PNAS：復(fù)雜系統(tǒng)方法定義腦狀態(tài)：外部刺激促使不同大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的一個基本問題是：如何通過外部刺激，例如喚醒、睡眠、昏迷或神經(jīng)精神疾病等因素，促使大腦從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種狀態(tài)。這就需要對大腦狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確的定義，而迄今為止對大腦狀態(tài)的定義依然是難以確定的。本文中作者對功能狀態(tài)進(jìn)行全新的定義，在這個定義中作者針對模擬的大腦刺激如何促使不同大腦狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換進(jìn)行系統(tǒng)的研究。具體來說，作者使用特別的人類睡眠神經(jīng)成像數(shù)據(jù)集，系統(tǒng)地研究在何處刺激大腦可以強制地喚醒大腦，反之亦然。作者將大腦狀態(tài)定義為若干個“子亞穩(wěn)態(tài)”的集合，每個子亞穩(wěn)態(tài)都有一個概率穩(wěn)定性和發(fā)生頻率，由生成的全腦模型擬合，并在有效連接的基礎(chǔ)上進(jìn)行微調(diào)。考慮到微電路直接電刺激(DES)的生物局限性和物理局限性，本文工作選擇能夠確保DES誘導(dǎo)神經(jīng)興奮傳播的連接模式，使得從復(fù)雜的腦損傷狀態(tài)中喚醒成為可能。本文發(fā)表于PNAS期刊。

引言

大約13年前，認(rèn)知心理學(xué)之父威廉.詹姆斯寫道：“每個人都知道什么是注意力”。事實上，人類長期以來一直在識別各種“大腦狀態(tài)”，包括睡眠、清醒、失語和注意力，但可以說在這些狀態(tài)背后人類對“大腦狀態(tài)”的認(rèn)識仍然很模糊。大腦中有數(shù)十億個神經(jīng)元和數(shù)萬億個突觸，在所有可能的時空水平上嵌套的遞歸回路中，存在大量連接和初始條件所依賴的活動進(jìn)化過程。在物理學(xué)、基因組學(xué)或經(jīng)濟學(xué)等學(xué)科中，這些系統(tǒng)是復(fù)雜的動態(tài)系統(tǒng)，因此，復(fù)雜意味著最終的全腦行為不能僅通過研究網(wǎng)絡(luò)的基本節(jié)點來理解。這種網(wǎng)絡(luò)中廣泛分布不斷演化的動態(tài)特征是一種依賴于某些條件的自身組織，經(jīng)歷穩(wěn)定的、“準(zhǔn)穩(wěn)定”的、高或低的活動和短暫的安排，這些動態(tài)特征被稱為大腦狀態(tài)。考慮到大腦狀態(tài)的復(fù)雜性和它們出現(xiàn)的概率性，大腦狀態(tài)通常是混沌的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，到目前為止很少對大腦狀態(tài)取得進(jìn)展性的研究。

盡管如此，已經(jīng)有研究者嘗試對復(fù)雜的大腦狀態(tài)進(jìn)行解釋，相關(guān)研究通過定義人類神經(jīng)影像數(shù)據(jù)中的狀態(tài)空間，例如對隨時間移動的窗口內(nèi)活動的選定時空和光譜特征的關(guān)系的估計。在這種情況下，高維信號可以減少到低維狀態(tài)空間中的2或3個值，從而實現(xiàn)數(shù)據(jù)的可視化以及更容易的解釋性。然而，盡管這些方法在理解復(fù)雜數(shù)據(jù)方面非常成功，但這種方法無法捕獲狀態(tài)的動態(tài)特性及其轉(zhuǎn)換的過程。

根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)中的知識，大腦狀態(tài)也可以被描述為網(wǎng)絡(luò)吸引子，即相互作用的腦區(qū)之間的穩(wěn)定狀態(tài)，大腦狀態(tài)提供對可重復(fù)和穩(wěn)健的系統(tǒng)配置的見解，或者使用額外的生成模型來考慮不同層級的上下關(guān)系和等級相關(guān)約束。腦區(qū)間的相互作用通常反映在局部(微電路)或遠(yuǎn)端神經(jīng)調(diào)節(jié)源的神經(jīng)活動振蕩耦合程度上。

然而，這些方法都未能給到亞穩(wěn)態(tài)的概念。盡管大腦有輕微擾動的情況，但仍能暫時保持現(xiàn)有的平衡。顯然具有高度功能分化的腦區(qū)之間的協(xié)調(diào)動態(tài)能力不太可能像觀察到的單個感覺或運動系統(tǒng)的區(qū)域之間耦合的那么穩(wěn)定和持久。穩(wěn)定狀態(tài)的協(xié)調(diào)模式可能經(jīng)常反映動態(tài)重復(fù)出現(xiàn)的短期模式，這些短期模式可以存在于任何給定的亞穩(wěn)態(tài)中。

在本文研究中作者提出了一種大腦狀態(tài)的定義方法，稱為“概率亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間表征”，這種方法完全將子亞穩(wěn)態(tài)作為常規(guī)和持續(xù)大腦狀態(tài)的隨機細(xì)分。這種方法可以根據(jù)發(fā)生概率和交替分布來檢測和表征反復(fù)出現(xiàn)的子亞穩(wěn)態(tài)。

這種方法可以幫助解決神經(jīng)科學(xué)中的基本問題，即大腦如何在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，例如從清醒到深度睡眠和麻醉，或到昏迷和神經(jīng)精神障礙等疾病。解決這個問題需要考慮兩方面：(1)對大腦狀態(tài)的構(gòu)成有更深入的理解以及對定量有正確的定義，例如對PMS空間的描述；(2)是什么因素促使大腦狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。這將允許使用諸如深部腦刺激(DBS)、多焦點經(jīng)顱直流電刺激(tCDS)或經(jīng)顱磁刺激(TMS)等外部刺激進(jìn)行強制轉(zhuǎn)換。

為了做到這一點，全腦模型是必不可少的，它可以將潛在的解剖學(xué)連接與從神經(jīng)影像獲得的動力學(xué)聯(lián)系起來。作者表明，生成的全腦模型實際上可以準(zhǔn)確地擬合對應(yīng)于不同大腦狀態(tài)的經(jīng)驗數(shù)據(jù)的PMS空間。具體來說，作者使用了一個獨特的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集來源于健康被試入睡時同時采集的功能磁共振成像(fMRI)和腦電圖(EEG)的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)。作者使用此數(shù)據(jù)集并使用馬爾科夫鏈數(shù)據(jù)驅(qū)動分析方法發(fā)現(xiàn)了清醒-非快速眼動睡眠周期中不同腦網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)編碼。然而，作者提供的證據(jù)表明，作者可以通過對全腦模型的模擬刺激在不同的大腦狀態(tài)之間進(jìn)行外部強制轉(zhuǎn)換。最后，作者證明此方法可以作為一種準(zhǔn)確的方法來促進(jìn)大腦從一種狀態(tài)過渡到另一種狀態(tài)，特別是以此來“喚醒”大腦從深度睡眠狀態(tài)到清醒狀態(tài)，反之亦然。
材料與方法

實驗數(shù)據(jù)：本文研究是基于在法蘭克福(德國)記錄的BOLD fMRI數(shù)據(jù)，在同步 EEG-fMRI掃描過程中被試保持睡眠狀態(tài)。實驗結(jié)果在之前的研究中已有詳細(xì)描述。經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)，所有被試均給予知情同意書。在本研究中，作者只考慮了深度睡眠狀態(tài)(N₃階段)的被試子集。

LEIDA：首先，作者計算了每個時間點的相位相干矩陣，以獲得所有被試和條件(清醒和N₃深度睡眠)在任何給定時間點的區(qū)域間BOLD同步信號量。具體來說，每個ROI的BOLD時間序列對應(yīng)于明確劃分的腦區(qū)和結(jié)構(gòu)，經(jīng)過高通濾波，隨后進(jìn)行希爾伯特變換，以產(chǎn)生每個節(jié)點(即ROI)的BOLD時間過程的階段演變。然后通過計算相位差的余弦來估計時間t處每對n和p節(jié)點之間的相位相干性 dFC(n,p,t)，如式1所示：

因為希爾伯特變換在極坐標(biāo)中表示任何給定的信號X，，使用余弦函數(shù)，在給定的重復(fù)時間(TR)下具有臨時對齊的BOLD信號(即具有相似角度)的2個節(jié)點n和p將具有接近1[cos(0°)=1]的相位相干值，而具有正交方向的BOLD信號的節(jié)點(例如一個在45°處增加，另一個在45°處減少)將具有零相位相干性[即cos(90°)=0]。每種情況下每個被試的結(jié)果dFC(t)是一個大小為N×N×T的3D矩陣，其中N=90是劃定的腦區(qū)的數(shù)量，T是時間點的總數(shù)。值得注意的是，每個時間點的相位相干矩陣dFC(t)是無向的，因此是對稱矩陣。后一個屬性允許通過在每個時間點計算其主要特征向量V₁(t)來顯著降低相干矩陣的維數(shù)。大小為N×1的前導(dǎo)特征向量捕獲dFC(t)的瞬時主導(dǎo)連接模式，這可以通過計算其外積V₁.V₁^T輕松觀察到。與傳統(tǒng)方法相比，該策略顯著降低了數(shù)據(jù)的維度，即將維度從N×N到N×1。

在計算每個TR的相位相干矩陣dFC(t)的主要特征向量后，作者分析的下一步是確定可能反映亞穩(wěn)態(tài)的循環(huán)FC模式。通過對包括所有被試在內(nèi)的清醒和深度睡眠fMRI數(shù)據(jù)中的主要特征向量V₁(t)進(jìn)行聚類，以檢測到離散數(shù)量的FC模式。k-means聚類算法運行時聚類個數(shù)k從2到8不等。對主要的特征向量進(jìn)行聚類會產(chǎn)生k個N×1維的簇質(zhì)心向量V_c和外積V_cV_c^T，其代表每個集群中的主要連接模式，V_c中的元素描述了每個節(jié)點(ROI)對社團結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)。為了便于子亞穩(wěn)態(tài)的可視化和可解釋性，使用人類連接組項目HCP的處理pipeline將簇質(zhì)心向量 V_c渲染到皮層表面，根據(jù)確定最優(yōu)聚類個數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)(例如輪廓系數(shù))發(fā)現(xiàn)，條件概率之間顯著差異的最小P值的最佳聚類數(shù)為k=3。

在識別子亞穩(wěn)態(tài)之后，作者計算了每個條件下每個FC狀態(tài)的發(fā)生概率。發(fā)生概率是分配到給定簇質(zhì)心V_c的迭代數(shù)除以每個實驗條件下的迭代總數(shù)(TR)的比率(在所有實驗條件下都相同)。

此外作者計算了TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣），它以定向方式捕捉PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）動力學(xué)的軌跡。更詳細(xì)地，它表示給定子狀態(tài)(行)轉(zhuǎn)為其他子狀態(tài)(列)的概率。使用基于排列的配對t檢驗對條件之間的發(fā)生概率和轉(zhuǎn)變概率的差異進(jìn)行統(tǒng)計評估。對于1000個排列中的每一個應(yīng)用t檢驗來比較總體，并使用顯著性閾值α= 0.05。

全腦計算模型。作者通過使用Hopf計算模型模擬了全腦水平的BOLD活動，該模型模擬了腦區(qū)之間的相互作用所產(chǎn)生的動力學(xué)，這些區(qū)域被認(rèn)為是在已建立的解剖SC圖表的基礎(chǔ)上相互關(guān)聯(lián)的。該模型由90個耦合動態(tài)單元組成，代表來自上述AAL分區(qū)的90個皮質(zhì)和皮質(zhì)下大腦區(qū)域。每個大腦區(qū)域的局部動力學(xué)由超臨界Hopf分岔的正常形式描述，也稱為Landau-Stuart振蕩器，它是研究從嘈雜到振蕩動力學(xué)轉(zhuǎn)變的典型模型。當(dāng)使用大腦網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)耦合在一起時Hopf振蕩器之間的復(fù)雜相互作用已被證明可以成功復(fù)制在電生理學(xué)、腦磁圖和 fMRI中觀察到的大腦動力學(xué)特征。

非耦合節(jié)點n的動力學(xué)由以下一組耦合動力學(xué)方程給出，它描述了笛卡爾坐標(biāo)系中超臨界Hopf分岔的標(biāo)準(zhǔn)形式：

其中η_n(t)是具有SDβ的加性高斯噪聲，這種正規(guī)形式有一個超臨界分岔a_n=0，所以如果a_n>0，系統(tǒng)進(jìn)入一個穩(wěn)定的極限循環(huán)，頻率f_n=ω_n/2Π。當(dāng)a_n<0時，局部動力學(xué)處于一個穩(wěn)定的固定點，代表一個較弱活動時的嘈雜狀態(tài)。在這個模型中，每個節(jié)點的固有頻率ω_n在0.04到0.07Hz頻帶內(nèi)(n=1, . . ., 90)。固有頻率是從數(shù)據(jù)中估計出來的，由每個大腦區(qū)域的窄帶BOLD信號的平均峰值頻率給出。為了模擬全腦動力學(xué)，作者添加了一個附加耦合項，表示在節(jié)點n中從每個其他節(jié)點p接收到的輸入，由相應(yīng)的SCC_np加權(quán)。這個輸入是使用公共差分耦合建模的，它近似于一般耦合函數(shù)的最簡單(線性)部分。因此，全腦動力學(xué)由以下一組耦合方程定義：

其中G表示全局耦合權(quán)值，平均縮放每個腦區(qū)接收到的總輸入。作者將噪聲SD固定為β=0.02，將平均SC固定為<C>=0.2。當(dāng)振蕩器弱耦合時，未耦合振蕩器的周期軌道被保留。值得注意的是，作者在此不討論非線性耦合的情況，在這種情況下，應(yīng)考慮全耦合泰勒展開之后的下一個非零高階項（泰勒展開是個數(shù)學(xué)計算方法，用來將一個函數(shù)表示為泰勒級數(shù)）。變量x_n模擬每個節(jié)點n的BOLD信號。全局耦合參數(shù)G是作者將模型調(diào)整到動態(tài)工作區(qū)域的控制參數(shù)，在該區(qū)域模擬最佳地擬合經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

經(jīng)驗擬合

比較經(jīng)驗和模擬的平均靜態(tài)功能連接。通過計算經(jīng)驗和模擬的總平均功能連通性(FC)的上三角部分的相應(yīng)元素之間的Pearson相關(guān)系數(shù)來衡量比較。

比較經(jīng)驗和模擬FCD。作者測量經(jīng)驗矩陣和模擬FCD矩陣的上三角元素之間的KS距離。對于收集M個時間點的單個被試的掃描過程，相應(yīng)的基于相位相干的FCD矩陣定義為M×M對稱矩陣，其(t₁,t₂)由2個矩陣dFC的上三角部分之間的余弦相似度定義為dFC(t₁)和dFC(t₂)。對于2個向量p₁和p₂，余弦相似度由(p₁.p₂)/(||p₁||||p₂||)給出。穩(wěn)定的FC(t)配置迭代次數(shù)在FCD對角線周圍反映在相關(guān)性升高的FC(t)塊中。KS距離量化了2個樣本的累積分布函數(shù)之間的最大差異。比較經(jīng)驗和模擬概率亞穩(wěn)態(tài)空間狀態(tài)測量。為了比較子亞穩(wěn)態(tài)的概率，即聚類后提取的經(jīng)驗中心的概率，作者使用了模擬和經(jīng)驗對應(yīng)概率之間的對稱KL距離，即：

其中P_emp(i)和P_sim(i)是相同經(jīng)驗提取的子亞穩(wěn)態(tài)i上的經(jīng)驗和模擬概率。

比較子亞穩(wěn)態(tài)之間的經(jīng)驗和模擬轉(zhuǎn)移概率。作者計算了具有N個狀態(tài)和轉(zhuǎn)移矩陣P的馬爾可夫鏈的熵率S。熵率S和S_i由下式給出：

概率P(i)表示狀態(tài)i的平穩(wěn)概率。對于馬爾可夫鏈的實現(xiàn)，每個狀態(tài)的概率收斂到平穩(wěn)分布P，它是以下方程的解：

因此，平穩(wěn)分布是相關(guān)特征值等于1的轉(zhuǎn)移矩陣的轉(zhuǎn)置的特征向量。進(jìn)行大量轉(zhuǎn)移的馬爾可夫模型具有大的速率熵，而幾乎沒有轉(zhuǎn)移的馬爾可夫模型具有低熵。對于每個轉(zhuǎn)移矩陣，作者得到平穩(wěn)分布，然后計算熵率。比較兩個TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣）的最終度量僅由兩個相應(yīng)馬爾可夫熵值之間差異的絕對值定義。

更新EC的方法。作者推導(dǎo)出2個全腦模型，即1個用于計算清醒狀態(tài)，另一個用于計算N3深度睡眠狀態(tài)。在這兩種情況下，作者優(yōu)化了大腦區(qū)域之間的EC。具體來說，作者計算模型FC^phases_mod_ij和經(jīng)驗FC^phases_emp_ij大平均相位相干矩陣之間的距離，并用梯度下降方法分別調(diào)整每個結(jié)構(gòu)連接，從而將結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為有效連接。該模型使用更新后的EC（有效連接）重復(fù)運行，直到擬合收斂到一個穩(wěn)定值。

作者從使用dMRI的概率纖維束成像獲得的解剖連接開始，并使用以下程序進(jìn)行更新：

作者更新所有連接以訪問使用dMRI獲得的解剖連接的潛在缺失組件，已知它會錯過對側(cè)半球的連接，因為大多數(shù)已知的束是雙側(cè)的。作者使用?=0.01并且總平均相位相干矩陣定義如下：

其中φ_j(t)是在時間t用希爾伯特變換提取的大腦區(qū)域j中BOLD信號的相位，括號表示跨時間的平均值。

結(jié)果

為了找到準(zhǔn)確的方法來促進(jìn)大腦從一種狀態(tài)到另一種狀態(tài)的刺激驅(qū)動轉(zhuǎn)換，作者首先提供了描述大腦狀態(tài)動力學(xué)的定量表征方法，稱為PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間表征方法，然后將整個大腦模型與之匹配。最后，作者進(jìn)行詳盡的研究旨在找到促使一種特定大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種大腦狀態(tài)的最佳刺激策略。

作者第一步是使用先進(jìn)的特征向量動力學(xué)分析(LEiDA)方法來識別PMS空間。使用FSL工具用于提取、預(yù)處理和求自動解剖標(biāo)記(AAL)模板中定義的90個感興趣區(qū)域(ROI)的血氧水平依賴(BOLD)信號的均值，它們包括被考慮用于估計動態(tài)連接的皮質(zhì)和皮質(zhì)下非小腦ROI。每個ROI的平均BOLD時間序列經(jīng)過希爾伯特變換以產(chǎn)生腦區(qū)信號的相位演變，每對節(jié)點在任何給定時間的相位相干性可以定義為相位差的余弦，其值在1到-1范圍內(nèi)變化，信號分別以完全相同或相反的方向變化。此過程生成N×N×T大小的3D矩陣，其中N=90，T表示在所有考慮的掃描過程中得到的圖像個數(shù)。對所有大小為N×N的動態(tài)功能連接(dFC)矩陣進(jìn)行聚類，原則上可用于得到亞穩(wěn)態(tài)。然而，對相干矩陣降維可以顯著提高信噪比和任何關(guān)于大腦狀態(tài)的聚類或分類的性能。因此，作者使用了上述LEiDA方法，該方法依賴于每個N×N相干矩陣的前導(dǎo)特征向量。

該方法依賴于提取每個dFC矩陣的第一個大小為N×1的特征向量V₁，通過應(yīng)用跨時間點和被試的聚類方法，從這個特征向量可以可靠地檢測出dFC模式。由于dFC矩陣的對稱性，每個特征向量可以依次用來估計相應(yīng)的dFC矩陣。得到的每簇的質(zhì)心定義了“子亞穩(wěn)態(tài)”，作者計算聚類質(zhì)心的概率，以及它的轉(zhuǎn)換概率。

作者對兩種不同的大腦狀態(tài)使用這種方法：通過fMRI和EEG測量正常人的清醒和深度睡眠狀態(tài)。根據(jù)輪廓準(zhǔn)則確定的聚類結(jié)果顯示，3個子亞穩(wěn)態(tài)是擬合兩種大腦狀態(tài)的最佳狀態(tài)。然而盡管計算代價非常大，但完全有可能將整個大腦模型與更多的子亞穩(wěn)態(tài)相匹配，從而潛在地揭示更多與睡眠有關(guān)的已知的網(wǎng)絡(luò)。在這里，作者使用3個子亞穩(wěn)態(tài)進(jìn)行證明。

圖1總結(jié)了大腦狀態(tài)的定義方法和誘發(fā)大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換的潛在策略，展示了給定情況下大腦狀態(tài)(例如清醒、睡眠、麻醉或疾病)的概率狀態(tài)空間。

為了促使大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，作者提出了一個框架，首先描述大腦狀態(tài)(圖1)，然后使用全腦模型生成這種大腦狀態(tài)(圖2A)，并最終試圖促使它們之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換(圖2B)。這個框架中的每一個點都代表了整個大腦在某個時間點的瞬時變化，反之“云”描述了整個大腦的狀態(tài)，比如在清醒或深度睡眠時的狀態(tài)(參見討論部分)。在圖1D中，概率點被投影到二維空間進(jìn)行可視化。

通過對圖1D中的概率點進(jìn)行聚類，可以從一組點生成子亞穩(wěn)態(tài)并顯示它們的概率(圖1D最左邊的面板)。由于這些群體仍將隨著時間的推移而變化，所以稱之為PMS空間。在圖2A中，作者展示了如何將全腦模型擬合到PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間，PMS空間提供了潛在fMRI時間序列的時空動態(tài)的概率描述。全腦模型通過調(diào)整自由參數(shù)(擴散磁共振成像(dMRI)解剖學(xué)纖維的有效電導(dǎo)率)將功能動力學(xué)(由fMRI數(shù)據(jù)導(dǎo)出)連接起來，以提供模擬和經(jīng)驗的PMS空間[使用適當(dāng)?shù)母怕示嚯x測量，即對稱的Kullback-Leibler(KL)距離]之間的最佳擬合。在圖2B中，作者展示了如何徹底擾亂和刺激全腦模型，以促進(jìn)兩種不同大腦狀態(tài)之間進(jìn)行特定轉(zhuǎn)換。具體來說，接下來作者討論將全腦模型擬合到PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間的策略，并誘導(dǎo)從一種特定的大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一種特定的大腦狀態(tài)的策略。

圖1. 計算全腦活動的概率亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間。

簡而言之，作者使用特征向量動力學(xué)分析(LEiDA)方法，(A)其中對于每個時間點t，在每個被試的每個腦區(qū)中提取BOLD信號，計算BOLD信號的相位，以及(B)計算大腦區(qū)域之間的BOLD相位相干矩陣dFC(t)，并且(C)提取該矩陣的主要特征向量V₁(t)。(D)為了獲得概率亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間，作者取所有被試所有時間點的主要特征向量，并使用算法對它們進(jìn)行聚類。更具體地說在A中，作者從AAL模板中顯示每一個腦區(qū)(以不同顏色顯示)，然后提取給定區(qū)域(此處為橙色)的粗體信號。對于每個腦區(qū)，原始 BOLD信號(橙色)首先在0.02和0.1Hz(藍(lán)色)之間進(jìn)行帶通濾波，然后轉(zhuǎn)換為解析信號，該信號可以用其時變幅度A和相位θ表示(與實部和虛部)使用希爾伯特變換。希爾伯特相位θ可以在復(fù)平面中隨時間用e^iθ表示，其中實部由cos(θ)給出，而虛部由sin(θ)給出(黑色虛線)。紅色箭頭代表每個TR的BOLD階段，可以看出大部分原始BOLD信號被BOLD相位cos(θ)(虛線)捕獲。

(B) 對于給定的時間點(A中t=50處顯示的灰色框)，左圖顯示了復(fù)平面中表示的所有90個AAL模板中的BOLD階段(即具有實軸和虛軸的單位圓，其中所有相位都以同一原點為中心)。右圖顯示給定時間t的相位相干矩陣，每對腦區(qū)之間具有BOLD相位相干 (PC)。

(C)該相位相干矩陣在時間t的領(lǐng)先(即最大幅度)特征向量V₁(t)是最能捕捉所有BOLD相位主要方向的向量，其中V₁(t)中的每個元素對應(yīng)于BOLD階段在每個區(qū)域的投影到V₁(t)。V₁(t)中的元素根據(jù)它們的符號進(jìn)行著色(紅色為正，藍(lán)色為負(fù)，所有相位表示中的顏色方案相同)。

(D)最后為了確定PMS空間，作者收集所有被試的所有主要特征向量V₁(t)作為BOLD相位相干模式的低分辨率表示，然后使用聚類算法(k-means)將樣本劃分為特定數(shù)量的k個簇(k=3)。每個簇都由一個中心向量(藍(lán)色、橙色和紅色)表示，作者用這些中心向量表示給定概率發(fā)生的相位相干或子亞穩(wěn)態(tài)的循環(huán)模式。因此，任何大腦狀態(tài)都可以由這個PMS空間表示。

全腦模型與PMS空間的最佳時空擬合

全腦大尺度模型由代表局部腦區(qū)的局部節(jié)點組成。不同腦區(qū)的連接受腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)連接(SC)的限制。SC矩陣可以通過彌散MRI和錐體束示蹤成像技術(shù)獲得，而每個局部腦區(qū)組成的網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)可描述為一個超臨界Hopf分支的正常形式，也稱為Landau-Stuart振蕩器，可以對全腦模型的內(nèi)部參數(shù)(如節(jié)點間的耦合強度)進(jìn)行優(yōu)化以擬合PMS空間。

實際上，這里的策略是使用聚類簇的經(jīng)驗中心來定義亞穩(wěn)態(tài)，并基于這些經(jīng)驗中心來計算模擬的概率測量。用這種方法，作者保證了概率測量與經(jīng)驗亞穩(wěn)態(tài)完全對應(yīng)。

圖3A為全腦模型擬合清醒狀態(tài)數(shù)據(jù)的性能。在這種情況下作者詳盡地研究了度量腦區(qū)間的耦合參數(shù)G，從而確定了系統(tǒng)的動態(tài)點。耦合參數(shù)G衡量了SC中表示的纖維密度，可以解釋為軸突電導(dǎo)率的指標(biāo)，假設(shè)軸突在大腦中與長程連接相關(guān)的電導(dǎo)率是相等的，髓鞘密度相似。

圖3A顯示了擬合G函數(shù)的2個度量值：(1)基于相位相干的功能連接動力學(xué)(FCD)；(2)PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）。第一種方法是收集時間分辨相位相干連通性dFC(t)矩陣的上三角元素(所有被試)，然后使用Kolmogorov-Smirnov(KS)距離將這些經(jīng)驗分布與模型中相應(yīng)的模擬分布進(jìn)行比較。該KS距離的最小值對應(yīng)于對時空特征的最優(yōu)擬合，在G=0.283處得到。在這種情況下，當(dāng)全腦模型與FCD擬合時，最優(yōu)最小值并不是PMS特征的時空動態(tài)的最佳擬合。

相反在第二種情況下，作者通過提取經(jīng)驗性的PMS獲得了更準(zhǔn)確的結(jié)果，如圖3B所示，帶有PMS空間以及轉(zhuǎn)移概率矩陣(TPM)。為了找到PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）的最優(yōu)最小值，作者計算了由來自同一經(jīng)驗質(zhì)心的模型生成的經(jīng)驗概率與模擬概率之間的對稱KL距離。這是一個嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，以確保能夠獲得最佳的擬合效果。事實上，經(jīng)驗數(shù)據(jù)的最佳PMS擬合是在G=0.245最小值處獲得的，這顯然優(yōu)于FCD(圖3C，上)。此外，用馬爾可夫熵距離測量的轉(zhuǎn)移概率也明顯更好地擬合(圖3C，下)。請注意轉(zhuǎn)移概率矩陣的對角線值(即保持相同狀態(tài)的概率)遠(yuǎn)高于轉(zhuǎn)換狀態(tài)的概率。這很重要，因為它反映了子亞穩(wěn)態(tài)的特性。

總體而言，這些結(jié)果表明，基于PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）的表征大腦狀態(tài)的測量方法提供了全腦模型中最準(zhǔn)確的工作點，以解釋定義大腦狀態(tài)的大腦活動的最詳細(xì)的時空動力學(xué)特征。

圖2. 模擬大腦狀態(tài)并強制在不同大腦狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的示意圖。這個過程包括3個步驟。(A) 首先，根據(jù)PMS空間(使用圖1所示的方法)表征給定的大腦狀態(tài)，產(chǎn)生了3個不同的子狀態(tài)(藍(lán)色、橙色和紅色)，它們具有與每個子狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的不同概率。其次，作者將全腦模型直接擬合到PMS空間。(B) 第三，原大腦狀態(tài)X的全腦模型可以被徹底擾動和刺激，以促進(jìn)和強制特定轉(zhuǎn)換到目標(biāo)大腦狀態(tài)Y。

圖3. 全腦模型與靜息狀態(tài)清醒功能磁共振數(shù)據(jù)概率狀態(tài)空間擬合結(jié)果。 (A)當(dāng)改變單個全局耦合參數(shù)G時確定擬合，該參數(shù)測量了SC中表達(dá)的纖維密度，可以解釋為每個單個纖維的突觸電導(dǎo)率。在這里，作者展示了2個擬合函數(shù)的測量方法：(1)基于相干的函數(shù)連通性動力學(xué)(FCD)和(2)概率子亞穩(wěn)態(tài)(PMS)空間。通過計算科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫(KS)距離(黑線)，可以找到FCD的最佳擬合，而使用相同的經(jīng)驗概率和模型使用相同的經(jīng)驗質(zhì)心生成的模擬概率之間的對稱Kullback-Leibler距離(KL)距離，可以計算對PMS空間的擬合，PMS的最佳擬合值為G=0.245。 (B)作者展示了當(dāng)使用3個子亞穩(wěn)態(tài)時的PMS空間和TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣）。

使用有效連接優(yōu)化全腦模型

時空PMS（概率子亞穩(wěn)態(tài)）空間建模的第三步是針對兩種完全不同的大腦狀態(tài)獲得兩種不同的優(yōu)化全腦模型。作者使用了兩種自然發(fā)生的顯著不同的狀態(tài)，即清醒和深度睡眠。

圖4通過優(yōu)化腦區(qū)之間突觸連接的有效性[有效連接(EC)]，證明了上述擬合程序是有改進(jìn)的。具體來說，作者計算了模型與經(jīng)驗總平均相位相干矩陣之間的距離，并使用梯度下降法分別調(diào)整每個結(jié)構(gòu)連接。該模型通過EC的遞歸更新重復(fù)運行，直到達(dá)到收斂。

圖5為清醒(圖5A)和睡眠(圖5B)時的結(jié)果，第一行為PMS空間，第二行為TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣），左邊一列為經(jīng)驗結(jié)果，右邊一列為全腦模型的擬合。下面給出EC（有效連接）矩陣和有效度。在PMS空間的全腦模型擬合中，作者發(fā)現(xiàn)清醒狀態(tài)的KL距離為0.0169，睡眠狀態(tài)的KL距離為0.0045。同樣，對于TPM（狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣）的全腦擬合，作者發(fā)現(xiàn)清醒時的馬爾可夫熵距離為0.098，睡眠時的馬爾可夫熵距離為0.109。還要注意這兩種狀態(tài)下EC矩陣的不同。

圖4. 使用有效連接(EC)連接全腦。

作者通過優(yōu)化SC指定的腦區(qū)之間的突觸連接的有效性，改進(jìn)了擬合程序。作者計算模型與經(jīng)驗的平均相位相干矩陣之間的距離，并使用梯度下降的方法分別調(diào)整每個結(jié)構(gòu)連接。該模型使用更新后的EC反復(fù)運行，直到收斂。

圖5. 將一個全腦模型與使用fMRI測量的兩種完全不同的大腦狀態(tài)(清醒和睡眠)進(jìn)行擬合。圖中顯示了清醒(左列A)和睡眠(右列B)的結(jié)果，并將經(jīng)驗結(jié)果與擬合的全腦EC模型的輸出進(jìn)行了比較。在每一行中，作者展示了PMS空間、轉(zhuǎn)換概率矩陣、EC矩陣和有效度?？梢钥吹?，兩種大腦狀態(tài)的模型和經(jīng)驗數(shù)據(jù)之間有一個很好的擬合(例如比較PMS空間的條形圖)。還請注意這兩種狀態(tài)的EC矩陣的不同程度。

圖6. 促使大腦源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的策略示意圖。 (A) 可以系統(tǒng)地刺激源狀態(tài)的全腦模型中的腦區(qū)，并將結(jié)果與目標(biāo)狀態(tài)進(jìn)行比較。具體來說，在局部區(qū)域Hopf模型中，通過簡單地改變分岔參數(shù)就很容易擾動模型。 (B) 刺激強度，即擾動的強度，與局部分岔參數(shù)的移動量直接相關(guān)。復(fù)合結(jié)果顯示左側(cè)刺激全腦EC模型。作者展示了在源狀態(tài)(深度睡眠)中對不同刺激強度的45個腦區(qū)(使用雙側(cè)刺激)分別進(jìn)行干擾時，大腦狀態(tài)過渡擬合的KL距離。作者突出顯示了一個灰色區(qū)域中的一個區(qū)域，它正在受到刺激，而其他區(qū)域則保持在其正常的分岔參數(shù)上。結(jié)果的顏色尺度顯示了與目標(biāo)狀態(tài)(清醒狀態(tài))的擬合水平，即較低的值(深藍(lán))對應(yīng)于最有效的轉(zhuǎn)換。
喚醒:促使大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

之前的研究結(jié)果表明，作者可以成功地建立兩個全腦模型，并與兩種完全不同的大腦狀態(tài)的經(jīng)驗fMRI數(shù)據(jù)非常吻合。然而，這項研究最重要的發(fā)現(xiàn)是它證明了通過外部刺激促使一個全腦模型向另一個全腦模型轉(zhuǎn)換的可能性。

圖6總結(jié)了促使大腦在兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的過程，作者系統(tǒng)地擾動源狀態(tài)的全腦模型中的腦區(qū)，并將該模型得到的PMS空間與其他目標(biāo)狀態(tài)的經(jīng)驗數(shù)據(jù)進(jìn)行比較(圖6A)。具體來說，Hopf模型允許通過簡單地改變給定腦區(qū)的分叉參數(shù)來擾動模型。刺激強度與局部分叉參數(shù)的偏移量直接相關(guān)(圖6B，右)。作者在圖6B(左)中對模型進(jìn)行了雙側(cè)擾動，其中顯示了目標(biāo)狀態(tài)(深度睡眠)中，分別擾動45個不同刺激強度的區(qū)域(因為是雙側(cè)刺激)時的大腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換的擬合水平。圖6 B(左)的顏色尺度顯示了與目標(biāo)狀態(tài)(覺醒)的擬合程度，即較低的值(藍(lán)色)對應(yīng)有效轉(zhuǎn)換。

對于主要的轉(zhuǎn)換結(jié)果，作者使用了兩種不同的協(xié)議進(jìn)行外部刺激、同步和噪聲，將局部分叉參數(shù)分別轉(zhuǎn)換為正值和負(fù)值。圖7A顯示了使用同步協(xié)議（這里的協(xié)議是指固定的刺激參數(shù)和程序）促使從源狀態(tài)(深度睡眠)轉(zhuǎn)換到目標(biāo)狀態(tài)(覺醒)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的正值表示強制進(jìn)行局部振蕩，促進(jìn)整個大腦更多同步的可能性。顏色刻度表示源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間的KL距離，值越低表示擬合越好。當(dāng)用足夠的刺激強度擾亂大多數(shù)腦區(qū)時(a=0.08)，這就促進(jìn)了從深度睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換。在圖7A中右邊，作者展示了在這種刺激強度下促進(jìn)轉(zhuǎn)換的腦區(qū)的示意圖?？梢郧宄乜闯?，雖然許多腦區(qū)能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)換(給予足夠的刺激)，但其他腦區(qū)不太適合促進(jìn)這種轉(zhuǎn)換(參見勃艮第地區(qū))。重要的是在圖7C中，作者表明使用噪音協(xié)議促使從深度睡眠轉(zhuǎn)換到清醒狀態(tài)是不可能的，刺激強度的增加導(dǎo)致KL距離更長，即較差的擬合，表明顏色從藍(lán)色增加到更多的黃色。還要注意，圖中的顏色比例是不同的。圖7A和圖7B與圖中相比。圖7C和圖7D，每個圖中的第一列具有相同的數(shù)值KL距離(對應(yīng)于非擾動情況)，但由于不同的顏色尺度而出現(xiàn)在不同的顏色上。

圖7B顯示了使用噪聲協(xié)議促使源狀態(tài)(覺醒)轉(zhuǎn)換到目標(biāo)狀態(tài)(深度睡眠)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的負(fù)值會促使局部振蕩，從而促進(jìn)整個大腦出現(xiàn)更多噪聲和更小同步的可能性。實驗結(jié)果顯示，清醒狀態(tài)進(jìn)入深度睡眠狀態(tài)的特異性大于深度睡眠狀態(tài)進(jìn)入清醒狀態(tài)的特異性，右圖顯示了腦區(qū)在刺激強度a=?0.4時促進(jìn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的能力(注意勃艮第區(qū)域的增加)。重要的是，圖7D顯示使用同步協(xié)議在任何情況下都不會引起清醒到深度睡眠的轉(zhuǎn)換(注意KL距離的增加)。這可以解釋為促進(jìn)從睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換可能比從清醒到睡眠的轉(zhuǎn)換更容易。

圖7. 促使大腦狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的主要結(jié)果。

作者使用了兩種不同的協(xié)議來進(jìn)行外部刺激，即同步協(xié)議和噪聲協(xié)議，它們分別將局部分叉參數(shù)移到正值和負(fù)值。

(A) 所示的是使用同步協(xié)議強促使源狀態(tài)(深度睡眠)過渡到目標(biāo)狀態(tài)(清醒)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的正值迫使局部振蕩，從而促進(jìn)整個大腦中更多同步的可能性。顏色刻度表示源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間的KL距離，較低的值表示更好的擬合(更多的藍(lán)色)?？梢钥闯?，當(dāng)以足夠大的刺激強度干擾大多數(shù)腦區(qū)時，從深度睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換就得到了促進(jìn)(a=0.08)。在右邊作者展示了腦區(qū)在這種刺激強度下促進(jìn)轉(zhuǎn)換的能力。從結(jié)果中可以清楚地看出，雖然許多區(qū)域能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)換(給予足夠的刺激)，但其他區(qū)域不太適合促進(jìn)轉(zhuǎn)換(勃艮第區(qū)域)。

(B) 所示是使用噪聲協(xié)議強迫從源狀態(tài)(清醒)到目標(biāo)狀態(tài)(深度睡眠)的結(jié)果，其中局部分叉參數(shù)的負(fù)值迫使局部振蕩，促進(jìn)整個大腦更多噪聲和更少同步的可能性。結(jié)果顯示，使清醒的大腦進(jìn)入深度睡眠的特異性比相反的大腦更強，右側(cè)顯示了大腦區(qū)域在a=?0.4的刺激強度下促進(jìn)轉(zhuǎn)換的能力(注意勃艮第區(qū)域的增加)。還請注意，噪聲協(xié)議比同步協(xié)議需要更大的絕對值。

(C) 相比之下，轉(zhuǎn)換并不總是可能的，例如當(dāng)使用相反的協(xié)議來強制轉(zhuǎn)換時。特別是，當(dāng)使用噪聲協(xié)議迫使從深度睡眠過渡到清醒時，刺激強度的增加會導(dǎo)致更高的KL距離，即更差的擬合，表明顏色從藍(lán)色增加到更多的黃色。還要注意的是，A和C之間的顏色尺度不同，每個圖中的第一列具有相同的數(shù)值KL距離(對應(yīng)于非擾動情況)，但由于不同的顏色尺度而出現(xiàn)在不同的顏色中。

(D)同樣，當(dāng)使用同步協(xié)議時，也不可能促使從清醒轉(zhuǎn)向深度睡眠，如KL距離的增加即可表明。

最后，作者探討了刺激強度較弱的多個腦區(qū)是否會產(chǎn)生相同或更好的效果。圖8顯示了使用貪婪策略的多部位刺激協(xié)議的結(jié)果，以找到多個腦區(qū)的最佳組合，迫使?fàn)顟B(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換(深度睡眠到覺醒)。使用同步協(xié)議，但在較弱的刺激強度(a=0.02)下，作者確定了最適合目標(biāo)PMS空間的區(qū)域，并繼續(xù)刺激該區(qū)域，同時在新條件下尋找其他區(qū)域中的最佳區(qū)域。該過程經(jīng)過7個步驟的迭代。如圖8A所示，多部位刺激的組合達(dá)到了其最佳擬合程度(與較高刺激強度下的單一部位刺激的最佳擬合程度相當(dāng)，如圖7A所示)使用4個雙側(cè)受刺激區(qū)域(額中回、顳下回、額上回和楔前葉)，然后在增加更多區(qū)域后開始變差。黑線顯示的是目標(biāo)PMS空間(清醒)的擬合水平，達(dá)到4個區(qū)域的最小值。另一方面，紅線表示與源PMS空間(深度睡眠)的擬合水平，并隨著刺激部位的增加而變差。最后為了更好地理解多部位刺激如何促進(jìn)轉(zhuǎn)換，在圖8B中，作者繪制了源狀態(tài)(深度睡眠)和目標(biāo)(覺醒)狀態(tài)中3個子亞穩(wěn)態(tài)的演化作為一個多區(qū)域刺激的功能。藍(lán)線表示子亞穩(wěn)態(tài)A的概率，隨著受刺激區(qū)域的數(shù)量增加而增加，而橙線和紅線表示子亞穩(wěn)態(tài)B和子亞穩(wěn)態(tài)C的概率降低。這很好地適應(yīng)了PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）在源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，如圖8B右邊所示。

圖8. 刺激強度較弱的多個區(qū)域的刺激可以產(chǎn)生與單點刺激相同或更好的結(jié)果。
作者使用了一個帶有貪婪策略的多部位刺激協(xié)議來尋找多個腦區(qū)的最佳組合，以迫使?fàn)顟B(tài)之間的轉(zhuǎn)換(深度睡眠到清醒)。使用同步協(xié)議，但在a=0.02的較弱刺激強度下，作者確定了最適合目標(biāo)PMS空間的區(qū)域，并讓該區(qū)域繼續(xù)受刺激，同時作者尋找這個新條件下其他區(qū)域中的最佳區(qū)域。該過程重復(fù)了7個步驟。A圖中顯示了使用4個雙側(cè)刺激區(qū)域(在灰色陰影區(qū)域)，多部位刺激的組合如何達(dá)到最佳擬合，然后在增加更多區(qū)域時開始變得更糟。最佳擬合值與較高刺激強度下的單點刺激的最佳擬合值相當(dāng)(圖7A)。這是用黑線表示對目標(biāo)PMS空間的適合水平(清醒)，并達(dá)到至少4個區(qū)域(用橙色區(qū)域標(biāo)出）。相比之下，紅線表示與源PMS空間(深度睡眠)的擬合水平，后者隨著更多的刺激部位而變差。
(B)為了更好地理解多部位刺激是如何促進(jìn)過渡的，圖中繪制了源(深度睡眠)和目標(biāo)(清醒)狀態(tài)中的3個子亞穩(wěn)態(tài)(藍(lán)色、橙色和紅色)作為多區(qū)域刺激的函數(shù)。黑線表示狀態(tài)A的概率，它隨著受刺激區(qū)域數(shù)量的增加而增加，而橙線和紅線表示子亞穩(wěn)態(tài)B和C的下降概率。這很好地擬合了源狀態(tài)和目標(biāo)狀態(tài)概率之間的轉(zhuǎn)換，如圖所示，得到了相同4個區(qū)域的最佳擬合。

討論

作者成功地使用全腦模型來擬合睡眠和清醒這兩種截然不同的大腦狀態(tài)的 PMS（亞穩(wěn)態(tài)發(fā)生概率）空間。這些狀態(tài)是根據(jù)健康被試在入睡期間采集的獨特連續(xù)的神經(jīng)影像，如fMRI和EEG等數(shù)據(jù)中提取的。作者表明這個全腦模型可以用來顯示在哪里迫使不同大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，從而“喚醒”大腦使得狀態(tài)從深度睡眠變?yōu)榍逍眩粗嗳弧?/span>

作者旨在提供單個腦區(qū)促進(jìn)這種轉(zhuǎn)換時的證據(jù)，并且提供了原理證明，即多部位刺激可以以每個部位較少的刺激獲得相似的結(jié)果。正如預(yù)期的那樣，作者發(fā)現(xiàn)了一個最佳數(shù)量的區(qū)域，將促進(jìn)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，而增加更多的區(qū)域?qū)@著降低轉(zhuǎn)換概率，反映了大腦狀態(tài)的亞穩(wěn)態(tài)性質(zhì)。使用DBS等技術(shù)為大腦提供多部位刺激本身更加困難，但使用多焦tDCS陣列是可行的。然而，在這一點上，推測單點還是多部位刺激更最佳還為時過早。在正在進(jìn)行的工作中，作者還證明了可以通過更多的生物物理現(xiàn)實模型來實現(xiàn)覺醒，如動態(tài)平均場模型，這說明了潛在的臨床效益。

有趣的是，研究結(jié)果表明，喚醒該模型更容易，即睡眠到覺醒的轉(zhuǎn)換更容易，而覺醒到睡眠的轉(zhuǎn)換并不容易，在更多的區(qū)域需要更少的刺激。從進(jìn)化論的角度來看這是有道理的，因為為了促進(jìn)生存必須能夠很容易地從睡眠中醒來，而容易入睡可能被視為不那么重要。

更廣泛地說，這些結(jié)果必須在著名的拉丁命題“post hoc, ergo propter hoc”(“在此之后，因此如此”)的背景下才能看到，這是一個經(jīng)典的邏輯謬論，混淆了相關(guān)性和時間序列與因果關(guān)系。長期以來，已經(jīng)有許多引人注目的例子，在這些例子中，結(jié)果甚至可能先于原因，比如反向因果關(guān)系(例如，量子力學(xué)領(lǐng)域中的反向因果關(guān)系)。理查德.費曼(Richard Feynman)--F時鐘和F門--理解所謂的復(fù)雜性高原(pos)的歷史物理學(xué)家之一，即通過強制狀態(tài)轉(zhuǎn)換和描述與之相關(guān)的pos來理解復(fù)雜系統(tǒng)的物理狀態(tài)。隨著時間的推移，有一件事變得清楚起來：狀態(tài)過渡在任何學(xué)科只能正確解釋，預(yù)測，甚至成功執(zhí)行，如果狀態(tài)本身理解在必要的復(fù)雜性水平，和系統(tǒng)的自組織和動態(tài)可以建模，可能導(dǎo)致理論預(yù)測經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

然而不言而喻的是，理解在類似大腦的系統(tǒng)中的狀態(tài)及其動力學(xué)會使物理學(xué)似乎成為一個“簡單”的物質(zhì)。大腦的日常組織挑戰(zhàn)了研究它的大多數(shù)努力，因為它的理解需要同時研究不同時空尺度上的局部和全球網(wǎng)絡(luò)，以及它們隨時間的動態(tài)進(jìn)化。在宏觀層面上，過去幾十年來神經(jīng)成像的發(fā)展已成為一個有價值的經(jīng)驗數(shù)據(jù)來源。

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)中狀態(tài)的定義在當(dāng)前受到極大的關(guān)注。以往研究嘗試以許多不同的方式定義大腦狀態(tài)，通常使用信號或信號組合的啟發(fā)式定義，以及在一個經(jīng)驗定義的狀態(tài)空間中描述給定時間大腦活動的點，通過定義相互作用的大腦區(qū)域的吸引子.其他方法使用全腦連接測量，包括dFC。然而，這些方法大多未能捕捉和利用各種限頻神經(jīng)生理信號的有趣作用和神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的時空豐富性。

作者描述的PMS空間策略捕獲了異常大比例的數(shù)據(jù)，作為狀態(tài)空間中的集合或概率“云”，這些數(shù)據(jù)可以分解為所謂的亞穩(wěn)態(tài)，這些亞穩(wěn)態(tài)是暫時穩(wěn)定的，但作為時間的函數(shù)是可變的。在EC的基礎(chǔ)上對模型進(jìn)行微調(diào)并優(yōu)化擬合。

使用這種數(shù)據(jù)約束的全腦模型的一個明顯優(yōu)勢是它在研究刺激誘導(dǎo)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換方面的潛在用途，因為它能夠?qū)λ袧撛趨?shù)和位置進(jìn)行詳盡的搜索和優(yōu)化，并可能最終為廣泛網(wǎng)絡(luò)的自組織提供見解。即使在實驗動物或人類患者的大腦部位，這種見解也可能不被獲得，因為DES已被證明違反了皮層微電路的最基本原理，通過沉默任何傳入受到電刺激的新皮層區(qū)域的輸出來破壞皮質(zhì)--皮層信號的傳播。例如，刺激外側(cè)膝狀體核(LGN)將產(chǎn)生在紋狀皮層、丘和枕部中具有陽性BOLD反應(yīng)的fMRI圖譜，以及在所有紋狀外區(qū)域中與LGN脫突觸連接的負(fù)粗體反應(yīng)。與fMRI同時進(jìn)行的顱內(nèi)記錄一致證實，在刺激脈沖后立即發(fā)生的短興奮性反應(yīng)隨后是長期的峰值抑制。這種抑制是突觸的，而不是由于興奮性的變化，因為注射GABA拮抗劑，如雙亮氨酸，可以恢復(fù)刺激誘導(dǎo)的興奮性反應(yīng)。

人們早就知道，在皮層典型的微回路中，興奮和抑制是密不可分的。感覺刺激將首先激發(fā)谷氨酸能神經(jīng)元，約2毫秒后能激發(fā)GABA神經(jīng)元。兩者都有很強的周期性自擴增，微電路的輸出取決于任何給定時間的所謂的激發(fā)-抑制(E-I)平衡。皮層傳入的電刺激消除了E和I神經(jīng)元之間的興奮差異，同時激活兩組，并通過上述強大的突觸抑制和在反復(fù)自我放大開始之前分流微電路的輸出。因此，在DES-fMRI實驗中，猴子LGN的刺激劃分了受刺激大腦部位的所有單突觸靶點，或者通過反向刺激皮層內(nèi)投射神經(jīng)元側(cè)脈到達(dá)的多突觸核。因此，動物或人類中的DES通過皮質(zhì)-皮質(zhì)下-皮質(zhì)途徑傳播，而不是皮質(zhì)-皮質(zhì)連接。通常不可預(yù)測的活動連接，以及作者仍然不能精確地定義由DES激活的元素。這就解釋了大量帕金森患者遭受不良刺激效應(yīng)的事實。理解刺激的狀態(tài)和優(yōu)化只能對未來嘗試處理DES技術(shù)和解釋其結(jié)果具有指導(dǎo)意義。

上述DES效應(yīng)通過最大化可以由直接單突觸或間接皮質(zhì)下皮層路徑激活的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點確實可以大大減輕患者的痛苦。

此外，該方法可以作為一種原則的方式重新平衡人類大腦活動健康和疾病因果改變亞穩(wěn)態(tài)的云。此外，所提出的方法顯著拓寬了先前同時神經(jīng)影像活動和直接ON-OFF DBS 減輕腦疾病癥狀的全腦模型的發(fā)現(xiàn)，這些模型揭示了觸發(fā)點和潛在的腦網(wǎng)絡(luò)。例如，在計算機全腦模型中損傷和擾亂了大腦區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)，證明了大腦區(qū)域?qū)θ四X隨著時間的推移有效整合信息的能力的因果貢獻(xiàn)。

使用提議的框架，可以想象進(jìn)一步的喚醒，甚至可能促進(jìn)鎖定患者的“喚醒”。一整套刺激技術(shù)，如DBS和TMS，可能會被用來推動健康與疾病之間的這種轉(zhuǎn)變。然而現(xiàn)在也有可能使用靶向神經(jīng)傳遞達(dá)到同樣的效果，因為全腦模型已經(jīng)成功地包含了神經(jīng)傳遞。

總結(jié)：

總的來說，本文提出的方法和結(jié)果可以表征所有的大腦狀態(tài)，包括意識水平、疾病和認(rèn)知狀態(tài)，這位大腦狀態(tài)的量化定義作出了很好的嘗試。同時，這樣的量化方法是可能有很大的臨床應(yīng)用前景，因為它可以提供一種有原則的方法來發(fā)現(xiàn)如何迫使兩種大腦狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，并且模擬如何通過外部刺激來達(dá)成不同狀態(tài)的切換。

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