Circulation：胎兒腦體積預(yù)測先天性心臟病患兒的神經(jīng)發(fā)育

背景：神經(jīng)發(fā)育障礙在先天性心臟?。?/span>CHD）患兒中很常見，但產(chǎn)后變量僅能解釋預(yù)后中30%的差異。為了探討神經(jīng)發(fā)育障礙是否可能開始于子宮，我們分析了胎兒腦體積是否能預(yù)測CHD兒童未來的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后。

方法：采用Bayley嬰幼兒發(fā)育量表（Bayley III）和適應(yīng)性行為評(píng)估系統(tǒng)（ABAS-3），對(duì)患有孤立性CHD的胎兒以及匹配的健康對(duì)照胎兒進(jìn)行胎腦MRI檢查和2年神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。利用分層回歸，評(píng)估了CHD組中Bayley III和ABAS-3結(jié)果的潛在預(yù)測因素，包括胎兒的全腦體積（校正胎齡和性別、社會(huì)學(xué)特征、出生參數(shù)以及病史）。

結(jié)果：CHD(先天性心臟病)組（n=52）的Bayley III認(rèn)知、語言和運(yùn)動(dòng)評(píng)分低于對(duì)照組（n=26），但兩組的胎兒腦體積相似。在CHD組中，胎兒較大的全腦體積與較高的Bayley III認(rèn)知、語言和運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及ABAS-3適應(yīng)性功能評(píng)分相關(guān)（r=0.32-0.47；P<0.05），但在對(duì)照組中無顯著相關(guān)性。在單變量分析中，胎兒腦體積預(yù)測了10-21%的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后指標(biāo)差異。多變量模型還納入了社會(huì)階層和產(chǎn)后因素，解釋了18-45%的預(yù)后差異。此外，在最終的多變量模型中，胎兒全腦體積是跨腦區(qū)神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的最一致預(yù)測因子。

結(jié)論：較小的胎兒腦體積是2年神經(jīng)發(fā)育評(píng)估結(jié)果的一個(gè)有力的獨(dú)立預(yù)測因子，可能是評(píng)估CHD未來神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的重要影像學(xué)生物標(biāo)志物。未來的研究需要支持這一假設(shè)。我們的研究結(jié)果支持將胎兒腦體積納入風(fēng)險(xiǎn)分層模型，并將其作為胎兒神經(jīng)保護(hù)干預(yù)研究的可能結(jié)果。本文發(fā)表在Circulation雜志。(可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號(hào)入群，原文也會(huì)在群里發(fā)布)。
思影曾做過多期關(guān)于腦發(fā)育的文章解讀，建議結(jié)合以下相關(guān)解讀閱讀（直接點(diǎn)擊，即可瀏覽，加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文及補(bǔ)充材料）：

母親產(chǎn)前壓力、胎兒大腦連接和分娩時(shí)的胎齡之間的交互關(guān)系

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神經(jīng)發(fā)育視角看待數(shù)學(xué)學(xué)習(xí)

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家庭收入與認(rèn)知和大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系：美國兒童研究

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Neuron：人類大腦的早期發(fā)育

深度學(xué)習(xí)在嬰兒大腦的磁共振圖像分析中的作用（上）

Nature neuroscience：青少年腦發(fā)育的個(gè)體差異性

NeuroImage：胎兒和新生兒大腦MRI自動(dòng)分割

JAMA Pediatrics：學(xué)齡前兒童電子屏幕使用與腦白質(zhì)完整性的關(guān)系

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Nature neuroscience：大腦發(fā)育中功能連接的個(gè)體化

童年虐待對(duì)大腦結(jié)構(gòu)、功能和連通性的影響

童年艱辛與認(rèn)知受損風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

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PNAS:童年創(chuàng)傷經(jīng)歷與重度抑郁癥患者異常腦功能連接有關(guān)

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BRAIN:早產(chǎn)兒胎齡與其成年智商之間的關(guān)系受異常的皮層褶皺調(diào)節(jié)

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嬰兒fNIRS數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)因果模型

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Nature:嬰兒早期大腦發(fā)育與高危自閉癥

腹內(nèi)側(cè)前額葉與腦島皮層變化對(duì)兒童到青少年元記憶發(fā)育的影響

臨床前景

創(chuàng)新點(diǎn)：

?在患有先天性心臟?。–HD）的兒童中，MRI顯示的較小的胎兒腦體積，與各腦區(qū)發(fā)育和適應(yīng)性功能的2年神經(jīng)發(fā)育評(píng)估結(jié)果較差相關(guān)。

?包括全腦體積、社會(huì)人口學(xué)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)在內(nèi)的預(yù)測模型，可解釋CHD組神經(jīng)發(fā)育結(jié)果中45%的差異。

?與其他社會(huì)人口學(xué)和醫(yī)學(xué)/外科變量相比，胎兒腦體積是神經(jīng)發(fā)育領(lǐng)域最一致的預(yù)后預(yù)測因子。

臨床意義：

?這些發(fā)現(xiàn)表明，較小的胎兒腦體積可能是CHD未來神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的重要成像生物標(biāo)志物。

?雖然我們的結(jié)果產(chǎn)生于假設(shè)，但其支持測試胎兒干預(yù)措施的有效性，以保護(hù)大腦并改善CHD兒童的發(fā)育軌跡。

神經(jīng)發(fā)育障礙在先天性心臟?。?/span>CHD）患兒中很常見。CHD幼兒的認(rèn)知、語言或運(yùn)動(dòng)發(fā)育受損的風(fēng)險(xiǎn)更大，而學(xué)齡兒童通常在執(zhí)行功能、注意力、視覺空間技能和社會(huì)認(rèn)知方面存在缺陷。鑒于發(fā)育障礙的高患病率和嚴(yán)重影響，2012年美國心臟協(xié)會(huì)發(fā)表聲明，建議對(duì)所有嬰兒期接受心臟手術(shù)的兒童進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。

早期識(shí)別神經(jīng)發(fā)育受損高風(fēng)險(xiǎn)的CHD兒童，可能有助于改善其預(yù)后。然而，包括Boston Circulatory Arrest Trial 和Single Ventricle Reconstruction Trial 在內(nèi)的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，它們的預(yù)測模型表明，出生后測量的社會(huì)人口學(xué)、遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)因素僅能預(yù)測27-30%的結(jié)果差異。此外，專注于改變手術(shù)方法的干預(yù)研究只能輕微改善臨床結(jié)果。

對(duì)患有CHD的新生兒和胎兒進(jìn)行的磁共振成像（MRI）研究證實(shí)了，心臟手術(shù)前患兒的腦發(fā)育發(fā)生了改變，且子宮內(nèi)CHD胎兒的腦體積較小。由于出生后的神經(jīng)影像學(xué)異常與神經(jīng)發(fā)育的不良結(jié)局有關(guān)，反映產(chǎn)前腦部MRI顯示的胎兒大腦發(fā)育紊亂，可能也與隨后的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。建立胎兒腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，為將胎兒腦功能紊亂作為神經(jīng)發(fā)育障礙機(jī)制，提供了初步證據(jù)。

我們的縱向研究，調(diào)查先天性心臟病胎兒的腦MRI與出生后神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)系。在這項(xiàng)研究中，我們前瞻性地登記了患有CHD的胎兒和不患有CHD的胎兒，以評(píng)估胎兒腦體積與2年神經(jīng)發(fā)育評(píng)估之間的關(guān)系。我們假設(shè)胎兒腦體積可以解釋CHD組中大部分的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后差異。

方法研究設(shè)計(jì)和參與者

我們分析了一項(xiàng)前瞻性胎兒腦MRI和神經(jīng)發(fā)育縱向研究的數(shù)據(jù)。胎兒MRI的合格標(biāo)準(zhǔn)和方法發(fā)表在之前的研究中。簡言之，研究納入了患有孤立性CHD的胎兒和有CHD家族史的健康胎兒。納入標(biāo)準(zhǔn)為孕婦 18-45歲和胎兒18-30周。排除標(biāo)準(zhǔn)包括母嬰兩方面因素。母親排除標(biāo)準(zhǔn)為多胎妊娠、CHD、MRI禁忌癥或被臨床醫(yī)生認(rèn)為不合適的（例如考慮終止妊娠）。胎兒排除標(biāo)準(zhǔn)為Hoffman及其同事定義的輕微/輕度CHD、19例心外畸形、腦畸形、已知基因異?；蚺R床發(fā)現(xiàn)的先天性感染。為了符合當(dāng)前的神經(jīng)發(fā)育研究，受試者還必須有至少一個(gè)可用的胎兒腦MRI數(shù)據(jù)，并且該兒童必須神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。如果參與者出生后在進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估之前被診斷出有基因異常，則將其排除。由于安全問題以及新冠肺炎的未知影響，本研究于2020年3月結(jié)束注冊(cè)。波士頓兒童醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)了該研究，家長提供了書面知情同意書。數(shù)據(jù)、分析方法和研究材料將被提供給其他研究人員，以便其復(fù)制研究結(jié)果或程序。
MRI圖像獲取及處理

雖然縱向研究包括多個(gè)胎兒腦MRI，但本研究分析了胎兒腦MRI的首次掃描數(shù)據(jù)。我們通過3-T西門子MRI掃描儀獲取了多平面重復(fù)T2加權(quán)單激發(fā)快速自旋回波序列，并使用超分辨率體積重建和基于圖譜的半自動(dòng)分割軟件處理圖像，以計(jì)算區(qū)域和全腦體積；細(xì)節(jié)如前所述（圖1）。全腦體積包括所有腦實(shí)質(zhì)，并排除腦脊液。檢查了15例磁共振成像。

注解圖1：28周時(shí)，在軸向（左）、冠狀面（中）和矢狀面（右）重建胎兒大腦MRI，第二行：大腦結(jié)構(gòu)分割圖示。

紅色=胎兒皮質(zhì)；靛藍(lán)=白質(zhì)；黃色=皮質(zhì)下灰質(zhì)核團(tuán)；綠色=間腦；紫色=腦干；天藍(lán)色=小腦。

2年神經(jīng)發(fā)育（ND）評(píng)估

兒童于18-24個(gè)月大時(shí)接受神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。通過調(diào)查問卷確定了患者及其家庭的人口學(xué)特征。貝利嬰幼兒發(fā)展量表第三版（Bayley-III）是一種發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)，由一名臨床心理學(xué)家（AS）實(shí)施。某些情況下，心理學(xué)家可能會(huì)無視孩子的健康狀況。然而，在一些情況下，由父母透露了他們孩子的心臟狀況，這可能是臨床護(hù)理的一部分（占CHD組的33%）。計(jì)算認(rèn)知、語言和運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域的綜合得分（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差：100±15）和子量表得分（10±3）。父母接受了適應(yīng)性行為評(píng)估系統(tǒng)第三版（ABAS-3）評(píng)估，這是一種居家觀察的適應(yīng)性功能標(biāo)準(zhǔn)問卷，從中我們計(jì)算了整體適應(yīng)性功能的綜合得分（GAC：一般適應(yīng)性綜合得分）。為了評(píng)估可能與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)的臨床因素，通過圖表審查提取出生參數(shù)（如出生體重）、心臟解剖和神經(jīng)（如中風(fēng)/癲癇發(fā)作）數(shù)據(jù)。
統(tǒng)計(jì)分析

為了解釋妊娠期間胎兒大腦的顯著增長和MRI檢查時(shí)的不同胎齡，以及子宮內(nèi)出現(xiàn)的大腦結(jié)構(gòu)的性別差異，對(duì)MRI大腦總體積進(jìn)行了性別、線性和胎齡校正。全腦體積殘差反映了個(gè)體全腦體積與線性回歸期望值之間的差異。對(duì)于給定胎齡和性別，大腦體積小于線性回歸預(yù)測值的胎兒，其總?cè)X體積殘差為負(fù)值，而根據(jù)回歸方程，大腦體積大于預(yù)期值的胎兒，其全腦體積殘差為正值。所有分析都使用了全腦體積殘差，為簡單起見，隨后統(tǒng)稱為“全腦容量”（total brain volume）。通過相關(guān)性和相互作用模型評(píng)估了各組（CHD組和對(duì)照組）全腦體積改變對(duì)神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的潛在影響。

對(duì)于回歸模型，我們基于先前的研究，考慮了幾個(gè)神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的潛在臨床預(yù)測因素：主護(hù)理人員的教育、白人、男性、單心室解剖、左心發(fā)育不全綜合征（HLHS）或大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位（TGA）、體外膜肺氧合（ECMO）、心臟解剖（心臟雙心室與單心室手術(shù)，有/無弓形障礙）、出生體重、出生時(shí)胎齡、住院時(shí)間、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、總支持時(shí)間、體外循環(huán)氧合（ECMO）、首次手術(shù)年齡大于30天。當(dāng)預(yù)測因子具有高度共線性時(shí)，擇一個(gè)因素用于回歸模型。例如，由于該隊(duì)列中胎齡的變異性有限，出生體重可能反映母體環(huán)境的信息，因此選擇將出生體重納入研究，而不是胎齡；來自單心室重建試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，出生體重可能與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有更大的關(guān)聯(lián)。類似地，將心臟類別作為心臟解剖分類的單一變量，因?yàn)樗蹲搅诵氖覡顟B(tài)和系統(tǒng)性流出道梗阻，并且與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)。

對(duì)于CHD(先天性心臟病)組的分層回歸模型，我們從胎兒全腦體積（主要變量）開始，然后分階段考慮其他候選變量，以反映數(shù)據(jù)可用的順序。第一階段包括胎兒全腦體積，第二階段包括人口學(xué)特征（主護(hù)理人員的教育、種族和胎兒性別），第三階段包括心臟分級(jí)，第四階段包括出生體重，第五階段包括產(chǎn)后醫(yī)學(xué)變量（首次手術(shù)年齡、總支持時(shí)間、中風(fēng)或癲癇發(fā)作、ECMO和住院時(shí)間）。為了進(jìn)入模型，需要各階段的候選變量改進(jìn)Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)（Akaike Information Criterion ，AIC），偏相關(guān)系數(shù)R²為正值。于給定階段進(jìn)入模型的變量，在后續(xù)階段被保留。為了以圖形方式顯示分層回歸結(jié)果，我們通過將校正R²除以校正后的正R²之和，然后用模型的總校正R²進(jìn)行分級(jí)，來計(jì)算每個(gè)變量對(duì)總校正R²的相對(duì)貢獻(xiàn)。

我們還采用了兩種回歸分析方法，以解決分析方法可能會(huì)放大胎腦MRI預(yù)測價(jià)值的可能性，這是為了早期引入了模型，并保留在后續(xù)階段。對(duì)于第一種替代方法，“替代層次回歸”，我們根據(jù)臨床可用的順序引入所有變量：第1階段：人口學(xué)特征；第2階段：心臟分級(jí)；第3階段：胎兒全腦體積；第4階段：出生體重；第五階段：產(chǎn)后醫(yī)學(xué)變量。對(duì)于第二種替代方法“逐步向前選擇”，我們應(yīng)用了逐步向前選擇回歸模型，該模型基于AIC的顯著改善，不限制變量的順序。

結(jié)果

人口學(xué)和醫(yī)學(xué)特征

在90名符合隨訪條件的受試者中，78名受試者（CHD=52，對(duì)照=26）完成了評(píng)估（保留率87%；圖2）。在CHD組，與未隨訪者相比，接受隨訪的受試者出生時(shí)的胎齡更高（38.6±1.6周 Vs 37.1±2.4周，P=0.04）。在對(duì)照組中，隨訪者的母親年齡較大（32.5±4.1歲 Vs 26.5±3.0歲，P=0.01），且受過大學(xué)教育的比例更高（69% Vs 0%，P=0.01）。其他胎兒/母親特征和腦體積，在隨訪組與未隨訪組之間具有可比性。

注解圖2：CHD組和對(duì)照組受試者的招募及保留。

該圖描述了兩組受試者的招募、排除標(biāo)準(zhǔn)，以及神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)特征。

表1顯示了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)特征。未對(duì)任何受試者進(jìn)行母體高氧治療。在CHD組中，32%的患者患有單心室心臟病，8%的患者接受了胎兒心臟干預(yù)，63%的患者接受了新生兒手術(shù)。表S1報(bào)告了每位參與者的診斷和心臟干預(yù)。首次住院時(shí)間的中位數(shù)為21天。CHD組的出生體重略低于對(duì)照組，但兩組的母親、胎兒和產(chǎn)后特征具有可比性。胎腦MRI檢查的胎齡范圍為20-37周。兩組在全腦體積方面沒有差異，MRI顯示沒有胎兒出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性腦損傷。

神經(jīng)發(fā)育評(píng)估

于2016年6月至2020年3月，進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，于2020年5月前得到所有問卷的反饋。兩組的平均評(píng)估年齡具有可比性（CHD，22.9±4.3個(gè)月；對(duì)照組，24.1±4.2；P=0.24）。在Bayley III上，CHD組的認(rèn)知、語言和運(yùn)動(dòng)綜合得分低于對(duì)照組（d=?6.8, ?12.9, ?9.7分；所有P<0.05，表2）。CHD組的語言和運(yùn)動(dòng)綜合方面的得分低于對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)平均值（CHD=17%，21%；對(duì)照組=4%，0%）。在所有子量表（即表達(dá)性語言、接受性語言、粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)）中，CHD組的得分顯著低于對(duì)照組。與對(duì)照組相比，CHD組的適應(yīng)性功能（由GAC測量）更差，盡管這種差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）。

表2 神經(jīng)發(fā)育結(jié)果

胎兒腦MRI和神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的聯(lián)系

我們分別研究了CHD組與對(duì)照組的全腦體積和神經(jīng)發(fā)育預(yù)后之間的關(guān)系，然后評(píng)估了組間的相互作用。在CHD組中，較大的全腦體積與較高的Bayley III和ABAS-3 GAC得分相關(guān)（r=0.32-0.47；P<0.05；圖3，表3）。相比之下，對(duì)照組的全腦體積與任何結(jié)果指標(biāo)均無相關(guān)性。在Bayley III粗運(yùn)動(dòng)和ABAS-3 GAC評(píng)分方面，CHD組的大腦總體積與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的相關(guān)性更強(qiáng)。

表3 CHD組腦容量殘差與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果之間的相關(guān)性

注解圖3：胎兒全腦體積殘差與神經(jīng)發(fā)育預(yù)后之間的關(guān)系。

CHD組顯示為紅色，對(duì)照組顯示為藍(lán)色。全腦體積是指校正性別和胎齡（線性項(xiàng)和二次項(xiàng)）后的胎兒全腦體積殘差。顯示了組內(nèi)相關(guān)性。交互項(xiàng)顯著性顯示在右下角*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001

胎兒腦體積和神經(jīng)發(fā)育的分層回歸

分層回歸模型確定了與CHD組Bayley III和ABAS-3低評(píng)分有關(guān)的危險(xiǎn)因素。第一階段（單變量），全腦體積解釋了10-21%的發(fā)育差異，考慮所有其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，略降至6-21%（表4，圖4）。最終的分層模型，包括全腦體積和其他重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，解釋了神經(jīng)發(fā)育評(píng)分中18-45%的差異。被解釋差異的最高百分比出現(xiàn)在粗運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域（45%），全腦體積解釋15%的差異。對(duì)于適應(yīng)性功能，全腦體積是唯一有意義的預(yù)測因子，可解釋21%的差異。不同的臨床因素對(duì)發(fā)育的影響程度不同。例如，護(hù)理人員的教育程度分別占表達(dá)性語言和接受性語言得風(fēng)差異的5%和9%，而心臟分類占粗運(yùn)動(dòng)得分差異的25%。無論是基于臨床的替代分層回歸方法，還是基于AIC的逐步向前選擇方法，胎兒大腦可解釋方差率都沒有明顯變化。具體來說，這兩種模型中，全腦體積預(yù)測了神經(jīng)發(fā)育評(píng)分差異的6-21%（表S2和S3）。

表 4. 預(yù)測 CHD 組神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的最終分層回歸模型

注解圖4：條形圖描述了在各神經(jīng)發(fā)育域的分層回歸模型中，由每組預(yù)測因子的方差解釋率。

第一階段包括胎兒全腦體積殘差，第二階段可以添加人口統(tǒng)計(jì)信息（護(hù)理者教育、種族或胎兒性別），第三階段可以添加心臟分級(jí)，第四階段可以添加出生體重，第五階段可以添加產(chǎn)后醫(yī)學(xué)變量（總維持時(shí)間、中風(fēng)或癲癇發(fā)作、ECMO或住院時(shí)間）。

ECMO=體外膜肺氧合

討論

最近的報(bào)告顯示，患有CHD(先天性心臟病)的胎兒大腦發(fā)育不良，但尚未研究胎兒大腦發(fā)育對(duì)出生后神經(jīng)發(fā)育的影響程度。本研究試圖通過一組孤立性CHD胎兒和一組對(duì)照組（社會(huì)人口學(xué)上具有可比性），來評(píng)估胎兒腦體積是否能預(yù)測2年的神經(jīng)發(fā)育。胎兒全腦體積與CHD組所有神經(jīng)發(fā)育評(píng)分相關(guān)，而與對(duì)照組無關(guān)。預(yù)測模型包括全腦體積以及社會(huì)人口學(xué)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，解釋了CHD組神經(jīng)發(fā)育結(jié)果中45%的變異。這些發(fā)現(xiàn)表明，CHD胎兒較小的腦體積可能是未來神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的重要影像學(xué)生物標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究的必要性，以評(píng)估胎兒腦體積作為成像生物標(biāo)記物的作用、其機(jī)制，以及作為胎兒神經(jīng)保護(hù)干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果標(biāo)記物的有效性。

這項(xiàng)研究首次揭示了，CHD胎兒腦MRI測量值與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局之間的直接關(guān)系。在分層回歸模型中，僅胎兒腦體積就可以預(yù)測神經(jīng)發(fā)育評(píng)分差異的10-21%。值得注意的是，在考慮了其他產(chǎn)前和產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)因素后，它仍然是重要的預(yù)測因子。盡管在所有領(lǐng)域的發(fā)育中都觀察到了這些關(guān)聯(lián)，但兩歲仍然是發(fā)育軌跡的早期階段；因此，無法明確胎兒腦體積與長期功能之間的關(guān)系。對(duì)這一群體的研究正在進(jìn)行中，以確定這些關(guān)聯(lián)是否在學(xué)齡期持續(xù)存在。值得注意的是，胎兒腦體積是預(yù)測適應(yīng)性功能的唯一變量，它解釋了21%的變異。鑒于功能性結(jié)果（如自我護(hù)理、溝通和社交技能）的缺陷通常會(huì)貫穿一生，這一發(fā)現(xiàn)尤其令人感興趣。

我們的研究結(jié)果建立已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，這些文獻(xiàn)提出了胎兒大腦健康與出生后神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)系。Williams及其同事發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)CHD胎兒腦血管阻力與Bayley III神經(jīng)發(fā)育評(píng)分相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)高危胎兒（包括12例CHD）的探索性研究發(fā)現(xiàn)，胎兒大腦的超聲測量值與基于問卷調(diào)查的神經(jīng)發(fā)育之間存在關(guān)聯(lián)。最后，在其他人群中，如早產(chǎn)兒和患有CHD的較大兒童，腦部MRI測量值與長期大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。

本研究采用分層回歸方法進(jìn)行分析，首先評(píng)估胎兒腦體積預(yù)測值（即感興趣的變量），然后依次添加產(chǎn)前、出生和產(chǎn)后數(shù)據(jù)。采用這種方法是為了確定神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可在無法獲得出生和出生后的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，用于產(chǎn)前咨詢或產(chǎn)前醫(yī)療。兩種替代方法，即基于臨床的替代層次回歸模型和逐步向前選擇模型產(chǎn)生了類似的結(jié)果。

雖然本研究不是為了確定導(dǎo)致胎兒大腦和神經(jīng)發(fā)育受損的潛在機(jī)制，但現(xiàn)有文獻(xiàn)提出了幾種可能性。發(fā)育中的胎兒大腦高度依賴于氧/營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，可能特別容易受到生理障礙的影響。心臟解剖結(jié)構(gòu)異?？芍苯訙p少向胎兒大腦輸送的氧/營養(yǎng)物質(zhì)；事實(shí)上，低耗氧量與CHD患者的大腦體積較小有關(guān)。胎兒腦血流動(dòng)力學(xué)的重要性得到了不同研究的支持。先前的研究（與本研究所用隊(duì)列相同）發(fā)現(xiàn)，診斷為HLHS和TGA的胎兒在產(chǎn)前腦氧/營養(yǎng)傳遞中斷的程度最大，局部腦體積的減少最為顯著。單心室狀態(tài)也與較小的全腦體積有關(guān)。雖然本研究無法通過診斷來解釋差異，但I(xiàn)II類和IV類（單心室解剖）患者的粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分最低。值得注意的是，在目前的研究中，對(duì)神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，胎兒腦體積的可解釋方差率高于心臟類別。

胎盤異常也可能影響發(fā)育中的大腦，母體因素（如先兆子癇、糖尿病）會(huì)影響胎盤發(fā)育和功能，從而導(dǎo)致生理發(fā)育障礙。此外，社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素可能通過改變胎盤的母體環(huán)境（如吸煙或糖尿?。┗蛲ㄟ^社會(huì)決定因素（如護(hù)理、家庭環(huán)境）導(dǎo)致不利的母嬰環(huán)境。無論機(jī)制如何，我們的數(shù)據(jù)表明，胎兒腦體積可能是有用生物標(biāo)志物，未來可用于不同生理途徑的胎兒神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)。

除了生理環(huán)境，遺傳因素也是導(dǎo)致先天性心臟病胎兒腦發(fā)育不良的潛在因素。遺傳可能會(huì)改變心臟和大腦的發(fā)育，例如通過單基因疾?。ㄈ?/span>CHARGE）、拷貝數(shù)變異（如DiGeorge）或具有較溫和表型的基因變異。目前的研究排除了心外或基因異常的兒童。然而，通用基因檢測并不是這項(xiàng)研究的一部分。影響心臟和大腦發(fā)育的新生突變或罕見變異可能仍存在于我們的隊(duì)列中，并有助于大腦體積和神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)聯(lián)。

對(duì)照組為胎兒腦體積和神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)系提供了更多的見解。該組由有CHD家族史的健康胎兒組成，他們與CHD組的社會(huì)人口學(xué)特征相似，腦體積相似。在對(duì)照組中，腦體積與神經(jīng)發(fā)育無關(guān)，而在CHD組中，腦體積與神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。由于社會(huì)人口學(xué)變量具有可比性，且CHD家族史可能會(huì)提供兩組之間遺傳背景和子宮/母親因素的某些重疊，我們的研究結(jié)果該假設(shè)一致，即胎兒循環(huán)障礙直接或間接解釋胎兒腦體積與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)系。先前的研究支持了這一假設(shè)，即胎兒腦氧/營養(yǎng)物預(yù)期輸送量最低的胎兒，其腦發(fā)育障礙最嚴(yán)重，特別是對(duì)缺氧敏感的腦區(qū)。

最后，本研究強(qiáng)調(diào)了CHD神經(jīng)發(fā)育障礙的多因素病因。多變量模型解釋了45%的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局差異，而產(chǎn)后研究最多只能解釋30%的差異。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，心臟解剖結(jié)構(gòu)、母親教育和住院時(shí)間都有助于構(gòu)建神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的預(yù)測模型。心臟解剖結(jié)構(gòu)與較差的運(yùn)動(dòng)得分相關(guān)，而母親教育程度較低與較差的語言技能相關(guān)。明顯的腦損傷，如癲癇或中風(fēng)，與神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的顯著惡化無關(guān)；然而，患者沒有進(jìn)行常規(guī)術(shù)后腦電圖或神經(jīng)影像學(xué)檢查?？紤]到CHD病人群中隱匿性腦損傷的高發(fā)病率，我們觀察到的發(fā)病率可能代表一個(gè)下限，改進(jìn)檢測方法可能會(huì)產(chǎn)生更大的預(yù)測價(jià)值。盡管如此，在本研究中，胎兒腦體積是神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的最一致預(yù)測因子。

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核磁：

北京：

第五十九屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（北京，4.14-19）

第二十九屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（北京，4.22-27）?

第二十五屆DTI班（北京，5.6-11）

第十一屆磁共振ASL班（北京，5.12-15）

第二十二屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（北京，5.28-6.2）

重慶：

第十九屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班（重慶，4.13-18）

第六十屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶,4.21-26）

第五屆影像組學(xué)班（重慶，5.19-23）

上海：