近些年Aβ和tau相關(guān)PET的運(yùn)用為探究全身血管健康與大腦健康的關(guān)系提供了很好的途徑。本研究旨在尋求早期腦血管健康相關(guān)的MRI影像標(biāo)記物（包括結(jié)構(gòu)、灌注、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性）。來(lái)自梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究者使用兩個(gè)獨(dú)立的樣本，通過(guò)既往病史（高血壓、高脂血癥、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、糖尿病和中風(fēng)）總結(jié)被試心血管和代謝狀況（CMC）來(lái)確定其血管的健康程度。利用多元回歸模型，分析CMC與腦健康之間的關(guān)系，并控制年齡、性別、教育/職業(yè)和AD病理（Aβ和tau）等因素。研究者發(fā)現(xiàn)全身血管健康與內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)變薄、廣泛的腦低灌注和白質(zhì)微結(jié)構(gòu)破壞（主要包括胼胝體和穹窿等纖維束）密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，胼胝體膝部的微結(jié)構(gòu)完整性可以用于腦血管健康的早期評(píng)估，在獨(dú)立樣本中可進(jìn)行驗(yàn)證，而且預(yù)測(cè)認(rèn)知的能力高于Aβ沉積指標(biāo)。最后，研究者總結(jié)全身血管健康狀況對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能有顯著影響，早期腦血管健康相關(guān)的MRI標(biāo)記物獨(dú)立于AD病理指標(biāo)，可預(yù)測(cè)認(rèn)知衰退。

研究背景：

隨著年齡增長(zhǎng)，血管健康顯著受損，增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)。全身血管健康受損同樣會(huì)影響腦血管，影像學(xué)上表現(xiàn)為梗死、微出血以及腦白質(zhì)病變。既往文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)全身血管健康影響大腦結(jié)構(gòu)與功能，甚至在腦部出現(xiàn)明顯病變之前。

由于無(wú)法以一種有意義的方式量化全身血管健康對(duì)早期大腦結(jié)構(gòu)和功能變化的影響，腦血管健康在老年人群中對(duì)其認(rèn)知的影響是獨(dú)立存在，還是與其他癡呆癥（AD）的病理特征共同存在，仍舊不得而知。所以，本研究將在控制AD相關(guān)病理情況下，探討全身血管健康對(duì)腦功能以及結(jié)構(gòu)的影響，尋找腦血管健康相關(guān)的MRI標(biāo)記物（包括三個(gè)模態(tài)：sMRI、ASL、DTI）。

同時(shí)作者提出腦血管健康相關(guān)MRI標(biāo)記物應(yīng)滿足三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：

1、局部獨(dú)立性，即不受AD相關(guān)病理影響；

2、變異性低，不同序列之間可重復(fù)性好，能夠在獨(dú)立樣本進(jìn)行驗(yàn)證；

3、敏感性，甚至在腦部病變不明顯情況下，上述MRI指標(biāo)已經(jīng)發(fā)生變化。

研究方法：

一：整體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

腦血管健康量化和評(píng)價(jià)的方法分三步進(jìn)行：

1、在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，首先研究CMC（心血管和代謝狀況）對(duì)大腦結(jié)構(gòu)、灌注、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響（控制AD病理指標(biāo)、年齡、性別、教育等因素）；

2、接下來(lái)按照之前的標(biāo)準(zhǔn)在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中篩選MRI標(biāo)記物；

3、最后在獨(dú)立樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。

二：納入被試

訓(xùn)練數(shù)據(jù)集：共納入390位60歲以上被試，這些被試均有血管健康指標(biāo)以及完整的影像數(shù)據(jù)（包括PiB-PET、Tau-PET、sMRI、ASL、DTI）。其中352例認(rèn)知正常，29例輕度認(rèn)知下降，6例癡呆（3例AD，3例混合性癡呆），3例診斷不明確。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)集：共1035例60歲以上被試，均有血管健康指標(biāo)以及部分影像數(shù)據(jù)（PIB-PET和DTI）。其中869例認(rèn)知正常，144例輕度認(rèn)知下降，16例癡呆（12例AD，1例混合性癡呆，1例血管性癡呆，1例路易體癡呆，1例進(jìn)行性核上性麻痹），6例診斷不明確。

三、血管健康指標(biāo)

根據(jù)ICD-9與ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)每個(gè)被試高血壓、高脂血癥、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、糖尿病和卒中狀況，計(jì)算出CMC。

四、AD影像標(biāo)記物-Aβ與tau-PET

對(duì)于Aβ-PET，通過(guò)計(jì)算前額葉、眶額、頂葉、顳部、前扣帶回和后扣帶回ROI的攝取中值除以小腦灰質(zhì)攝取中值得出每個(gè)受試者的整體Aβ負(fù)荷。對(duì)于tau-PET，利用內(nèi)嗅皮層、杏仁核、海馬旁、梭狀回、顳下回和顳中回ROI的攝取中值除以小腦灰質(zhì)ROI攝取中值得出總tau-PET負(fù)荷。

五、MRI分析

sMRI：基于FreeSurfer的recon-all腳本進(jìn)行灰質(zhì)處理，根據(jù)AAL模板，計(jì)算雙側(cè)ROI的皮層厚度中值。

ASL：經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理過(guò)程（包括頭動(dòng)校正、ASL圖像濾波、降噪、CBF圖像濾波），計(jì)算AAL模板ROI腦灌注值。

DTI：基于FSL與BrainSuite對(duì)DWI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理（包括剝頭皮、渦流校正、頭動(dòng)校正、EPI失真校正），計(jì)算JHU白質(zhì)模板白質(zhì)纖維束FA與MD值，其中對(duì)于MD>2×10^-3或者<7×10^-5 mm²/s的體素進(jìn)行剔除，因?yàn)榭赡転槟X脊液或者空氣。

腦梗死數(shù)量與WMH（白質(zhì)高信號(hào)區(qū)域）體積：經(jīng)影像科醫(yī)生評(píng)估腦梗死數(shù)量，利用半自動(dòng)分割方法計(jì)算WMH體積。

六、認(rèn)知評(píng)估

認(rèn)知評(píng)估涉及四個(gè)認(rèn)知域：執(zhí)行、記憶、語(yǔ)言、視空間功能。

七、統(tǒng)計(jì)方法

1、全身血管健康與腦影像的關(guān)系：構(gòu)建多元回歸模型研究CMC與每一個(gè)模態(tài)ROI值的關(guān)系。

2、評(píng)估腦影像標(biāo)記物的可重復(fù)性：研究者通過(guò)計(jì)算每個(gè)模態(tài)下每個(gè)ROI的變異系數(shù)，取其均值，得出每個(gè)模態(tài)的變異系數(shù)（（標(biāo)準(zhǔn)差/平均值）求得）。在一組年輕（30-49歲）被試組中計(jì)算其變異系數(shù)。為評(píng)估其敏感性，在沒(méi)有腦梗死的亞組（300例）以及AD病理學(xué)指標(biāo)陰性的亞組（162例）中再次研究CMC（心血管和代謝狀況）與腦影像的關(guān)系?；?span>CMC與影像指標(biāo)關(guān)系的效應(yīng)強(qiáng)度、變異性、敏感性以及獨(dú)立性，研究者從中選擇一個(gè)最佳的影像標(biāo)記物，并利用基于平方皮爾森相關(guān)系數(shù)的層次聚類分析結(jié)合高度相關(guān)的區(qū)域，減少輸入特征的數(shù)量，并幫助識(shí)別腦血管健康相關(guān)的特征。最后再使用基于平方斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)的聚類分析重復(fù)上述研究。

3、驗(yàn)證腦血管健康影像標(biāo)記物：在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集與驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中分別構(gòu)建回歸模型分析胼胝體膝部FA與認(rèn)知的關(guān)系。研究者在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，計(jì)算年齡與Aβ、年齡與胼胝體膝部FA、Aβ與胼胝體膝部FA的交互作用。年齡與Aβ、年齡與胼胝體膝部FA交互作用均不顯著，Aβ與胼胝體膝部FA的交互作用顯著（回歸系數(shù)7.706,95%置信區(qū)間3.341-12.070,p=0.001）。但是在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中該交互作用并不顯著。最后，研究利用袋狀圖描述Aβ與胼胝體膝部FA的關(guān)系分布。 

研究結(jié)果：

一、訓(xùn)練數(shù)據(jù)集與驗(yàn)證數(shù)據(jù)集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

二、CMC與腦影像指標(biāo)的關(guān)系

CMC（心血管和代謝狀況）與腦影像指標(biāo)的回歸系數(shù)以及95%置信區(qū)間如下圖一、圖二、圖三。圖一左側(cè)反映CMC與皮層厚度的關(guān)系，提示血管健康狀況越差，顳葉內(nèi)側(cè)皮層厚度（內(nèi)嗅皮層以及海馬）與顳中極皮層厚度越薄（P<0.05）；同時(shí)上頂葉皮層厚度與CMC呈正相關(guān)，但是效應(yīng)低于顳葉皮層。圖一右側(cè)反映CMC與腦灌注的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)CMC升高情況下，大部分腦區(qū)灌注降低（除了枕葉區(qū)域）。

圖二：CMC與白質(zhì)纖維束FA（左側(cè)）以及MD（右側(cè)）的關(guān)系。

 上述圖一及圖二中顯著與CMC相關(guān)的腦區(qū)可見(jiàn)下圖三。

圖三：CMC與腦影像指標(biāo)顯著相關(guān)的區(qū)域。

三、腦血管健康影像標(biāo)記物的運(yùn)用

上述結(jié)果中CMC與皮層厚度最顯著相關(guān)的腦區(qū)位于顳葉內(nèi)側(cè)，但該腦區(qū)也是AD相關(guān)疾病中受累明顯，故并不滿足局部獨(dú)立性。在69例中年被試中，皮層厚度、灌注、FA、MD變異系數(shù)分別是0.110、0.130、0.062、0.034。在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，這些模態(tài)的變異系數(shù)分別是0.138、0.198、0.088、0.070。測(cè)量指標(biāo)變異性主要來(lái)自數(shù)據(jù)收集過(guò)程中噪音變異性以及生物學(xué)變異性。從這里可以看出，DTI指標(biāo)（FA和MD）的變異性較低，即被試間表現(xiàn)較為一致。

研究者發(fā)現(xiàn)局部腦灌注指標(biāo)相比于DTI指標(biāo)具有較高變異性以及較低的信噪比。為評(píng)估敏感性，研究者在不伴腦梗死以及Aβ陰性的亞組重復(fù)上述分析，在ASL與sMRI分析中并不顯著的腦區(qū)卻在FA與MD中保持顯著性，證實(shí)DTI較敏感。此外，又在Aβ與Tau均陰性的亞組重復(fù)上述分析，可能由于樣本量小與效應(yīng)低，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與CMC有顯著關(guān)系的區(qū)域。綜上，FA可能滿足之前提及標(biāo)記物需滿足的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)分析也主要關(guān)注FA的結(jié)果。

為減少輸入特征的數(shù)量，并結(jié)合高度相關(guān)的區(qū)域，研究者對(duì)FA結(jié)果進(jìn)行分層聚類分析。研究發(fā)現(xiàn)，不同ROI的FA值是高度相關(guān)的，并且沒(méi)有明顯的聚類性。因?yàn)?b>胼胝體膝部FA值在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集、無(wú)腦梗死亞組以及AD病理陰性亞組中均與CMC強(qiáng)相關(guān)，研究者將其選為腦血管健康影像標(biāo)記物。

它也是唯一一個(gè)能夠通過(guò)Bonferroni校正的。在敏感性分析中，胼胝體膝部FA與WMH(白質(zhì)高信號(hào)）體積顯著相關(guān)（皮爾森相關(guān)系數(shù)0.629）。將胼胝體膝部FA作為因變量構(gòu)建模型，CMC與WMH體積可解釋其變異性；將WMH體積作為因變量構(gòu)建模型，只有胼胝體膝部FA可以解釋其變異性（見(jiàn)下表3）。作者提出假設(shè)，在腦血管病變并不明顯時(shí)，DTI FA比WMH測(cè)量更敏感。

表2 FA與WMN分別為因變量和自變量時(shí)的預(yù)測(cè)模型

四、驗(yàn)證腦血管健康影像標(biāo)記物

在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，CMC是胼胝體膝部FA的一個(gè)顯著預(yù)測(cè)因子（P=0.004）。圖四描述胼胝體膝部FA與Aβ分布關(guān)系的二維箱式圖，其邊緣以及交匯點(diǎn)分布在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中相似。表2反映胼胝體膝部FA、Aβ以及其余變量與認(rèn)知的關(guān)系。在模型1與2中，胼胝體膝部FA與Aβ均可單獨(dú)預(yù)測(cè)認(rèn)知。在模型3中，胼胝體膝部FA與Aβ對(duì)認(rèn)知也有預(yù)測(cè)作用。此外，研究者繪制胼胝體膝部FA與Aβ預(yù)測(cè)認(rèn)知的等高線圖，以及年齡預(yù)測(cè)認(rèn)知的斜線圖（見(jiàn)下圖五）。

圖四：胼胝體膝部FA與Aβ分布袋狀圖

注：袋圖（bagplot）是一種用于可視化兩維或三維統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)方法，類似于一維箱形圖。bagplot是由Rousseuw等人在1999年引入的，它允許可視化數(shù)據(jù)集的位置、分布、偏態(tài)和離群值。

圖5：（左側(cè)）胼胝體膝部FA與Aβ預(yù)測(cè)認(rèn)知等高線圖。（右側(cè)）年齡對(duì)認(rèn)知的預(yù)測(cè)圖。
表3 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中FA指標(biāo)及Aβ指標(biāo)的預(yù)測(cè)表現(xiàn)

總結(jié)：

1、全身血管健康對(duì)腦健康具有重要影響。通過(guò)CMC（心血管和代謝狀況）反映血管健康指標(biāo)，CMC與內(nèi)側(cè)顳葉皮層變薄、廣泛腦低灌注、胼胝體與穹隆白質(zhì)完整性破壞密切相關(guān)。

2、針對(duì)早期腦血管相關(guān)損傷，DTI FA指標(biāo)具有高敏感性。本研究建議胼胝體膝部FA可作為腦血管健康相關(guān)的影像標(biāo)記物。

3、經(jīng)獨(dú)立樣本驗(yàn)證，胼胝體膝部FA可預(yù)測(cè)認(rèn)知功能的退化。

原文：Development of a Cerebrovascular Magnetic Resonance Imaging Biomarker for Cognitive Aging

 

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