腦功能成像數(shù)據(jù)，尤其是功能磁共振成像(fMRI)數(shù)據(jù)已經(jīng)在很長一段時(shí)間來被用來反映大腦的功能整合。大腦功能連接(FC)的改變有望為大腦疾病的分類和預(yù)測提供潛在的生物標(biāo)記。在這篇文章中，進(jìn)行了對FC預(yù)測和分類研究的全面綜述，以對現(xiàn)有的大腦功能的處理方法和典型的分類策略進(jìn)行指導(dǎo)。本文闡述了目前最先進(jìn)的功能連接分析方法，包括廣泛使用的靜態(tài)功能連接(static functional connectivity，SFC)和最近提出的動態(tài)功能連接(DFC)。ROI、數(shù)據(jù)驅(qū)動的空間網(wǎng)絡(luò)（spatial ICA）和功能網(wǎng)絡(luò)連接之間的時(shí)間相關(guān)性通常被用來從不同的角度反映SFC。SFC可以使用滑動窗口框架擴(kuò)展到DFC，并且通常使用聚類或分解方法提取隨時(shí)間變化的連通性模式的內(nèi)在連接狀態(tài)。

本文還簡要總結(jié)了無窗口的DFC方法。隨后，重點(diǎn)介紹了各種特征選擇策略，包括filter、wrapper和embedded方法。在模型構(gòu)建方面，介紹了包括傳統(tǒng)的分類器以及最近應(yīng)用的深度學(xué)習(xí)方法。此外，本文回顧了具有代表性的應(yīng)用，使用功能磁共振成像數(shù)據(jù)，對精神分裂癥，雙相情感障礙，自閉癥譜系障礙(ASD)，注意缺陷多動障礙(ADHD)，老年癡呆癥和輕度認(rèn)知障礙(MCI)等疾病具有顯著的分類準(zhǔn)確性的研究進(jìn)行了綜述。最后，指出了該領(lǐng)域存在的問題，如診斷標(biāo)記不準(zhǔn)確、可能的特征數(shù)量多、驗(yàn)證困難等。并對今后的工作提出了一些建議。

本文和思影公眾號之前解讀的使用大腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測和分類研究的文章不同之處在于：本文集中闡述了基于功能數(shù)據(jù)的腦網(wǎng)絡(luò)研究方法在對腦疾病進(jìn)行分類和預(yù)測方面的研究，并且對病癥相似的精神疾病進(jìn)行了針對性的對比描述，指出了更加具體的研究問題。同時(shí)，本文對SFC和DFC框架的綜述可以幫助研究者更好地了解當(dāng)前研究者們常用的FC研究方法并進(jìn)一步指導(dǎo)研究者進(jìn)行更為深入的研究。本文發(fā)表在Frontiers in Neuroscience雜志。本文與之前思影科技公眾號上的文章異曲同工，可結(jié)合閱讀（直接點(diǎn)擊即可瀏覽）

基于腦影像的精神疾病預(yù)測

研究背景

像精神分裂癥(SZ)和雙相情感障礙(BP)這樣的大腦疾病被認(rèn)為是大腦功能的異常所造成的。雖然精神疾病的診斷是基于臨床訪談的癥狀評分，但目前還沒有可用作最終驗(yàn)證的“金標(biāo)準(zhǔn)”。腦功能神經(jīng)成像技術(shù)，包括功能磁共振成像(fMRI) ，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和腦電圖(EEG)已成為研究腦疾病的重要工具。在當(dāng)前，我們非常希望利用功能性神經(jīng)成像數(shù)據(jù)揭示的大腦功能連接可以用來表征大腦功能異常，進(jìn)而有利于診斷和治療。在各種不同的模式中，fMRI能夠以高空間分辨率對大腦功能進(jìn)行非侵入性研究，并已廣泛用于檢測和描述大腦網(wǎng)絡(luò)或功能關(guān)聯(lián)區(qū)域之間的連接。

研究SZ和BP等疾病之間的功能網(wǎng)絡(luò)(或連通性)的差異可能為了解其疾病機(jī)制提供新的見解。此外，在功能連接測量中識別出的變化可能是有用的生物標(biāo)記，可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對個別患者進(jìn)行分類。在這篇論文中，論述集中于fMRI數(shù)據(jù)，但文中提到的一些方法也可以很容易地?cái)U(kuò)展到其他腦功能成像模式中。

當(dāng)下，已經(jīng)有各種各樣的方法被提出來用于測量功能磁共振成像數(shù)據(jù)大腦區(qū)域之間的功能連接(FC)。雖然不同的方法有不同的假設(shè)和優(yōu)點(diǎn)，但是詳細(xì)的回顧對于幫助我們理解這些方法的使用方式是很重要的。如何從大量的測量數(shù)據(jù)中選擇特征作為生物標(biāo)志物來建立模型對腦功能障礙進(jìn)行分類或預(yù)測是一個重要而具有挑戰(zhàn)性的問題。分類和預(yù)測是兩種分析形式，用于建立模型來區(qū)分或預(yù)測未來的結(jié)果。一般來說，分類是對在掃描時(shí)或掃描前已經(jīng)獲得的疾病標(biāo)簽進(jìn)行分類，而預(yù)測是預(yù)測未知的疾病標(biāo)簽、未來進(jìn)展或連續(xù)變化。與分類相比，預(yù)測更困難，但卻是更有希望的臨床應(yīng)用。

在神經(jīng)影像學(xué)的背景下，雖然越來越多的研究傾向于將注意力轉(zhuǎn)移到預(yù)測問題上，但以往關(guān)于腦障礙的大多數(shù)研究都集中在識別用于分類不同群體的神經(jīng)標(biāo)記物上。本文主要對腦功能連接的各種測量方法和典型的分類策略進(jìn)行綜述，以期為這一領(lǐng)域的研究提供指導(dǎo)。值得注意的是，分類問題中使用的大部分測量方法和機(jī)器學(xué)習(xí)策略也可以應(yīng)用或擴(kuò)展到預(yù)測問題中。 

從fMRI數(shù)據(jù)到功能連接

功能連接反映了大腦空間分離區(qū)域的系統(tǒng)組織和相互關(guān)系。測量和描繪功能連接性的方法起著關(guān)鍵作用，因?yàn)槭褂玫臏y量方法可能會極大地影響生物標(biāo)志物的識別和個體被試分類和預(yù)測的準(zhǔn)確性。通常情況下，功能連接被認(rèn)為在掃描時(shí)間(通常是幾分鐘)內(nèi)是固定的，而之前的大多數(shù)fMRI研究都采用了靜態(tài)功能連接(SFC)分析。直到最近，越來越多令人興奮的研究已經(jīng)證明，將大腦功能連接視為隨時(shí)間變化的動態(tài)，可以成功地揭示正常人類大腦在疾病狀態(tài)下受到的干擾。圖1總結(jié)了用于分類/預(yù)測問題的主要功能連接性分析方法和可能的連接性特征。

圖1 對使用功能連接預(yù)測和分類方法的overall總結(jié)

1.靜態(tài)功能連接

1.1模型驅(qū)動的種子點(diǎn)間的功能連接分析

在感興趣的先驗(yàn)區(qū)域(ROIs)或體素之間的腦功能連接分析是應(yīng)用最廣泛的模型驅(qū)動方法。三個關(guān)鍵步驟包括確定ROI位置和形狀或voxel的位置,計(jì)算ROI的時(shí)間序列，評估不同ROI之間的相關(guān)關(guān)系或者ROI與全腦其他體素的相關(guān)關(guān)系。因此，由此產(chǎn)生的功能連接強(qiáng)度反映了所選體素或區(qū)域之間的時(shí)間序列變化的對應(yīng)關(guān)系?；?span>ROI的功能連接強(qiáng)度可以很容易地作為分類和預(yù)測問題的特征，因?yàn)橛?xùn)練集中選擇的大腦區(qū)域(或體素)可以直接使用在新的/測試集的相應(yīng)連接特征之間計(jì)算。

通過主成分分析(PCA)，可以計(jì)算出某一區(qū)域內(nèi)具有代表性的體素時(shí)間序列為所有體素時(shí)間序列的均值或所有體素時(shí)間序列的第一個主成分。雖然均值和PCA能在一定程度上降低ROI的代表性時(shí)間序列中的噪聲效應(yīng)，但得到的主成分中所表達(dá)的功能連接仍然與噪聲有關(guān)。兩個代表性時(shí)間序列之間的功能連接主要是通過計(jì)算相關(guān)性來估計(jì)其線性關(guān)系，也可以通過互信息方法來評估其非線性關(guān)系。相干性估計(jì)了頻域內(nèi)的線性關(guān)系，并且在特定頻率內(nèi)的連通性可以通過小波分解等方法實(shí)現(xiàn)。值得注意的是，不同的度量可能反映不同的連接性含義。除了上述計(jì)算步驟外，不同的預(yù)處理策略也會影響得到的功能連接強(qiáng)度。是否回歸global mean是一個有爭議的問題，以及如何去除頭動也值得進(jìn)一步研究。在使用這些流程進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎對待這些問題。 

1.2數(shù)據(jù)驅(qū)動的基于 Spatial Functional Network Maps的分析

與模型驅(qū)動的方法相比，數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法估計(jì)功能網(wǎng)絡(luò)不需要預(yù)先定義大腦區(qū)域或體素。這些流行的方法包括空間獨(dú)立成分分析(ICA) ，主成分分析(PCA)，和聚類方法。首先是ICA，這是一種廣泛使用的方法，目前在識別基于網(wǎng)絡(luò)的精神疾病(如精神分裂癥(SZ))生物標(biāo)志物方面顯示出了巨大的潛力。該方法將個體被試的功能磁共振數(shù)據(jù)(時(shí)間點(diǎn)*體素)分解為多個最大空間獨(dú)立分量(ICs)的線性組合，其中有意義的ICs可視為腦功能網(wǎng)絡(luò)。在每個網(wǎng)絡(luò)中，z分?jǐn)?shù)越大的體素往往具有更高的內(nèi)部連接(或協(xié)同激活)，并可以解釋為加權(quán)種子圖?；旌暇仃嚨姆纸獍?span>ICs的時(shí)間序列,其中每個時(shí)間序列反映了每個IC的時(shí)間序列變化。除了事先不需要先驗(yàn)知識,相對于ROI-based的方法， ICA方法的其他優(yōu)點(diǎn)包括：(1)從整個大腦同時(shí)估計(jì)多個網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù),(2)重疊的成分,可以提供一個空間濾波的基礎(chǔ)，以及(3)被試之間成分的自適應(yīng)性，允許捕獲區(qū)域內(nèi)的被試間可變性。

將ICA應(yīng)用于fMRI數(shù)據(jù)的主要缺點(diǎn)是ICA以任意順序生成ICs。為了解決這一問題，功能磁共振成像研究通常采用兩種策略對多個被試進(jìn)行研究，以使不同被試的ICs具有可比性。第一種策略是對每個被試分別執(zhí)行ICA，然后使用主觀識別等方法建立各被試之間的ICs對應(yīng)關(guān)系。這些方法對不同主體的多重ICA分解中不同的源分離非常敏感。例如，某一被試檢測到的成分可能被分割成多個小的網(wǎng)絡(luò)成分，包括較小的活動區(qū)域，在這樣的情況下要建立所有被試間網(wǎng)絡(luò)成分之間的相關(guān)性或者說一致性是非常困難的。

第二種策略通常被稱為組ICA（GIG-ICA），它對所有的被試數(shù)據(jù)進(jìn)行ICA分析，在組水平上被連接起來的時(shí)間序列*體素的矩陣中分離出組水平的網(wǎng)絡(luò)成分，然后再通過spatial-time dual regression的方法對應(yīng)到每個被試的個體網(wǎng)絡(luò)成分上。一般來說，拼接多個被試的方法包括空間維度拼接、時(shí)間維度拼接和張量形式組織。

每一種方法都可以被認(rèn)為在達(dá)到組水平一致性和捕捉到單個被試可變性之間提供一種平衡。GIG-ICA是一種比較靈活的方法，它通過優(yōu)化每個被試的多個網(wǎng)絡(luò)成分的獨(dú)立性度量來估計(jì)特定被試的網(wǎng)絡(luò)成分，同時(shí)保持不同被試之間的網(wǎng)絡(luò)成分的一致性。GIG-ICA已被證明能夠很好地表示單個被試的網(wǎng)絡(luò)成分，并提供了一種改進(jìn)的方法來處理組水平的網(wǎng)絡(luò)成分的一致性。

張量概率ICA方法將原始的多主體fMRI數(shù)據(jù)沿著一個單獨(dú)的三維空間堆疊，假設(shè)不同的被試有共同的組空間ICs和時(shí)間過程，但被試具有特定的loading parameters。獨(dú)立向量分析(Independent vector analysis, IVA)是另一種優(yōu)化各被試成分之間的獨(dú)立性和不同被試相應(yīng)成分之間的相關(guān)性的方法。IVA在實(shí)現(xiàn)線性相關(guān)高斯源和非高斯源的可靠分離方面取得了一些進(jìn)展。其中，IVA- gl是兩種IVA算法的組合，IVA與多元高斯分量向量(IVA- g) 和IVA與多元拉普拉斯分量向量(IVA- l) ，在復(fù)雜性和性能方面提供了一個有力的折衷。

最近有研究對IVA和GIG-ICA進(jìn)行了直接比較，強(qiáng)調(diào)了兩種方法的優(yōu)點(diǎn)。對于存在輕微或中度被試間空間變異性的源，GIG-ICA獲得的分量精度高于IVA。對于所有被試都有一個具有較大的被試間空間變異性的唯一來源的數(shù)據(jù)集，IVA在唯一來源的組件/時(shí)間過程(TC)準(zhǔn)確性方面表現(xiàn)得更好，但GIG-ICA總體上仍然比IVA在估計(jì)多個被試的共同源方面表現(xiàn)得更好。因此，一個利用IVA和GIG-ICA的優(yōu)點(diǎn)的框架有望實(shí)現(xiàn)對一般于被試網(wǎng)絡(luò)（subject-common）和特定于被試網(wǎng)絡(luò)（subject-unique）的高精度估計(jì)。

數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的另一個缺陷是需要選擇特定的模型順序(例如，分解方法中的組件數(shù)量或聚類方法中的集群數(shù)量)，這可能會極大地影響最終的功能網(wǎng)絡(luò)圖。在利用獨(dú)立分量分析提取功能網(wǎng)絡(luò)時(shí)，通常使用信息論的原理來估計(jì)網(wǎng)絡(luò)成分的數(shù)量（如GIFT工具中提供的MDL方法）。由于不同的估計(jì)方法會產(chǎn)生不同數(shù)量的分量網(wǎng)絡(luò)，因此考慮模型階數(shù)的影響是非常重要的。此外，很可能單一的模型順序并不是最好的解決方案，而是可以考慮評估一系列模型順序的影響，從而對大腦的空間組織進(jìn)行分級評估。

眾所周知，為了進(jìn)行分類或預(yù)測，特征需要在不同的研究對象之間需要具有可比性。在基于ICA的方法中，如何將在訓(xùn)練集中分離出并篩選有效的網(wǎng)絡(luò)成分應(yīng)用于未進(jìn)行獨(dú)立分量的新的數(shù)據(jù)或者說測試集上是一個重要的問題。另一種方法是使用空間受限的ICA。后一種方法更為理想，因?yàn)閱蝹€數(shù)據(jù)集的結(jié)果將為獨(dú)立性進(jìn)行優(yōu)化，并且還將提供適合于每個單獨(dú)被試的空間和時(shí)間特征。用此框架的分類研究可在Du et al. (2015b)中進(jìn)行查看。 

1.3功能網(wǎng)絡(luò)連接（FNC）分析

功能網(wǎng)絡(luò)連接(FNC)分析采用了一種結(jié)合模型驅(qū)動和數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的策略。該框架通常包括兩個步驟。它首先對多被試的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行group ICA，形成被試特有的功能網(wǎng)絡(luò)(ICs表示)及其時(shí)間成分(TCs反映)。然后，通過計(jì)算任意兩個網(wǎng)絡(luò)之間的連通性測度，如它們經(jīng)過后處理的TCs之間的Pearson相關(guān)性，得到包含所有網(wǎng)絡(luò)之間連通性強(qiáng)度的連通性矩陣。與基于ROI的方法相似，FNC也反映了大腦不同區(qū)域之間的時(shí)間連接。

基于ROI的方法與FNC方法的區(qū)別在于，在FNC分析中，將數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法應(yīng)用于fMRI數(shù)據(jù)，生成功能共激活的大腦區(qū)域(而在基于ROI的方法中，大腦區(qū)域通常是通過先驗(yàn)知識(如大腦圖譜)來決定的，而不是使用內(nèi)部功能磁共振成像數(shù)據(jù)）。與ICA類似，在FNC方法中，有必要事先確定網(wǎng)絡(luò)成分的數(shù)量。FNC方法通常使用高階模型(如100或更高)來提供更詳細(xì)的大腦分區(qū)。 

1.4其他的功能連接測量方法

除了評估功能連接性(例如相關(guān)性)的典型方法之外，還提出了其他有意義的度量方法。     

例如，區(qū)域一致性(ReHo)被提議用來反映區(qū)域功能連接性(或協(xié)同激活)，其中肯德爾和諧系數(shù)(KCC)用來衡量給定體素的時(shí)間序列與其最近鄰居的時(shí)間序列的相似性。類似的方法還有基于相干度計(jì)算的Cohe-ReHo。區(qū)域連通性可以作為區(qū)分患者和健康對照者的特征。此外，從模型驅(qū)動或數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)中獲得功能連接矩陣后，還可以計(jì)算圖論導(dǎo)出的平均節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度、聚類系數(shù)、全局效率和局部效率等指標(biāo)。這些基于圖論的測量提供了強(qiáng)大的功能，可以整合整個大腦，并可用于分類和預(yù)測疾病。 

2. 動態(tài)功能連接

上述所有的分析方法都是通過計(jì)算相應(yīng)腦區(qū)的時(shí)間序列的平均值(例如，用BLOD信號在5分鐘或10分鐘內(nèi)計(jì)算兩個roi之間的Pearson相關(guān)性)來估計(jì)腦功能連接，并生成一個反映連接強(qiáng)度的靜態(tài)值。近年來，計(jì)算時(shí)間分辨率下的大腦不同腦區(qū)的連通性度量方法已經(jīng)逐步發(fā)展起來，并且部分研究將其成功應(yīng)用于從動態(tài)連接中識別生物標(biāo)志物，這引起了研究者廣泛的研究興趣。

在這種分析中，大腦功能的連通性可以在短時(shí)間內(nèi)(比如幾十秒)發(fā)生變化，而不是隨著時(shí)間的推移被認(rèn)為是靜態(tài)的。這樣的結(jié)果往往會進(jìn)一步擴(kuò)展現(xiàn)有的信息，并避免那種認(rèn)為大腦活動會隨著時(shí)間推移而保持靜止的強(qiáng)烈假設(shè)。動態(tài)功能連接(dynamic functional connectivity, DFC)在最近的功能磁共振成像文獻(xiàn)中已經(jīng)成為一個很有前景的課題，但對動態(tài)連接理論也有一些批評性的評論。Laumann等人(2017)認(rèn)為休息狀態(tài)BOLD測量的相關(guān)性在較短的時(shí)間尺度上相對穩(wěn)定，可能不反映認(rèn)知內(nèi)容的逐時(shí)變化。雖然這個問題還沒有完全解決，但是許多新的研究已經(jīng)顯示了動態(tài)連接特征在休息期間的行為、情感和認(rèn)知之間的關(guān)系，讓我們對其潛在的效用有了信心。此外，由于動態(tài)連通性已被證明是識別生物標(biāo)志物的有用工具，因此，本介紹了一些動態(tài)連通性方面的典型方法和應(yīng)用

2.1 基于滑動窗方法的動態(tài)功能連接分析

有許多方法可以用來估計(jì)DFC。滑動時(shí)間窗技術(shù)是應(yīng)用最廣泛的技術(shù)。通過評估不同時(shí)間窗下的功能連接性，可以很容易地?cái)U(kuò)展現(xiàn)有的靜態(tài)連接性策略以進(jìn)行時(shí)間維度的分段分析。然后，DFC可以通過測量一個產(chǎn)生多個連接矩陣的滑動窗口中的roi或體素之間的功能連接來進(jìn)行評估，對不同窗口中的fMRI數(shù)據(jù)執(zhí)行ICA(或IVA)以生成動態(tài)空間網(wǎng)絡(luò)模式，或?qū)W(wǎng)絡(luò)的時(shí)間序列(即時(shí)間序列)進(jìn)行分段。然后計(jì)算時(shí)變的FNC?；瑒哟翱诩夹g(shù)也被應(yīng)用于評價(jià)腦磁圖和腦電圖，得到時(shí)變的腦磁圖和時(shí)變的腦電圖。

大腦區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)連接分析越來越受到人們的關(guān)注。進(jìn)一步研究時(shí)變連接模式的各種方法正在進(jìn)行的工作的一個主題是：通過動態(tài)連通的事后分析，可以揭示反映連通區(qū)域具體構(gòu)型的不同連通狀態(tài)。因此，不同臨床人群之間連通性狀態(tài)的變化可能會提供獨(dú)特的或額外的生物標(biāo)志物，而這些標(biāo)志物是SFC測量無法檢測到的。

研究人員已經(jīng)應(yīng)用聚類、主成分分析(PCA)、Fisher discrimination dictionary learning (FDDL)和空間和時(shí)間獨(dú)立成分分析(ICA)提取連接狀態(tài)。由于假設(shè)的不同，這些方法通常使用不同的模式來估計(jì)連接狀態(tài)。當(dāng)處理不一定具有理想分布的有噪聲數(shù)據(jù)時(shí)，聚類方法可能無法收斂。聚類分析的一個更嚴(yán)重的缺點(diǎn)是，該方法總是可以產(chǎn)生具有任意數(shù)量集群的分區(qū)，而不管使用的特性是否顯示指示聚類的模式。上面提到的基于分解的工作主要關(guān)注跨被試的共同的組水平連接狀態(tài)。還可以使用GIG-ICA來估計(jì)組水平和被試水平的連接狀態(tài)。該方法首先通過分析多個被試的動態(tài)連通性來計(jì)算組水平連通性狀態(tài)，然后在組水平連通性狀態(tài)的約束下，對相互獨(dú)立的主體特有的連通性狀態(tài)進(jìn)行相應(yīng)的估計(jì)。

已經(jīng)有相當(dāng)多的工作使用DFC分析來調(diào)查精神分裂癥譜系障礙和雙向情感障礙，以及根據(jù)DFC測量對個別患者進(jìn)行分類。例如，Damaraju et al. (2014)計(jì)算了健康對照組和精分病人的動態(tài)FNC矩陣，然后將隨時(shí)間變化的FNC聚類成不同的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)了兩組人表現(xiàn)出丘腦超連通性和感覺低連通性存在組間差異的狀態(tài)。Rashid等(2014)也采用聚類的方法對SZ患者和BP患者的動態(tài)DFC進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)SZ患者比BP被試表現(xiàn)出更多的變化，包括同一連接狀態(tài)下的hyper和hypo連接。Du y.h.等(2016b)采用基于roi的方法對82例HCs和82例SZ患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)內(nèi)的動態(tài)連通性進(jìn)行估計(jì)，然后應(yīng)用K-means提取連通性狀態(tài)。結(jié)果顯示，HCs較長時(shí)間處于前后腦區(qū)連接較強(qiáng)的狀態(tài)，而SZ患者較長時(shí)間處于非連接狀態(tài)。還有許多其他研究也發(fā)現(xiàn)了DFC在發(fā)現(xiàn)精神類疾病和健康對照組大腦功能連接特性的差異，這說明DFC在作為潛在的生物標(biāo)記物方面是存在較大前景的。

此外，大腦活動的時(shí)變模式及其與時(shí)變大腦連接的關(guān)系對我們理解大腦網(wǎng)絡(luò)和大腦動力學(xué)的潛在機(jī)制也很重要。最近的一項(xiàng)研究(Fu et al.， 2017)開發(fā)了一個基于滑動窗口方法的框架，用于表征時(shí)變大腦活動，并探索其與時(shí)變大腦連接的關(guān)聯(lián)。該框架應(yīng)用于靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)集，包括151例SZ患者和163例年齡和性別匹配的HC，表明低頻震幅(ALFF)和FNC隨時(shí)間的變化存在相關(guān)性，這些關(guān)系在SZ中發(fā)生了顯著變化。 

2.2用于提取動態(tài)連接性的無窗口方法

上述滑動時(shí)間窗方法已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，并成功地實(shí)現(xiàn)了動態(tài)連通性的估計(jì)。然而，在設(shè)定窗口長度的標(biāo)準(zhǔn)上存在明顯的限制，盡管之前的研究表明，在捕捉DFC時(shí)，窗口長度為30到60秒是可行的。如果窗口長度太短，每個窗口中的時(shí)間點(diǎn)可能太少，無法生成對連通性強(qiáng)度的魯棒估計(jì)。相反，較長的窗口長度可能會降低功能連接的時(shí)間變化，從而阻礙檢測有效的連接狀態(tài)。

為了避免窗口長度的選擇問題，最近，研究者們提出了幾種基于時(shí)頻的方法。最近提出的時(shí)頻分析通過使用多個頻率來探索連通性，可以從概念上理解為通過原始時(shí)間過程的頻率分析來代替觀測窗口的滑動。最近，提出了一種新的方法來估計(jì)DFC，其主要優(yōu)點(diǎn)是捕獲具有任意頻率變化率的動態(tài)連接。在基于窗口操作的方法中，可觀察的變化速率是由窗口的長度驅(qū)動的，但是在這種方法中不需要窗口操作(Yaesoubi et al., 2018)。

3.分類和預(yù)測       

腦疾病會導(dǎo)致嚴(yán)重的生物損害或使人行為能力衰弱，目前腦疾病已經(jīng)是全球主要的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在美國，大腦疾病(如癥狀、診斷和治療)通常是通過診斷手冊(DSM)來定義的(美國精神病學(xué)協(xié)會，2013)。也有一些替代方案為腦障礙的分類提供了標(biāo)準(zhǔn)方案，例如世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)制定的ICD-10精神和行為障礙分類。然而，隨著時(shí)間的推移，新的知識不斷增加，導(dǎo)致了診斷和疾病分類的變化(例如，一些是無效的，一些是變化的，一些是新的出現(xiàn))。此外，許多精神疾病的診斷主要基于癥狀，而不是生理標(biāo)準(zhǔn)。最近，人們開始關(guān)注研究各種疾病的變化性，并關(guān)注持續(xù)評估健康和疾病的方法，例如希望能研究出領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)(RDoC)。在此背景下，有越來越多的研究傾向于尋找到特定的生物標(biāo)記物。大腦功能的連通性在尋找許多大腦疾病的標(biāo)記方面一直被研究者所青睞。在接下來的文章中，作者將回顧一些在功能磁共振成像功能連接腦障礙研究中常用的特征選擇和分類(或預(yù)測)策略。比較了特征選擇方法和分類器的幾個關(guān)鍵方面，討論了它們的優(yōu)缺點(diǎn)。   

3.1特征選擇策略

fMRI數(shù)據(jù)的特性使得特征選擇在分類和預(yù)測中尤為重要(Van Schooten et al.，2014)。即使只評估定義的ROI之間的連接性，功能連接矩陣的維度也很大。如果在體素之間計(jì)算功能連接性，那么特性的數(shù)量就會增加(可能有數(shù)百萬個特性)。與特定大腦疾病相關(guān)的功能性連接通常集中在所有可能的連接/關(guān)聯(lián)的一小部分。在這種情況下，如果將所有的功能連接都用作分類器中的特征，這會導(dǎo)致過度擬合問題，因?yàn)樗惴ㄔ噲D使分類器匹配每個特征，甚至不相關(guān)的特征。如果分類器模型過度擬合到訓(xùn)練樣本上，則可能會對不在訓(xùn)練集上的樣本產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致分類性能不理想。另一個問題是功能連接可能為分類提供大量的冗余信息。使用所有連接作為帶有冗余信息的特性可能會損害分類的結(jié)果。考慮到這一點(diǎn)，重要的是要納入良好的特征選擇策略，以確定適當(dāng)?shù)墓δ苓B接特征。表1總結(jié)了不同特征選擇方法的特性。

表1 特征選擇的主要方法的特性和優(yōu)缺點(diǎn)匯總

3.1.1 Filter方法（篩選過濾方法，避免冗余特征）

廣泛應(yīng)用的特征選擇策略是基于過濾的方法，特征選擇獨(dú)立于分類器/模型構(gòu)建。他們使用數(shù)據(jù)集的一般特征，并為特征分配權(quán)重，從這些特征中選擇了許多得分最高的特征。一個好的濾波方法是對自由裁量權(quán)敏感，從而抑制最無用的特征。最常用的過濾方法是使用組級統(tǒng)計(jì)測試。一般來說，首先使用不同的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)如T檢驗(yàn)、Welchs T檢驗(yàn)和ranksum-test來識別具有組間差異的功能連接，然后將這些功能連接作為分類方法的輸入特征。這種策略的一個主要問題是，有時(shí)使用整個數(shù)據(jù)來研究組間的差異。也就是說，測試樣本的標(biāo)簽信息被用來進(jìn)行特征選擇，這會導(dǎo)致分類結(jié)果的偏倚。另一個問題是，特征通常是基于它們的p值來選擇的。然而，在群體比較中，p值較小的功能連接不一定反映出具有最大辨別能力的功能連接。我們組之前的一項(xiàng)研究表明，特征可以有不同的分布，但對不同的群組具有不同的敏感度。這類特征可能具有較大的p值統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，但具有良好的分類性能。

還有其他的過濾方法用于大腦疾病的分類。Fisher評分是一種單變量特征選擇算法，用于確定兩組等概率特征的區(qū)分能力?；谙嚓P(guān)的特征選擇(correlation-based-feature selection, CFS)是一種簡單的算法，它基于一個假設(shè)，即好的特征子集包含與分類高度相關(guān)的特征?；?span>RELIEF的算法是另一大類過濾方法，它根據(jù)特征值在實(shí)例之間的區(qū)分程度來估計(jì)特征的得分。這些方法不依賴于啟發(fā)式算法，在低階多項(xiàng)式時(shí)間內(nèi)運(yùn)行，并且對特征交互具有抗噪聲和魯棒性，適用于二分類或連續(xù)數(shù)據(jù)。特征選擇也采用了最小冗余、最大關(guān)聯(lián)(mRMR)算法。該方法利用每個特征的預(yù)測能力和特征之間的互信息對最相關(guān)的特征進(jìn)行排序。與窮舉搜索相比，mRMR可以獲得令人滿意的結(jié)果，而不會增加對特性列表進(jìn)行排序的時(shí)間成本。

基于過濾的特征選擇方法的主要優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算時(shí)間的有效性和對過擬合的魯棒性。然而，過濾方法也有一些缺點(diǎn)。首先，過濾方法選擇的特征沒有經(jīng)過優(yōu)化以適應(yīng)任何特定的分類器。其次，一些過濾方法由于忽略了特征之間的關(guān)系而傾向于選擇冗余特征。 

3.1.2 Wrapper方法和 Embedded 方法

通常，wrapper方法使用分類器或預(yù)測模型對特性進(jìn)行排序。這類方法評估了不同特征組合的分類性能，并試圖識別出能夠提供最大分辨能力的特征的最優(yōu)子集。由于可能的特征組合的數(shù)量隨著特征數(shù)量的增加呈指數(shù)級增長，可選擇的啟發(fā)式和終止條件通常用于這類方法，以避免特征的選擇超出計(jì)算機(jī)的處理能力。各種wrapper方法已被應(yīng)用于大腦疾病分類研究。遞歸特征消除(RFE)是最常用的一種方法，它通過遞歸地考慮越來越小的特征組合來選擇特征。該算法利用特征的初始集訓(xùn)練分類器，并根據(jù)特征的重要性對特征進(jìn)行排序。然后丟棄最不重要的特性，然后使用剩下的特性遞歸地重復(fù)這個過程，直到選擇了預(yù)期數(shù)量的特性。另一種廣泛使用的wrapper方法是遺傳算法(GA)家族，它使用二進(jìn)制編碼和特定的變化來選擇特征。該算法是以支持向量機(jī)分類器的識別率作為特征選擇的可分性判斷依據(jù)。在遺傳算法中，對所選擇的特征用[0,1]二進(jìn)制串來初始化，由于二進(jìn)制數(shù){0，1}是等概率出現(xiàn)的，所以最優(yōu)特征個數(shù)的期望是原始特征個數(shù)的一半。要進(jìn)一步減少特征個數(shù)，則可以讓二進(jìn)制數(shù){0，1}以不等概率出現(xiàn)，以a個特征中選擇b個特征為例，使得在a位二進(jìn)制串中1出現(xiàn)的概率為b/ab/a。 通過不斷重復(fù)這個過程，并且使用交叉子集的方法進(jìn)行遺傳操作，當(dāng)遺傳操作到達(dá)設(shè)定的最大迭代次數(shù)時(shí)，算法結(jié)束。

wrapper方法傾向于選擇性能比篩選器方法更好的特性，并且可以為特定類型的分類器提供最佳特性選擇。然而，wrapper方法也有兩個主要缺點(diǎn)。首先，如果觀察值不大，wrapper方法可能會過度擬合。其次，wrapper方法的計(jì)算成本要大得多，因?yàn)樗鼈冃枰f歸地創(chuàng)建分類器。

將分類和特征選擇結(jié)合到?jīng)Q策過程中的Embedded 方法也被應(yīng)用于分類。Embedded 方法類似于wrapper方法，因?yàn)樗鼈兌紝⑻卣鬟x擇合并到分類器構(gòu)建過程中。但是，wrapper方法使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法來測量特征子集的質(zhì)量，而不考慮關(guān)于分類或回歸函數(shù)的具體結(jié)構(gòu)的知識;因此，他們可以與任何機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合。在Embedded方法中，學(xué)習(xí)部分和特征選擇部分是不可分割的。在Embedded 方法的學(xué)習(xí)過程中，使用了一個內(nèi)在的模型構(gòu)建度量，其中的特征選擇是特定于給定的機(jī)器學(xué)習(xí)模型的。Embedded 方法的一個常見類別是使用正則化懲罰來增強(qiáng)特征的稀疏性，以識別具有更強(qiáng)區(qū)分能力的特征。最常用的正則化懲罰Embedded方法是LASSO方法。

LASSO方法建立了一個線性模型，并使用L1范數(shù)來懲罰回歸權(quán)重。將權(quán)值壓縮到零，最后選擇權(quán)值非零的特征。嶺回歸是另一種用于特征選擇的Embedded 方法。與LASSO方法類似，嶺回歸通過引入懲罰項(xiàng)來縮小回歸權(quán)值。然而，嶺回歸懲罰的表現(xiàn)不同于LASSO回歸中的懲罰系數(shù)。與LASSO相比，嶺回歸更有可能選擇相關(guān)性高的特征，并提供更好的分類性能。彈性網(wǎng)絡(luò)算法是LASSO算法的擴(kuò)展。該方法結(jié)合了LASSO和嶺回歸方法，克服了LASSO在特征數(shù)選擇和特征選擇穩(wěn)定性方面的局限性。因?yàn)?span>Embedded方法選擇特定于分類器的特性，所以它們更快，計(jì)算代價(jià)更小。 

3.2 預(yù)測和分類的機(jī)器學(xué)習(xí)模型

3.2.1 傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型

各種各樣的分類器已被應(yīng)用于大腦疾病的分類。支持向量機(jī)(SVM)是目前最流行的方法（這已經(jīng)在多篇利用腦網(wǎng)絡(luò)和腦影像數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和預(yù)測的綜述被提及，可以說是一種共識了）。SVM是一種有監(jiān)督學(xué)習(xí)分類器，其學(xué)習(xí)算法用于分類和回歸。標(biāo)準(zhǔn)支持向量機(jī)是一種二元分類器，它推廣了最佳分離超平面以更好地分離不同組的數(shù)據(jù)。支持向量機(jī)的基本思想是找到與另一個類的觀測值最接近的一個類的觀測值。超平面的繪制方式是使這些觀察值之間的距離最大化，以便超平面可以將觀察值分隔成不同的邊。由于支持向量機(jī)分類器使用了一個“slack variable”，因此支持向量機(jī)允許不同組之間的重疊。SVM分類器不需要任何假設(shè)，是一種非常靈活的方法。然而，與其他傳統(tǒng)分類器相比，SVM的結(jié)果也難以解釋。原SVM分類器為線性分類器。通過將不同的核函數(shù)合并到最大邊緣超平面，SVM可以成為非線性分類器。核函數(shù)將原特征空間轉(zhuǎn)化為高維特征空間，使算法能夠在新的特征空間中擬合最大邊緣超平面。支持向量機(jī)有幾種常用核函數(shù)，如多項(xiàng)式核函數(shù)、sigmoid核函數(shù)和高斯RBF核函數(shù)。核函數(shù)的選擇對于構(gòu)建成功的基于SVM的分類器至關(guān)重要。根據(jù)特征的不同，不同類型的核適用于不同的研究。不同核支持向量機(jī)有不同的超參數(shù)需要優(yōu)化。例如，線性核支持向量機(jī)只有一個超參數(shù)需要調(diào)整，稱為soft margin。此外，使用非線性內(nèi)核的支持向量機(jī)方法還有一個或多個超參數(shù)需要調(diào)優(yōu)。超參數(shù)的優(yōu)化通?；趯︻A(yù)先提供的備選值的測試。這些參數(shù)對支持向量機(jī)的分類性能和分類精度有重要影響。

線性判別分析(Linear discriminant analysis, LDA)是另一種廣泛使用的分類器，它將特征投射到低維空間中，在低維空間中，不同組的數(shù)據(jù)可以最大限度地分離。LDA是Fisher線性判別式的推廣，它基于尋找將兩個組分開的特征的線性組合的概念。LDA通過連續(xù)自變量的值來解釋組標(biāo)簽。通過將數(shù)據(jù)投影到低維空間，LDA可以避免過擬合問題，降低總體的計(jì)算成本。LDA與主成分分析(PCA)非常相似。主成分分析用于尋找使數(shù)據(jù)方差最大的軸，而LDA用于尋找使多個組之間的距離最大的軸。但LDA有兩個主要限制。首先，LDA要求在數(shù)據(jù)組中假設(shè)一個共同的協(xié)方差結(jié)構(gòu)，這在實(shí)際應(yīng)用中非常罕見。其次，雖然LDA可以用于多類分類問題，但它更適合于兩類問題。

3.2.1 深度學(xué)習(xí)模型

深度學(xué)習(xí)方法在各個領(lǐng)域引起了越來越多的研究興趣，也被應(yīng)用于大腦疾病的分類。與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法相比，深度學(xué)習(xí)方法能夠通過使用具有不同復(fù)雜程度的層次結(jié)構(gòu)，直接從原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)最優(yōu)表示。深度學(xué)習(xí)方法將非線性轉(zhuǎn)換應(yīng)用于原始數(shù)據(jù)，這些轉(zhuǎn)換提供了具有更高抽象層次的隱藏特征，這將在較低層次上對原始輸入數(shù)據(jù)空間具有更多的信息性。這一優(yōu)點(diǎn)不僅有助于自動解決特征選擇的困難，而且與傳統(tǒng)分類器相比能夠提高分類性能。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)是使用功能磁共振成像數(shù)據(jù)對病人進(jìn)行分類的常用方法。ANN通過構(gòu)建人工神經(jīng)元和神經(jīng)元之間的連接層來學(xué)習(xí)從例子中完成任務(wù)。例如，在大腦疾病分類中，它通過分析被標(biāo)記為健康或疾病的訓(xùn)練對象，并利用這些信息來對其他個體進(jìn)行分類，從而識別出患有大腦疾病的個體。自動編碼器是一種廣泛用于大腦疾病分類的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。該方法包括兩個階段。第一階段是編碼，它將輸入映射到一個隱藏的表示。第二個階段是解碼，它將隱藏的表示映射回來，以獲得盡可能接近輸入的輸出。通過在訓(xùn)練過程中對隱藏層施加稀疏，自動編碼器可以從輸入數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)有用的結(jié)構(gòu)。這允許輸入的稀疏表示，這在分類任務(wù)的預(yù)訓(xùn)練中非常有用。

深度信念網(wǎng)絡(luò)(Deep belief network, DBN)是另一類利用功能磁共振成像(fMRI)數(shù)據(jù)對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分類的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它由多層潛在變量及其之間的聯(lián)系構(gòu)成。DBN的獨(dú)特之處在于它允許一些層之間的無向連接，這些層稱為受限制的Boltzmann machine(RBM，即玻爾茲曼機(jī))。DBN通常使用無監(jiān)督學(xué)習(xí)算法(如梯度下降算法)來訓(xùn)練這些層。因此，DBN不是使用確定性函數(shù)和重構(gòu)誤差(如自動編碼器)，而是使用最大似然估計(jì)進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練。

深度學(xué)習(xí)在分類中的應(yīng)用面臨幾個關(guān)鍵問題。第一個挑戰(zhàn)是時(shí)間和計(jì)算資源的數(shù)量。層數(shù)、節(jié)點(diǎn)數(shù)和每個節(jié)點(diǎn)的功能通常是人為確定的，但也提出了一些自動優(yōu)化策略。在深度學(xué)習(xí)方法中需要估計(jì)大量的參數(shù)，這使得計(jì)算資源大大增加。第二個挑戰(zhàn)是使用深度學(xué)習(xí)方法時(shí)潛在的過度擬合問題。由于fMRI數(shù)據(jù)的特征維度通常非常大，而樣本數(shù)量相對較少，因此深度學(xué)習(xí)方法會傾向于學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)中特定或局限于研究的特征。盡管已經(jīng)開發(fā)了幾種方法來解決這個問題，例如正則化策略和特征的預(yù)先選擇(即這些方法還引入了其他關(guān)鍵問題，如如何引入適當(dāng)?shù)南∈栊?，如何選擇最優(yōu)的特征子集等）。第三個挑戰(zhàn)是從深度學(xué)習(xí)方法中獲得的結(jié)果的可解釋性。深度學(xué)習(xí)方法通常被視為一個黑盒，它對原始特性使用連續(xù)的非線性轉(zhuǎn)換，將它們映射到具有更高抽象級別的另一個空間。雖然模型信息，如隱含層中的節(jié)點(diǎn)和它們之間的聯(lián)系，已經(jīng)被證明對區(qū)分大腦疾病是有用的，但是很難將它們回溯到原始的特征空間，這將導(dǎo)致結(jié)果的解釋問題。由于這些問題，深度學(xué)習(xí)方法可能在大腦疾病的分類中很有效，但不能提供關(guān)于潛在的神經(jīng)解剖學(xué)或神經(jīng)功能改變的任何信息。這將會導(dǎo)致在臨床應(yīng)用方面的困難。雖然這些問題仍然沒有解決，但深度學(xué)習(xí)方法仍有很大的潛力來提高對大腦疾病的診斷，并可能成為有希望的工具，以推進(jìn)大腦疾病中受損的大腦認(rèn)知功能的知識。表2總結(jié)了不同分類器模型的特性。
表2 傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型總結(jié)

4.腦功能連接在分類腦疾病方面的應(yīng)用

從1990年到2017年，超過200篇論文使用功能連接特征單獨(dú)或包括功能連接在內(nèi)的多模態(tài)特征對大腦疾病進(jìn)行分類或預(yù)測。在本節(jié)中，作者主要集中于研究如何將患有腦部疾病的患者與健康對照者(即腦病患者)進(jìn)行分類（即二分類問題）。也包括一些區(qū)分多種不同的疾病的工作(即多類分類問題)。本文主要總結(jié)的研究有關(guān)精神分裂癥、雙相情感障礙,自閉癥譜系障礙(ASD),注意缺陷多動障礙(ADHD),阿爾茨海默病(AD)和輕度認(rèn)知障礙(MCI),其中一些疾病有非常相似的癥狀和共同的大腦的變化,可以混淆診斷,如精分和雙相情感障礙、孤獨(dú)癥和多動癥,AD與MCI。雖然其他腦障礙，如抑郁癥也得到大量關(guān)注，但本文的主要目標(biāo)是提供一個概述，即大腦功能連接特征在多大程度上被用來分類腦障礙，以及分類框架工作得有多好。圖2總結(jié)了報(bào)告其分類準(zhǔn)確性的現(xiàn)有應(yīng)用研究。在性能方面，這些研究的平均分類準(zhǔn)確率在80%左右，AD/MCI相關(guān)研究的準(zhǔn)確率最高。

    

圖2 使用功能腦網(wǎng)絡(luò)預(yù)測或分類疾病的研究總匯

在這些研究中，顯示出這樣一些趨勢：從單獨(dú)使用連接性特性(例如ICA的空間映射和功能連接性)到使用復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)屬性(例如基于圖論的度量)的研究;從使用靜態(tài)連接度量到使用動態(tài)連接度量;從單一成像模式到多模式特征的使用;從使用傳統(tǒng)分類器到使用更復(fù)雜的深度學(xué)習(xí)分類器;從對健康對照組的病人進(jìn)行分類到對多組病人進(jìn)行分類。在下面的每個小節(jié)中，作者將重點(diǎn)介紹一些典型的研究，以更詳細(xì)地突出這些潛在的趨勢。 

4.1精分和雙相情感障礙

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性大腦精神障礙，其癥狀包括妄想、思維紊亂、幻覺和社交問題(Endicott and Spitzer, 1978;Kay et al., 1987; Calhoun et al., 2008; Fu et al., 2017).。雖然精神分裂癥只影響了全世界1%的人口，但其癥狀對患病人群造成極大的傷害。精神分裂癥的癥狀分為三種類型:積極的，消極的和認(rèn)知的，這些癥狀通常開始于青年期，并持續(xù)很長一段時(shí)間(美國精神病學(xué)協(xié)會，2013年)。雙相情感障礙是一種以躁狂癥和抑郁癥交替發(fā)作為特征的情緒障礙。雙相情感障礙包括四種基本亞型，它們都涉及情緒、精力和活動水平的明顯變化。雙相情感障礙的根本原因尚不清楚，但眾所周知，環(huán)境和遺傳因素都有影響。精神分裂癥和雙相情感障礙都沒有標(biāo)準(zhǔn)的臨床測試。因此，探討利用神經(jīng)影像學(xué)資料自動診斷這兩種腦功能障礙的可能性具有重要意義。

許多研究基于功能磁共振成像的功能連接來區(qū)分SZ和HC?；?span>ICA的空間成分網(wǎng)絡(luò)是分類中最常用的功能特征之一。例如，Du等人使用ICA提取個體空間成分作為初始特征，然后將兩層特征識別方案與核主成分分析(KPCA)和Fisher s線性判別分析(FLD)相結(jié)合用于SZ分類(Du et al.，2012)。通過使用多特征結(jié)合的方法，他們在聽覺oddball任務(wù)中獲得了98%的分類準(zhǔn)確率，在靜息態(tài)下獲得了93%的準(zhǔn)確率。

基于ROI的功能連接網(wǎng)絡(luò)也常常被用于分類任務(wù)。(AAL模板是分類中最常用的腦圖譜，盡管也使用一些其他地腦圖譜。除了這些簡單的連通性特征(組件空間圖和功能連通性)，高層次的網(wǎng)絡(luò)組織也被認(rèn)為是重要的生物標(biāo)志物。Bassett et al.(2012)將90個AAL區(qū)域的時(shí)間源間的功能連通作為支持向量機(jī)的輸入特征，在構(gòu)建圖數(shù)據(jù)時(shí)采用連通分量的大小作為支持向量機(jī)的輸入特征，分類準(zhǔn)確率高達(dá)75%，靈敏度高達(dá)85%。研究還將功能連通性與其他模式的其他特征相結(jié)合，以區(qū)分SZ和HC。Yang等人提出了一種混合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，利用功能磁共振成像和單核苷酸多態(tài)性(SNP)數(shù)據(jù)的特征對SZs和HC進(jìn)行分類。他們將三種模型(SNPs，voxel水平功能連接圖和ICA網(wǎng)絡(luò)成分圖）合并到一個模塊中，使用多數(shù)投票算法做出最終決定。通過留一交叉驗(yàn)證，他們證明該框架可以提供更高的分類精度(合計(jì):87%;SNP: 74%，體素:83%，ICA: 83%)。

在第24屆信號處理機(jī)器學(xué)習(xí)競賽(MLSP) (Silva et al.，2014)中，參與者被要求使用多模態(tài)特征自動區(qū)分69名精神分裂癥患者和75名健康對照組，包括使用功能磁共振成像數(shù)據(jù)的FNC特征和使用結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)的ICA成分。利用AUC估計(jì)模型性能。所有參賽作品的總AUC都不能達(dá)到0.9或更高，所有2087個參賽作品的AUC中值接近0.75。通過先驗(yàn)分布的高斯過程(GP)分類器，通過概率變換進(jìn)行尺度變換，最終獲得了總AUC 0.89。

      功能連接的時(shí)間動力學(xué)在許多神經(jīng)影像學(xué)研究中被廣泛觀察，并被認(rèn)為反映了神經(jīng)活動。Cetin et al. (2016)使用使用靜態(tài)FNC和動態(tài)FNC嘗試?yán)?span>fmri和MEG數(shù)據(jù)區(qū)分精神分裂癥患者與健康對照組。他們使用留一交叉驗(yàn)證方法來檢驗(yàn)分類的準(zhǔn)確性，研究結(jié)果表明,單獨(dú)使用fMRI數(shù)據(jù)和MEG不如結(jié)合使用兩者數(shù)據(jù)的分類效果（正確率最高達(dá)85.71%)）更好，并且dFNC結(jié)合兩個模態(tài)數(shù)據(jù)，分類效果提升更多（正確率最高達(dá)90.11%）。

近年來，也有越來越多的研究證明了在分類中使用深度學(xué)習(xí)的好處。Kim et al.(2016)采用L1-norm正則化方法進(jìn)行特征選擇，使用具有多個隱含層的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network, DNN)作為分類器。結(jié)果表明，DNN的兩組分類準(zhǔn)確率約為86%，明顯優(yōu)于SVM的分類準(zhǔn)確率。

基于功能連接的SZ和BP患者在個體層面的分類特征也得到了研究(Calhoun et al., 2008; Arribas et al., 2010; Rashid et al.,2016)。在之前的研究(Calhoun et al. 2008)中，使用顳葉和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的ICA成分構(gòu)建特征，在留一交叉驗(yàn)證框架中，該方法在個體層面對精神分裂癥和雙相情感障礙患者進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率約為83 - 95%。Arribas等人(2010)提出了一種利用腦成像數(shù)據(jù)對健康對照者、雙相情感障礙患者和精神分裂癥患者進(jìn)行自動分類的有監(jiān)督方法。以GIG-ICA的每個被試的網(wǎng)絡(luò)成分圖作為特征，進(jìn)行兩步降維：首先進(jìn)行t檢驗(yàn)篩選，然后使用奇異值分解方法。將約簡后的特征作為概率貝葉斯分類器的輸入。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三向正確分類率(CCR)平均在70 - 72%的范圍內(nèi)，證明他們提出的方法是精神分裂癥和雙相情感障礙患者分類分析的可靠框架。最近，功能連接的時(shí)變模式被用來區(qū)分SZ和BP患者。Rashid等人基于精神分裂癥、躁郁癥和健康被試的靜態(tài)和動態(tài)FNC提出了一個分類框架(Rashid et al.，2016)。通過交叉驗(yàn)證框架比較靜態(tài)和動態(tài)連接性特征的分類性能?？傮w結(jié)果顯示，動態(tài)FNC(分類準(zhǔn)確率為84.28%)在預(yù)測準(zhǔn)確率方面顯著優(yōu)于靜態(tài)FNC(分類準(zhǔn)確率為59.12%)，說明功能連接中的動態(tài)模式可能比SFC提供更清晰、更豐富的信息。

精分、抑郁癥和雙相情感障礙有重疊的臨床癥狀，因此在臨床診斷中很難區(qū)分它們。Du等人使用的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)利用GIG-ICA從特定被試的大腦網(wǎng)絡(luò)中識別成分，然后將健康對照者、SZ患者、BPP患者、有躁狂發(fā)作的分裂情感性障礙患者(SADM)以及完全有抑郁發(fā)作的分裂情感性障礙患者(SADD)進(jìn)行分類(Du et al., 2015b)。該文章使用選定的經(jīng)典ICA網(wǎng)絡(luò)成分作為特征，使用多分類SVM模型（五分類），利用RFE進(jìn)行特征篩選。對于測試集的每個對象，在訓(xùn)練集得到的組水平網(wǎng)絡(luò)的指導(dǎo)下，計(jì)算出特定于被試的網(wǎng)絡(luò)，然后將相應(yīng)的特征輸入到使用原始樣本訓(xùn)練的分類器中。結(jié)果表明，有分類貢獻(xiàn)的腦區(qū)主要包括額葉、頂葉、楔前葉、扣帶、輔助運(yùn)動區(qū)、小腦、島葉和眶上皮層，這些區(qū)域可以為新進(jìn)入模型的數(shù)據(jù)提供68.75%的分類準(zhǔn)確率。在功能網(wǎng)絡(luò)測度的基礎(chǔ)上，采用層次聚類和映射方法進(jìn)一步研究了這些群體之間的關(guān)系。有趣的是，層次聚類的結(jié)果表明，使用網(wǎng)絡(luò)測度，SADM組和SADD組彼此最接近;與其他組比較，SAD組與SZ組更為相似;與其他患者相比，BP組與HC組更接近。這些結(jié)果提供了除了疾病分離之外的一個有趣的觀點(diǎn)，這些癥狀相關(guān)的疾病之間的關(guān)系是不同。該研究的框架和結(jié)果(Du et al.， 2015b)分別如圖3、4所示。

圖3 利用GIG-ICA為特征使用多分類SVM對HC、SZ、SAD、SADM和SADD分類的機(jī)器學(xué)習(xí)框架

圖4 利用GIG-ICA為特征使用多分類SVM對HC、SZ、SAD、SADM和SADD分類的網(wǎng)絡(luò)成分層次聚類結(jié)果

4.2自閉癥譜系障礙和注意缺陷多動癥

ASD是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，會造成廣泛的臨床癥狀、技能受損和殘疾程度，影響一個人如何與他人互動、溝通和學(xué)習(xí)(美國精神病學(xué)協(xié)會，2013年)。這種疾病開始于童年早期，并持續(xù)一生。據(jù)估計(jì)，ASD在美國的患病率為1:68，而治療一位患有自閉癥譜系障礙的美國人一生的花費(fèi)已經(jīng)超過了100萬美元。自閉癥的確切病因尚不清楚，可能是由遺傳、大腦結(jié)構(gòu)和功能、發(fā)育和環(huán)境因素引起的。有效的治療和服務(wù)可以緩解癥狀，改善生活。

然而，ASD是一種異質(zhì)性很嚴(yán)重的情況，這意味著ASD患者沒有長期相同的特征，他們的特定癥狀可能隨著發(fā)展而改變(Lord et al.，2000)。因此，ASD的診斷和定義仍是一個具有挑戰(zhàn)性的問題。兒童在5歲和6歲之前被診斷為自閉癥譜系障礙，這是很常見的，那時(shí)已經(jīng)來不及進(jìn)行有效的治療。

ADHD是另一種常見的影響兒童的腦部疾病，其癥狀與自閉癥有重疊和混淆之處?；加?span>ADHD的兒童可能會注意力不集中、多動或沖動，從而影響到學(xué)校和家庭生活。多動癥在男孩中比女孩更常見，通常在上學(xué)初期就被診斷出來，并一直持續(xù)到成年。據(jù)估計(jì)，有3%的學(xué)齡兒童患有多動癥。多動癥的病因尚不清楚，研究人員證實(shí)，遺傳、化學(xué)失衡、大腦變化或損傷、營養(yǎng)不良等因素可能是導(dǎo)致多動癥的原因。目前，ADHD的診斷主要基于DSM中描述的行為癥狀。然而，DSM可能具有誤導(dǎo)性，因?yàn)闆]有有效的ADHD測試，而ADHD有很高的共病率，這可能會混淆。由于ASD和ADHD的診斷困難，越來越多的研究使用神經(jīng)成像數(shù)據(jù)來開發(fā)方法，試圖更好地描述和預(yù)測這些大腦疾病。在接下來的章節(jié)中，作者回顧了使用功能連接特征對ASD和ADHD進(jìn)行分類的研究。

使用功能連接作為特征對ASD進(jìn)行分類的研究始于2011年左右。Anderson等人計(jì)算了靜息態(tài)數(shù)據(jù)灰質(zhì)的7266 個ROI的功能連通性，使用一種閾值化的分類模型和留一交叉驗(yàn)證對健康被試和ASD病人進(jìn)行了分類，在20歲以下的數(shù)據(jù)集中獲得了89%的正確率，在所有年齡段數(shù)據(jù)集中獲得了79%正確率(Anderson et al., 2011)。Murdaugh et al. 使用基于種子的功能連接(種子:內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶皮層和角狀回)以及全腦功能連接，在logistic回歸分類器中區(qū)分自閉癥譜系障礙和對照組，發(fā)現(xiàn)全腦和基于種子的功能連接矩陣作為特征都可以達(dá)到96.3%的準(zhǔn)確性(Murdaugh et al.,2012)。

自閉癥腦成像數(shù)據(jù)交換(簡稱“ABIDE”)計(jì)劃收集了來自世界各地實(shí)驗(yàn)室的功能性和結(jié)構(gòu)性腦成像數(shù)據(jù)，以加速對自閉癥譜系障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)的理解（http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）。Plitt et al. 使用178名年齡和智商匹配的被試，計(jì)算了三組不同ROI之間的功能連接。他們在logistic回歸和SVM分類器中都使用RFE進(jìn)行特征選擇，總體分類準(zhǔn)確率為76.7%(Plitt et al.,2015).

在ASD的分類研究中，功能連通性也結(jié)合了其他模式的特征。Deshpande等人從涉及物體和意圖因果關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中確定了18個激活區(qū)域，并計(jì)算了每個被試的激活腦區(qū)的因果連接權(quán)重、功能磁共振成像的功能連接以及從DTI數(shù)據(jù)中獲得的分?jǐn)?shù)各向異性（FA）。將這些特征用于基于遞歸聚類消除的SVM分類器中，最終達(dá)到了最大分類準(zhǔn)確率95.9%。近年來，深度學(xué)習(xí)分類器在ASD分類中得到了廣泛的應(yīng)用。Iidaka選取了更多的被試(312名患有自閉癥譜系障礙的被試和328名對照組被試)，并將90個roi之間的靜息態(tài)功能連接作為概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(PNN)的輸入進(jìn)行分類。PNN獲得了90%準(zhǔn)確率的分類結(jié)果(Iidaka, 2015).。

也有大量的工作使用功能連接來分類多動癥和健康控制。Zhu et al. (2008)首次使用fMRI的ReHo構(gòu)建了基于PCA的Fisher判別分析(PC-FDA)的線性分類器，結(jié)果顯示使用留一交叉驗(yàn)證的分類準(zhǔn)確率達(dá)85%。Wang et al.(2013)從靜息態(tài)fMRI信號中提取ReHo map，作為SVM的輸入。他們根據(jù)k折交叉驗(yàn)證選擇特征，并表明優(yōu)化后的模型總準(zhǔn)確率達(dá)到80%。

基于圖論的功能連接測量正在成為區(qū)分ADHD和健康對照組的重要特征(Fair et al.，2013;Dey et al.，2014)。Fair等人利用基于功能連接網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度成功地將ADHD (Combined (ADHD- c)和inattention (ADHD- i)兩種亞型與健康對照組進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率高達(dá)82.7% (Fair et al.，2013)。這種圖論的測量指標(biāo)也能夠?qū)⑷M群組分開，在3組分類中，總體準(zhǔn)確率達(dá)到69.2%?，F(xiàn)有的研究也使用功能連接測量和其他功能磁共振成像特征或其他模態(tài)特征來對多動癥進(jìn)行分類的(Colby et al., 2012; Dai D. et al., 2012;Sato et al., 2012; Anderson A. et al., 2014).。例如，Colby等將結(jié)構(gòu)MRI的形態(tài)學(xué)測量指標(biāo)與功能連接等功能特征、fMRI的圖論指標(biāo)結(jié)合起來作為SVM的輸入特征，并使用RFE算法進(jìn)行特征選擇。使用這種SVM-RFE分類器，他們能夠以55%的準(zhǔn)確率對ADHD的診斷進(jìn)行分類(Colby et al., 2012).。

研究表明，ASD和ADHD在大腦功能上既有共同的異常，也有特定障礙的腦功能異常(Christakou et al.， 2013;Chantiluke等人，2014)。然而，很少有研究使用功能連通性特征來區(qū)分ASD和ADHD，功能連通性是否可以作為區(qū)分這兩種大腦疾病的強(qiáng)大生物標(biāo)志物仍是一個具有挑戰(zhàn)性的問題。 

4.3阿爾茲海默癥癥和輕度認(rèn)知障礙障礙

MCI是一種綜合征，它會導(dǎo)致比預(yù)期年齡更大的記憶喪失。據(jù)報(bào)道，65歲以上的成年人中，約有3.19%患有輕度認(rèn)知障礙。MCI的癥狀不像AD那么嚴(yán)重，因此MCI患者可以進(jìn)行正常的日?；顒?。MCI有幾種亞型，其中一種亞型稱為遺忘型MCI，與記憶喪失有關(guān)，有進(jìn)展為AD的高風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，大腦記憶區(qū)域在MCI和AD中均受損，而認(rèn)知區(qū)域僅在AD中受損。雖然不同文獻(xiàn)對MCI向AD的發(fā)展率有很大差異，但研究發(fā)現(xiàn)這種發(fā)展并不是不可避免的，但健忘癥MCI仍被認(rèn)為是AD的前身。

阿爾茨海默癥是最常見的癡呆類型，會導(dǎo)致記憶、思維和行為方面的問題。AD在65歲以上的人群中越來越普遍，AD作為一種公共健康問題的重要性變得顯而易見。據(jù)估計(jì)，每小時(shí)有60例新發(fā)病例，到2050年，這一數(shù)字將翻一番。從2000年到2013年，由AD導(dǎo)致的死亡顯著增加了71%，使AD成為美國第六大死亡原因。

傳統(tǒng)上，AD的診斷主要依賴于臨床檢查和對個體認(rèn)知和行為的評價(jià)。改善AD和MCI患者的診斷可能有助于在疾病進(jìn)展的早期識別疾病，這可能對開發(fā)這些疾病的治療至關(guān)重要?？紤]到AD和MCI對健康的嚴(yán)重影響以及它們對護(hù)理者和社會的整體影響，已經(jīng)有大量的研究使用神經(jīng)影像學(xué)特征，特別是功能核磁共振成像中的功能連接來診斷這些大腦疾病。Wang等人基于偽費(fèi)雪線性判別分析(Pseudo-Fisher Linear discriminative Analysis, pFLDA)提出了AD的判別模型(Wang et al., 2006).。他們利用靜息態(tài)下大腦中兩個反相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)/反相關(guān)系數(shù)作為分類模型的特征，得到CCR為83%。Challis等人使用具有線性和非線性協(xié)方差函數(shù)的貝葉斯高斯過程邏輯回歸(GP-LR)模型對AD和MCI進(jìn)行分類，通過使用功能連接作為特征，他們對分類MCI和健康對照組實(shí)現(xiàn)了75%的準(zhǔn)確性，而對MCI病人和AD病人的分類達(dá)到了97%的準(zhǔn)確(Challis et al., 2015)。不僅功能連接本身，而且其擴(kuò)展或相關(guān)的指標(biāo)，如圖論指標(biāo)，已被用作AD和MCI診斷的特征。Jie等人開發(fā)了一個新的框架，集成多個功能連接屬性，以改善MCI的診斷(Jie et al., 2014)。他們采用多核學(xué)習(xí)(MKL)技術(shù)，利用兩種不同類型的核分別量化局部連通系數(shù)和全局連通系數(shù)。該方法的分類準(zhǔn)確率達(dá)到91.9%，明顯優(yōu)于以往單一連通指標(biāo)的分類方法。除此以外，還有利用多模態(tài)腦影像數(shù)據(jù)結(jié)合功能連接作為模型輸入特征的研究，也獲得了較好的分類結(jié)果。

人類大腦是一個動態(tài)系統(tǒng)，具有非平穩(wěn)的神經(jīng)活動和快速變化的神經(jīng)相互作用。越來越多的證據(jù)表明，功能連接性不是靜態(tài)的，而是隨時(shí)間發(fā)生顯著變化。已有研究使用功能連接的動態(tài)模式作為癡呆癥及其前期階段的分類特征。MCI研究使用滑動窗口方法估計(jì)灰質(zhì)之間DFC的動態(tài)變化和白質(zhì)上功能相信的動態(tài)張量變化，并將它們作為特征對MCI對象進(jìn)行分類(Chen X. et al.，2017)。他們發(fā)現(xiàn)動態(tài)功能連接特征顯著提高了分類性能，表明灰質(zhì)和白質(zhì)中的功能信息是互補(bǔ)的（編者注：關(guān)于白質(zhì)上Bold效應(yīng)的研究，有一種叫做FCT，functional correlation tensor，類似于在diffusion成像中利用的張量成像，是一種通過計(jì)算白質(zhì)上Bold信號相關(guān)然后估計(jì)其張量關(guān)系的方法）。

雖然絕大多數(shù)AD或MCI分類研究使用支持向量機(jī)和LDA等傳統(tǒng)分類器，但越來越多的研究已經(jīng)考慮到深度學(xué)習(xí)分類器相對于傳統(tǒng)分類器的優(yōu)勢，并開始在AD和MCI分類中使用深度學(xué)習(xí)模型。Meszlenyi等人描述了一種用于功能連接分類的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，稱為connect -convolutional neural network (CCNN) (Meszlenyi et al.，2017)。通過對CCNN模型在仿真數(shù)據(jù)集和公共MCI數(shù)據(jù)集上的性能測試，表明所開發(fā)的模型能夠區(qū)分不同組的對象。他們的結(jié)果也證明了CCNN模型可以將不同的功能連接度量組合到分類中，這種組合比使用單一度量的其他分類器具有更好的性能。

5. 在確定腦障礙的生物標(biāo)記物和個體的分類任務(wù)上的挑戰(zhàn)和困難       

5.1 缺少診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”

分析功能磁共振成像的數(shù)據(jù)，以確定生物標(biāo)志物和診斷大腦疾病的最終目標(biāo)是有希望的，但具有很多挑戰(zhàn)性，因?yàn)槭聦?shí)是，目前的診斷分類本身作為模型之前的指導(dǎo)可能是不準(zhǔn)確的，需要進(jìn)一步細(xì)化。到目前為止，對于復(fù)雜的診斷還沒有金標(biāo)準(zhǔn)。診斷僅由可觀察到的癥狀決定，而訪談和病史是影響診斷的主要因素。例如，在臨床診斷中，SZ、BP、SAD等臨床癥狀重疊的患者往往難以區(qū)分。

SZ是一種精神疾病，特征是知覺改變，失去動力和判斷力，以及社會認(rèn)知障礙。BP是一種情緒紊亂，表現(xiàn)為躁狂和抑郁交替發(fā)作。當(dāng)符合SZ的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，并且在相同的連續(xù)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)重度抑郁、躁狂或混合發(fā)作時(shí)，就診斷為SAD。事實(shí)上，自閉癥譜系障礙和SZ譜系障礙之間也存在社交退縮和溝通障礙等重疊癥狀。ASD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是一系列的異常行為，包括跨多種背景的社交和互動方面的持續(xù)缺陷。多動癥的特征是持續(xù)的注意力不集中和/或多動-沖動，干擾認(rèn)知功能或發(fā)展。研究工作還表明，自閉癥譜系障礙和多動癥的癥狀重疊率很高。因此，這些腦功能障礙癥狀的相似性給臨床診斷帶來了困難。

大多數(shù)現(xiàn)有的fMRI研究(Calhoun et al., 2009a; Koike et al., 2013; Du et al., 2017c),，都應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析來調(diào)查多組間的差異，或使用監(jiān)督學(xué)習(xí)的方法來探索有效的個體診斷和治療的生物標(biāo)志物，這些都依賴于診斷標(biāo)記。這些研究的假設(shè)是:(1)診斷組彼此不同，(2)個體在每個預(yù)先定義的組內(nèi)是同質(zhì)的。然而，在實(shí)踐中，由于疾病的重疊或相似癥狀，患者可能被誤診，導(dǎo)致被分到同一組的被試可能出現(xiàn)生物學(xué)上不一致的變化。因此，診斷標(biāo)記中可能存在的偏差將導(dǎo)致不準(zhǔn)確的bio-marker，從而影響基于所提供的標(biāo)簽構(gòu)建的分類器的識別能力。

所以當(dāng)下，我們非常需要根據(jù)生物數(shù)據(jù)，并以客觀和定量驗(yàn)證的方法確立領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)，即RDoC initiative (www.nimh.nih.gov/rdoc) 。由于當(dāng)前疾病分類學(xué)(特別是對于精神疾病)仍舊存在很多問題,因此從大量可能相關(guān)聯(lián)的手段利用功能數(shù)據(jù)(例如,高維神經(jīng)影像數(shù)據(jù))識別生物標(biāo)記,然后重建或優(yōu)化基于neuro imaging-features的疾病分類學(xué)是一個巨大的挑戰(zhàn)。一種前進(jìn)的方法是考慮將標(biāo)記識別和疾病析因分析(或?qū)€體分類)作為一個綜合問題。最重要和最困難的問題是如何提出一個數(shù)學(xué)上的，精確的解決方案，來確定什么是足夠相似的病人，什么不是。        

5.2 從高維測量中識別準(zhǔn)確的病理特征作為生物標(biāo)志物是很困難的

考慮神經(jīng)影響數(shù)據(jù)通常有比樣本數(shù)量更多的特性，因此，減少特征或者說使用特征工程選取更好的特征作為模型判別的依據(jù)可能是更好的。正如在在前文中特征選擇策略中所討論的，大多數(shù)相關(guān)工作都是在組標(biāo)記的背景下提取特征(如SZ或HC)。即使使用監(jiān)督的方法進(jìn)行特性選擇，結(jié)果特性也不一定能夠按照預(yù)期在每個組中顯示出組群屬性，因?yàn)橥ǔ紤]大量不相關(guān)和冗余的度量。在診斷不準(zhǔn)確的情況下，選擇特征以使它們能夠在同一組內(nèi)顯示組群(或類似)模式以及在不同組之間顯示不同模式更加困難。Clementz等人(2016)在未使用群體標(biāo)記的情況下，根據(jù)已知的與精神疾病和大腦功能的相關(guān)性選擇了一組認(rèn)知和電生理特征，構(gòu)建了生物模型。有趣的是，生物模型在精神疾病中比診斷分類表現(xiàn)出更合理的神經(jīng)生物學(xué)異質(zhì)性和亞群一致性(Clementzet al., 2015; Meda et al., 2016)。

但是，該文章所選擇的特征依賴于主觀經(jīng)驗(yàn)知識，并不是自動從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中提取出來的。相比之下，一些研究工作(Gates et al.，2014;Geisler et al.，2015;Sun et al., 2015)使用了所有可用的特性，并且沒有根據(jù)先前的知識進(jìn)一步細(xì)化特性。對于新測試集，這種選擇的特性可能無法展現(xiàn)出相同的分組一致性。在沒有或較少診斷標(biāo)記指導(dǎo)的情況下，能夠自動選擇具有良好鑒別能力的特征的更先進(jìn)的方法仍在研究中。半監(jiān)督的特征選擇方法(Sheikhpour et al.，2017)允許使用標(biāo)記的和未標(biāo)記的樣本來發(fā)現(xiàn)特征的相關(guān)性，這可能是一個有效的探索路徑。      

 5.3 確認(rèn)生物標(biāo)記物以及分類任務(wù)面臨的困難       

一旦獲得生物標(biāo)志物和生物衍生的分類模型，驗(yàn)證生物標(biāo)志物和分類(或分類)模型是另一個重要的問題。大多數(shù)相關(guān)研究都是基于已識別的生物標(biāo)志物和訓(xùn)練有素的模型對獨(dú)立被試數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，然后將分類結(jié)果與診斷標(biāo)簽進(jìn)行比較。然而，研究人員應(yīng)該意識到，作為基礎(chǔ)事實(shí)的診斷標(biāo)簽可能是不準(zhǔn)確的。一些工作(Geisler et al.， 2015;Clementz等人，2016)使用外部獨(dú)立度量或與相同數(shù)據(jù)集使用的特征高度相關(guān)的其他特征來評估派生類別，以查看一組被試在這些額外度量方面是否表現(xiàn)出更大的相似性。然而，這種驗(yàn)證在某種程度上是循環(huán)的。一種更合理的技術(shù)是通過添加額外的獨(dú)立被試數(shù)據(jù)或重新采樣原始數(shù)據(jù)來評估生物標(biāo)志物和聚類(或分類)的可重復(fù)性，因?yàn)橐粋€合理的大腦疾病分類的模型應(yīng)該能夠使用不同的數(shù)據(jù)集映射到病理生理學(xué)。         

5.4 其他一些問題

在未來的臨床應(yīng)用中，還有其他值得考慮的問題。在大多數(shù)基于神經(jīng)成像的研究中，主要集中在分類/預(yù)測問題上，準(zhǔn)確性、敏感性和特異性被用來評估識別的生物標(biāo)志物和建立的模型的識別能力。與篩選試驗(yàn)來檢測潛在的疾病或沒有疾病的人或者沒有任何癥狀但攜帶疾病人的相比,這些評估指標(biāo)(精度、靈敏度和特異性)不能提供一個現(xiàn)實(shí)的陽性結(jié)果(多大情況下會檢測錯誤)或陰性結(jié)果(多大概率這個人有疾病)的預(yù)測值,因?yàn)椴煌膊〉牧餍谐潭葧绊戧栃?span>/陰性結(jié)果。

除了對大腦疾病的分類進(jìn)行準(zhǔn)確的分類外，越來越多的研究關(guān)注于使用功能磁共振成像數(shù)據(jù)預(yù)測連續(xù)變量，如個體認(rèn)知得分、癥狀得分和行為表現(xiàn)。這些研究使用不同的大腦功能連接特征作為輸入，并為新的數(shù)據(jù)集生成這些特征的預(yù)測因子。線性回歸和偏最小二乘法是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)最常用的方法。偏最小二乘法(PLS)特別有用，因?yàn)樘卣鞯臄?shù)量通常比觀察值/被試的數(shù)量要大得多。偏最小二乘法將預(yù)測變量投射到與響應(yīng)變量相關(guān)的新特征空間中。

支持向量回歸(Dosenbach et al.，2010)則可以同時(shí)考慮所有的特征，并產(chǎn)生一個模型，分配不同的權(quán)重給不同的特征，也在此類研究中被大量使用。一般采用預(yù)測變量與測試集中實(shí)際記錄變量的相關(guān)性來評價(jià)模型的性能。

應(yīng)該注意的是，腦疾病也可以引起腦的結(jié)構(gòu)變化，例如由于萎縮。在預(yù)處理步驟中，被試之間的fMRI數(shù)據(jù)空間對齊通常是通過將他們的平均結(jié)構(gòu)MRI圖像（一般是DARTEL方法進(jìn)行綜合調(diào)制）配準(zhǔn)到解剖模板或直接將fMRI數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到回聲平面成像(EPI)模板來實(shí)現(xiàn)的。然而，這些配準(zhǔn)方法并不能保證完全準(zhǔn)確的主體間功能一致性，盡管fMRI數(shù)據(jù)的后續(xù)空間平滑可以在一定程度上降低主體間功能的可變性。

因此，雖然基于自適應(yīng)ICA的方法可能比基于ROI或體素的方法更可靠，但計(jì)算出的大腦特定區(qū)域之間的功能連接可能無法準(zhǔn)確地跨被試來對應(yīng)。未來，通過先進(jìn)的歸一化方法來基于功能磁共振成像數(shù)據(jù)的直接功能信息進(jìn)行分類研究可以幫助解決這個問題(Khullar et al.，2011;Jiang et al.，2013;Cetin等人2015)。 

總結(jié)：

利用fMRI數(shù)據(jù)繪制大腦功能連接是目前正在進(jìn)行的研究的一個主要重點(diǎn)，這種研究的目的通常是識別有價(jià)值的生物標(biāo)記和分類不同的大腦疾病。在這篇文章中，作者全面回顧了不同的方法來努力準(zhǔn)確地繪制功能連接在該類研究中的應(yīng)用概況和基本問題。

本文包括了傳統(tǒng)的靜態(tài)功能連接分析和最近應(yīng)用的動態(tài)功能連接分析作為模型特征進(jìn)行分類和預(yù)測大腦疾病的大部分文章，這些研究表明每一種方法都能夠在一定程度上發(fā)現(xiàn)用于分類和預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物，但從實(shí)際的分類準(zhǔn)確率和驗(yàn)證路徑看，距離臨床應(yīng)用還有較大距離。此外，本文還對各種特征選擇和分類器構(gòu)建策略進(jìn)行了綜述，以進(jìn)一步提供如何在實(shí)踐中執(zhí)行分類和預(yù)測問題的意見。最后對SZ-BP、ASD-ADHD和MCI-AD進(jìn)行了針對性的比較綜述，進(jìn)一步指出了在此類研究中存在的難點(diǎn)和重點(diǎn)。
原文：Classification and Prediction of Brain Disorders Using Functional Connectivity: Promising but Challengingdoi: 10.3389/fnins.2018.00525

微信掃碼或者長按選擇識別關(guān)注思影