(fù)相關(guān)可能看起來(lái)違反直覺(jué)，但這與許多研究報(bào)告的閱讀困難個(gè)體的這一區(qū)域的FA更高，以及閱讀困難的讀者的閱讀相關(guān)功能左側(cè)偏側(cè)化減弱的假設(shè)是一致的。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早產(chǎn)和足月出生的孩子，WM NDI減低與較差的數(shù)學(xué)成績(jī)有關(guān)，但與閱讀成績(jī)無(wú)關(guān)。最近，據(jù)報(bào)道，自閉癥譜系障礙患者面部表情識(shí)別障礙與胼胝體和與觀看人臉相關(guān)的皮層區(qū)域NDI和ODI減少有關(guān)。
5. 總結(jié)與展望
5.1 臨床研究總結(jié)
NODDI在臨床研究中的應(yīng)用大多報(bào)道了有前景的結(jié)果，即dMRI生物物理模型可能有助于改善患者分層和神經(jīng)功能的預(yù)測(cè)。與其他先進(jìn)的成像技術(shù)一樣，迄今為止報(bào)告的大多數(shù)疾病研究都是橫斷面的，并包括來(lái)自單個(gè)中心的有限樣本量。雖然每一項(xiàng)研究都是有意義的假設(shè)驗(yàn)證，但目前很難得出關(guān)于NODDI在個(gè)別患者護(hù)理中的實(shí)際效益的一般結(jié)論。在絕大多數(shù)研究中，與疾病相關(guān)的影響在生物學(xué)上是可信的，但是不能保證組織病理學(xué)的特異性。在討論他們?cè)谏飳W(xué)解釋方面的工作時(shí)，許多研究小組花費(fèi)了大量的精力將NODDI參數(shù)與組織特征聯(lián)系起來(lái)，有時(shí)超越了模型的數(shù)學(xué)表達(dá)(這一過(guò)程被稱為語(yǔ)言建模linguistic modeling)。表2總結(jié)了在本文討論的文獻(xiàn)中可以找到的代表性解釋的案例。畢竟，即使這個(gè)模型是正確的，將特定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)分配給特定的隔室也存在模棱兩可。例如，我們不能排除這種可能性，即“棒狀”隔室只代表滿足某些特定條件的軸突(有髓鞘的、薄的等)，或者它在其他“棒狀”特征(如星形膠質(zhì)細(xì)胞突起)中包含水。由于dMRI參數(shù)是對(duì)組織特征的間接測(cè)量，基礎(chǔ)的微觀結(jié)構(gòu)只能推測(cè)，因此解釋模型參數(shù)需要仔細(xì)考慮可能的混淆效應(yīng)。一些研究已經(jīng)證明將NODDI與其他互補(bǔ)成像方法相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，更有利于對(duì)基礎(chǔ)微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行更具體的推斷。根據(jù)目前的臨床研究綜述，我們接下來(lái)討論了未來(lái)基于模型的研究的三個(gè)方向： (i)檢驗(yàn)NODDI作為臨床工具的實(shí)際效益；(ii)通過(guò)建立更好的模型來(lái)提高特異性：(iii)尋找與dMRI以外的其他成像方法的有效結(jié)合。

5.2 走向臨床應(yīng)用技術(shù)
dMRI微結(jié)構(gòu)模型的主要問(wèn)題之一是尚未被用于臨床。與表觀擴(kuò)散系數(shù)和dMRI纖維追蹤相比，其傳播速度相對(duì)較慢。其主要原因不太可能是計(jì)算成本，因?yàn)槟壳暗尼t(yī)療實(shí)踐在圖像處理上花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間，例如在手術(shù)計(jì)劃期間。此外，通過(guò)凸面優(yōu)化可以對(duì)NODDI進(jìn)行加速計(jì)算。一個(gè)可能的解釋是，微結(jié)構(gòu)成像的診斷能力還沒(méi)有積累足夠的證據(jù)來(lái)說(shuō)服臨床醫(yī)生肯定它的價(jià)值。在這里，我們從一個(gè)稍微不同但密切相關(guān)的觀點(diǎn)來(lái)考慮：臨床影像學(xué)生物標(biāo)志物的要求。
轉(zhuǎn)化到實(shí)際臨床實(shí)踐的困難并不是dMRI獨(dú)有的；這是所有生物標(biāo)志物普遍存在的問(wèn)題。為了將一個(gè)影像學(xué)生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)化為臨床，需要通過(guò)三個(gè)平行軌道的多個(gè)步驟：技術(shù)驗(yàn)證(精密度，準(zhǔn)確性和可行性)，生物/臨床驗(yàn)證(測(cè)量相關(guān)生物學(xué)特性或預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的性能)和成本效益。此外，影像生物標(biāo)志物必須在目標(biāo)人群中廣泛使用，必須進(jìn)行多中心研究，以評(píng)估各中心之間的可重復(fù)性和增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)能力，特別是在罕見(jiàn)疾病的情況下。根據(jù)Connor et al., 2017影像生物標(biāo)志物路線圖（圖10），NODDI仍處于第一步轉(zhuǎn)化門(mén)檻（成為醫(yī)學(xué)研究有用工具的門(mén)檻）。近期數(shù)據(jù)共享的趨勢(shì)以及努力實(shí)現(xiàn)多中心數(shù)據(jù)同質(zhì)化有望加快臨床驗(yàn)證進(jìn)程。值得注意的是，一種工具在臨床研究中的頻繁應(yīng)用還不足以跨越轉(zhuǎn)化鴻溝，特異性驗(yàn)證、技術(shù)驗(yàn)證和成本效益可能會(huì)成為NODDI臨床應(yīng)用的瓶頸。在臨床實(shí)踐中，沒(méi)有所謂的完美驗(yàn)證，而是我們尋找策略來(lái)識(shí)別和最小化與臨床決策相關(guān)的信息的不確定性，同時(shí)考慮理論的嚴(yán)謹(jǐn)性和可用性之間的平衡。最佳平衡隨著硬件和采集協(xié)議的進(jìn)步而動(dòng)態(tài)發(fā)展，在當(dāng)前采集水平上的研究和推動(dòng)技術(shù)極限的研究都很重要。

圖10. 影像生物標(biāo)記物路線圖

我們可以用什么作為評(píng)估NODDI有效性的基準(zhǔn)嗎?雖然NODDI是一個(gè)簡(jiǎn)化模型，但與目前的臨床標(biāo)準(zhǔn)(ADC表觀擴(kuò)散系數(shù)，即沿三個(gè)正交軸測(cè)量的擴(kuò)散系數(shù)的平均值)相比，它已經(jīng)很復(fù)雜。因此，需要為使用NODDI提供一個(gè)良好的論據(jù)。盡管已有多項(xiàng)研究報(bào)道NODDI的診斷性能優(yōu)于DTI，但這可能不是一個(gè)公平的比較，因?yàn)?/span>multi-shell dMRI數(shù)據(jù)包含DTI中沒(méi)有考慮到的高階項(xiàng)的影響。因此，需要將NODDI與足以解釋數(shù)據(jù)的表示進(jìn)行比較，例如DKI。此外，需要將NODDI的臨床價(jià)值與dMRI以外更容易獲得的方法進(jìn)行比較，并重點(diǎn)考慮成本效益。然而，值得注意的是，即使一種成像工具沒(méi)有通過(guò)所有標(biāo)準(zhǔn)但成為臨床常規(guī)的一部分，技術(shù)和生物學(xué)/臨床驗(yàn)證過(guò)程中積累的證據(jù)仍然可以顯示該工具在基礎(chǔ)研究設(shè)置中的有效性。
5.3 NODDI以外的特異性
對(duì)NODDI的解釋取決于所檢查的臨床情況和我們相關(guān)的生物學(xué)假設(shè)。目前，我們還不確定哪些生物物理現(xiàn)象對(duì)dMRI信號(hào)有主導(dǎo)影響，尤其是在疾病狀態(tài)下。因此，我們總是有可能發(fā)現(xiàn)NODDI與不同的組織學(xué)測(cè)量相關(guān)聯(lián)，而不是參數(shù)名稱所表示的那些，這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)先前發(fā)表的數(shù)據(jù)的重新解釋。最近，通過(guò)動(dòng)物模型和計(jì)算機(jī)模擬表明，ODI可能對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞密度敏感(由于神經(jīng)突外空間占用增加)，因此可能是神經(jīng)炎癥的潛在標(biāo)志。越來(lái)越多的證據(jù)表明，慢性神經(jīng)炎癥在衰老過(guò)程中發(fā)生的神經(jīng)退行性變以及包括阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和精神疾病在內(nèi)的一系列疾病中發(fā)揮了重要作用。對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞敏感的成像技術(shù)在未來(lái)可能具有重要的臨床意義，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是幾種新興治療策略的目標(biāo)靶點(diǎn)。在存在神經(jīng)炎癥的情況下，應(yīng)用NODDI研究報(bào)道結(jié)果不一，因此在解釋兩者之間的關(guān)系時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。例如，在接受干擾素α治療的患者中，炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)被血液檢驗(yàn)證實(shí)，盡管NDI增加，ODI保持不變。在多種疾病中，神經(jīng)炎癥被推測(cè)為f_fw增加的原因，包括腦外傷，精神分裂癥，高血壓，以及AD的小鼠模型。在共同表達(dá)TAR DNA-結(jié)合蛋白43和tau毒性變異體的大鼠模型中，盡管有小膠質(zhì)細(xì)胞激活的病理證據(jù)，但沒(méi)有任何NODDI參數(shù)顯示出與對(duì)照組的顯著差異。最有可能的是，需要一種專門(mén)針對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的成像方法。最近提出的一個(gè)明確模擬細(xì)胞體的框架流程有望為未來(lái)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)病理成像和臨床轉(zhuǎn)化提供幫助。
還有許多其他的因素在NODDI中沒(méi)有被數(shù)學(xué)參數(shù)化，但可能具有生物學(xué)意義。最近的研究表明，這些因素中的一些將在不久的將來(lái)出現(xiàn)，至少在研究環(huán)境中。例如，T2可能在不同的隔室中是不同的，并受到神經(jīng)炎癥，脫髓鞘和髓鞘內(nèi)水腫等病理因素的影響。在弛豫時(shí)間存在室間差異的情況下，通過(guò)NODDI估計(jì)的室間分?jǐn)?shù)可能受到實(shí)際體積和弛豫時(shí)間的變化的影響。此外，獨(dú)立估計(jì)隔室內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)（d_i,||_、d_e,||、d_e,_⊥）若可行，可以提供重要的生物學(xué)依據(jù)。例如，衰老與軸突變性有關(guān)，其特征是細(xì)胞器的積累和軸漿中神經(jīng)絲的增加，髓磷脂的分裂和變性，細(xì)胞碎片的增加，膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化。這些過(guò)程被認(rèn)為導(dǎo)致軸突內(nèi)和軸突外空間擴(kuò)散的阻礙增加。病理如軸突串珠/腫脹和脫髓鞘也會(huì)影響隔間擴(kuò)散系數(shù)。
理清NODDI之外的這些因素有望進(jìn)一步提高我們對(duì)大腦和疾病的理解，正如NODDI揭示了在阿爾茨海默病和iNPH等疾病中，除了DTI的局限性外假定的神經(jīng)元損傷。最近提出的將NODDI擴(kuò)展到b張量編碼和多個(gè)TE的測(cè)量，顯示了使用臨床掃描儀估計(jì)隔室擴(kuò)散系數(shù)和T2的能力，在不久的將來(lái)發(fā)現(xiàn)我們可能會(huì)看到一些證實(shí)和/或?qū)?/span>NODDI先前研究結(jié)果的重新解釋。
5.4 多重對(duì)比的融合

一種有前景的微結(jié)構(gòu)成像方法是將dMRI模型與其他MRI技術(shù)，甚至與其他模態(tài)相結(jié)合，以克服每種成像方法的個(gè)別局限性和有限的特異性。多參數(shù)聯(lián)合分析有望通過(guò)揭示和利用參數(shù)間的重疊或互補(bǔ)信息來(lái)增強(qiáng)診斷能力。類似于表型與模型的思想，有兩種主要的方法來(lái)組合微觀結(jié)構(gòu)的多種度量：數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法和模型驅(qū)動(dòng)方法。數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法依賴于多元統(tǒng)計(jì)和/或機(jī)器學(xué)習(xí)方法，并試圖得出混合指標(biāo)(或組件)，以最好地匯總數(shù)據(jù)，并提高對(duì)感興趣的生物效應(yīng)敏感性。少數(shù)研究采用了該類型的結(jié)合NODDI的多參數(shù)分析，盡管其中大多數(shù)局限于與其他dMRI方法的結(jié)合。探索與其他成像和非成像生物標(biāo)志物的組合，并進(jìn)一步確定這些生物標(biāo)志物的縱向軌跡和順序，將會(huì)得到最有潛力的組合。與數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法相反的是模型驅(qū)動(dòng)方法，它依賴于生物啟發(fā)的模型來(lái)結(jié)合不同的成像技術(shù)。一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域是擴(kuò)散和弛豫的聯(lián)合建模。另一個(gè)著名的模型驅(qū)動(dòng)組合是MRI g-ratio框架，結(jié)合了NODDI(或任何其他WM模型)與髓磷脂敏感技術(shù)來(lái)估計(jì)軸突內(nèi)外直徑的比率（g-ratio）。眾所周知，g-ratio與沿軸突的傳導(dǎo)速度有關(guān)，因此推斷其與神經(jīng)功能有關(guān)。NODDI和g-ratio框架的初步應(yīng)用包括兒童時(shí)期大腦成熟的研究，年齡和性別對(duì)青年至成年晚期的影響和MS等疾病的影響和脊髓型頸椎病。更有研究在連接組學(xué)分析中以MRI g-ratio作為權(quán)重。目前，研究人員通常對(duì)每次采集分別應(yīng)用一個(gè)模型(如dMRI或弛豫時(shí)間)，然后結(jié)合導(dǎo)出的參數(shù)來(lái)計(jì)算g-ratio。MRI g-ratio的一個(gè)重要限制是，每個(gè)參與模型或計(jì)算g-ratio的過(guò)程所引入的任何偏差都會(huì)以一種不可預(yù)測(cè)的方式影響到最終輸出。

5.5 結(jié)論
作為設(shè)計(jì)用于臨床環(huán)境的新一代生物物理模型，NODDI取得了巨大成功，研究報(bào)告對(duì)疾病相關(guān)影響的敏感性和對(duì)dMRI數(shù)據(jù)的生物學(xué)上可信的解釋證明了這一點(diǎn)。隨著NODDI的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生意識(shí)到dMRI生物物理模型的潛力。與此同時(shí)，對(duì)模型設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的挑戰(zhàn)也被逐漸關(guān)注。雖然仍有大量的工作要做，但我們相信NODDI代表著微結(jié)構(gòu)成像在現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用的重要一步。
如需原文及補(bǔ)充材料請(qǐng)?zhí)砑铀加翱萍嘉⑿牛?/span>siyingyxf或18983979082獲取,如對(duì)思影課程及服務(wù)感興趣也可加此微信號(hào)咨詢。另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布，如果我們的解讀對(duì)您的研究有幫助，請(qǐng)給個(gè)轉(zhuǎn)發(fā)支持以及右下角點(diǎn)擊一下在看，是對(duì)思影科技的支持，感謝！

微信掃碼或者長(zhǎng)按選擇識(shí)別關(guān)注思影非常感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持與推薦

歡迎瀏覽思影的數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)及課程介紹。（請(qǐng)直接點(diǎn)擊下文文字即可瀏覽思影科技所有的課程，歡迎添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082進(jìn)行咨詢，所有課程均開(kāi)放報(bào)名，報(bào)名后我們會(huì)第一時(shí)間聯(lián)系，并保留已報(bào)名學(xué)員名額）：

核磁：