原發(fā)性進行性失語癥(nfvPPA)的非流利/語法缺失性的亞表型表現(xiàn)為語法和運動語言的逐漸下降，這是由于大腦語言區(qū)域的選擇性退化造成的。在當(dāng)前，針對糾正其他原發(fā)性進行性失語癥變體造成的語言缺陷的治療方法已經(jīng)在多方面取得了相當(dāng)大的進展;然而，針對nfvPPA核心缺陷的干預(yù)措施還有待系統(tǒng)研究。此外，支持神經(jīng)退行性口語病變行為恢復(fù)的神經(jīng)機制也仍舊不清楚。

因此，來自德克薩斯州立大學(xué)的研究者，研究了10名失語癥患者接受一系列視頻康復(fù)程序的即時和長期益處。治療方法包括與臨床醫(yī)生通過結(jié)構(gòu)化治療反復(fù)改變康復(fù)程序，以及使用語音夾帶的視聽模型強化家庭實踐。作者評估了視頻程序制作的準(zhǔn)確性，以及受過訓(xùn)練和未經(jīng)訓(xùn)練的視頻程序的整體可懂度和語法性。這些措施和標(biāo)準(zhǔn)化測試分數(shù)是在治療后和3個月、6個月和12個月隨訪時收集的。經(jīng)過訓(xùn)練后，被試在經(jīng)歷過的主題上，所產(chǎn)生的正確、可理解的語言表述方面有了顯著的提高，在產(chǎn)出訓(xùn)練過的主題時語法錯誤減少了，并且經(jīng)過訓(xùn)練的主題和未經(jīng)訓(xùn)練的主題在被試經(jīng)歷了康復(fù)程序的訓(xùn)練后，整體可理解性都有了提高。在后來的測試中，作者發(fā)現(xiàn)了在經(jīng)過視頻康復(fù)程序訓(xùn)練后的被試的治療效果在一些基本的測試項目中保持了一年以上的長期益處。

為了識別對干預(yù)反應(yīng)的神經(jīng)預(yù)測因子，作者檢查了從先前識別的語音生成網(wǎng)絡(luò)中提取的感興趣區(qū)域的治療效果大小與灰質(zhì)體積的關(guān)系。該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)顯著萎縮的區(qū)域包括雙側(cè)額下皮質(zhì)、補充運動區(qū)和左紋狀體。

左側(cè)中/下顳區(qū)感興趣的體積變化與治療效果的大小顯著相關(guān)。在nfvPPA患者中，這一區(qū)域在解剖學(xué)上相對完整，它與句法的產(chǎn)生和言語的視覺運動促進有關(guān)。這是第一個記錄行為干預(yù)對nfvPPA的語言和運動缺陷的益處的跟蹤研究。研究結(jié)果表明，行為干預(yù)可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病患者的溝通功能得到持續(xù)和普遍的改善，口語-語言網(wǎng)絡(luò)中保留區(qū)域的完整性可能是治療反應(yīng)的重要預(yù)測因素。 

研究背景：

原發(fā)性進行性失語癥(PPA)是一種使人逐漸喪失產(chǎn)生完全語言能力的疾病，通常是由于神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致的語音表現(xiàn)和語義理解的惡化。溝通困難是最早和最明顯的癥狀，反映了對語言和/或語言重要的大腦區(qū)域的選擇性退化。在近年來的研究中，PPA越來越被認為是一種基于全腦網(wǎng)絡(luò)的退化，其中腦萎縮的關(guān)鍵部位位于語言網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點。

研究表明，PPA的三種臨床變異：非流利/語法缺失性、語義缺失性和少詞性PPA，每一種亞型都有其獨特的臨床特征模式，潛在的神經(jīng)變化特征，以及相關(guān)的疾病病因?qū)W特征。由于PPA疾病中神經(jīng)退行性變的相對局灶性，患病個體在幾年的時間里經(jīng)歷了一個很大程度上較為孤立的交流功能的下降。然而，疾病進展導(dǎo)致最終出現(xiàn)更多的全腦網(wǎng)絡(luò)受損性的癡呆和/或退行性運動綜合癥（即形成了語言功能受損以外的其他疾?。?span>

就目前為止，面對大量神經(jīng)退行性疾病都還沒有開發(fā)出有效的藥物或者治療方案。行為干預(yù)作為臨床治療中的一個重要部分，在近年來表現(xiàn)出對神經(jīng)退行性疾病的益處。因此，有必要進行相關(guān)的研究，以證明語言治療對PPA和其他漸進性精神障礙患者的益處，以及行為干預(yù)對持續(xù)神經(jīng)變性的長期效果。現(xiàn)有的關(guān)于PPA語音和語言干預(yù)的研究表明，有針對性的治療方法可能有很大的好處。然而，這方面的大部分工作都是探索PPA病人的詞匯檢索的加工方法，大量的研究使用PPA的語義缺失性變體進行研究，越來越多的研究使用少詞性變體進行研究。相比之下，行為治療研究在非流利/語法缺失性 PPA (nfvPPA)患者中是相當(dāng)有限的。

nfvPPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括語法障礙和/或言語失用的核心特征，該綜合征與左后額島葉、運動前和紋狀體區(qū)域以及輔助運動區(qū)域的損害有關(guān)。雖然孤立的句法或言語運動缺陷足以確診，但許多具有這種變異的個體由于語言和運動缺陷而導(dǎo)致流利性的逐漸惡化?？紤]到這些缺陷可以單獨發(fā)生，一些臨床醫(yī)生和研究小組已經(jīng)采用了替代性的診斷標(biāo)簽。那些孤立的、漸進的言語失用癥被認為是主流漸進性言語失用癥，而那些孤立的或主要為語法缺陷的被歸類為PPA-agrammatic（nfvPPA）患者。因此，考慮nfvPPA的言語受損特征，對其他兩類PPA的行為康復(fù)研究很難直接應(yīng)用在nfvPPA患者中。

而僅有的幾篇關(guān)于nfvPPA的研究，雖然證實了針對nfvPPA的行為治療可改善語法和言語失用癥;然而，沒有一個涉及語法和運動缺陷，這是該變體的核心特征，而且這些研究都只涉及一個或兩個被試。

Script training（本文翻譯為程序性訓(xùn)練，script在中文中常見翻譯為腳本，但這里的意思是取固定的、循環(huán)往復(fù)的并且按照一定流程的訓(xùn)練，因此翻譯為程序性訓(xùn)練更容易理解）即程序性訓(xùn)練是一種以獨白或?qū)υ挼男问椒磸?fù)練習(xí)短語或句子材料的技巧，已被證明可以提高失語癥患者以及由中風(fēng)引起的語言失用癥的語言表達能力和流利度，，因此是nfvPPA行為康復(fù)訓(xùn)練的一種可行的候選方法。作者認為，程序性訓(xùn)練可能是一種理想的干預(yù)手段，因為它有潛力解決nfvPPA的核心運動障礙(失用癥)和語言障礙(失語癥)。

在以往的研究中，在有語言失用癥的個體中，程序性訓(xùn)練已被證明可以提高語言的流利性，總體上減少了語音錯誤。并且，有證據(jù)表現(xiàn)，程序性訓(xùn)練對語法康復(fù)也有益的，除了針對性的語法訓(xùn)練，程序性訓(xùn)練同樣可以提供有效的語法知識，這一發(fā)現(xiàn)與這樣一種觀點相一致，即語法的改善可能來自于接觸和重復(fù)語法正確的句子或短語，而不是語法規(guī)則的明確訓(xùn)練。

因此，在目前的研究中，作者試圖通過使用一整套視聽模型的程序型訓(xùn)練對nfvPPA患者的核心語言和語言功能實施有針對性的行為治療。作者實施了第一階段的研究，目的是通過對nfvPPA使用視聽整合的程序性訓(xùn)練來探索這種方法對nfvPPA行為治療的效用。此外，還包括一項影像學(xué)研究，以檢查與神經(jīng)退行性疾病患者對此類干預(yù)反應(yīng)相關(guān)的腦萎縮模式。

作者假設(shè)這種治療可以提高nfvPPA患者對訓(xùn)練內(nèi)容的口語表達能力和流利度。此外，作者預(yù)測，在這些被試語音能力和語言產(chǎn)出不斷惡化的背景下，程序性訓(xùn)練將提供保護性的益處，在治療后1年，經(jīng)過訓(xùn)練的被試會比未經(jīng)過訓(xùn)練的被試的語言能力下降更少。并且，與治療增益相關(guān)的大腦灰質(zhì)體積變化的腦區(qū)位于口語-語言網(wǎng)絡(luò)中。 

研究方法：

被試：

共十人，7名來自德克薩斯州，3名來自加利福尼亞州，即研究是在兩個不同的中心同時展開的。診斷PPA是基于當(dāng)前的臨床標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過全面的神經(jīng)學(xué)，神經(jīng)心理學(xué)和口語語言能力評估（具體見表1）。除此以外，在兩個不同的采集地，作者分別采集了30例年齡、教育背景和性別匹配的健康對照組的T1圖像，作為和這些病人的灰質(zhì)體積分析的對照組。

基于體素的全腦形態(tài)測量分析顯示nfvPPA病人在左額下回(pars opercularis島蓋部和triangularis 三角部)、額中回、中央前回、島葉、尾狀核、殼核、和輔助運動區(qū)(圖1)相對于健康對照組(n = 60)有顯著腦萎縮。作者的T1采集是在不同研究中心采集的，因此將采集儀器作為協(xié)變量進行了處理，除此以外，兩組被試的性別、年齡和全腦灰質(zhì)體積也作為協(xié)變量。全腦分析的閾值為FWE團塊層面的校正。

除此以外，作者使用了ROI的分析提取了11個腦區(qū)的灰質(zhì)體積并將其轉(zhuǎn)換為z值，這些ROI包括“左側(cè)紋狀體，左側(cè)楔葉，左側(cè)額下回，左側(cè)頂葉，左側(cè)中/下顳回，右側(cè)尾狀核，右側(cè)額下回，右側(cè)顳下回，右側(cè)中央后回，右側(cè)楔前葉和輔助運動區(qū)。共有11個，作者使用這些區(qū)域提出的值與被試的治療效應(yīng)進行相關(guān)分析，進行Bonfferoni校正，調(diào)整后p為0.0045（0.05/11）.

表1 nfvPPA被試治療前的人口統(tǒng)計信息和認知、語言測試分數(shù)

圖1 VBM分析結(jié)果（9名nfvPPA患者和60名健康對照組）

實驗設(shè)計：

所有被試都接受了由視頻實現(xiàn)的失語癥程序性訓(xùn)練，包括兩個部分，第一個是訓(xùn)練部分，每周兩次(45分鐘到1小時)，與臨床醫(yī)生(H.H.或S.G.)一起，針對程序性訓(xùn)練的發(fā)音和語法方面，以及對程序性訓(xùn)練材料的記憶和會話使用。第二個是研究者根據(jù)被試的個人病癥制定的具有個性化的家庭練習(xí)程序。

作者所使用的視聽整合的程序性訓(xùn)練被簡稱為VISTA，VISTA訓(xùn)練是有清晰的層次結(jié)構(gòu)的,用于在臨床醫(yī)生通過會話方式進行治療,包括結(jié)構(gòu)化的任務(wù)(如大聲朗讀照本宣科的句子和定位精度和清晰度的生產(chǎn))，能夠?qū)崿F(xiàn)多種功能任務(wù)(如生產(chǎn)照本宣科的句子從內(nèi)存和小說對話伙伴),這些功能是為了促進記憶和廣義會話使用。在治療期間，通過訓(xùn)練和視覺定位線索，并且結(jié)合針對性的發(fā)音練習(xí)來糾正語音錯誤。作者給出了一個具體的例子來說明VISTA任務(wù)，具體見Box1。

Box1 VISTA任務(wù)說明

VISTA具體執(zhí)行過程（結(jié)合Box1）：

被試首先選擇6個功能性的、個性化主題的練習(xí)程序，并通過與臨床醫(yī)生的協(xié)作過程生成練習(xí)的內(nèi)容(4到7個句子)。然后，其中四個練習(xí)程序被隨機選出來對被試進行訓(xùn)練，剩下的兩個則為不進行訓(xùn)練的內(nèi)容。這些訓(xùn)練程序里的內(nèi)容（包括音節(jié)梳理、句子難度、詞匯多少、詞匯難度等等）都是經(jīng)過嚴(yán)格平衡的，這樣可以保證無論被試隨機選取的是哪四個，其訓(xùn)練的益處都是類似的。

視頻刺激是被試用來進行家庭練習(xí)的，只顯示一個健康的錄制者(僅用嘴)錄制的練習(xí)程序的內(nèi)容（即上文提到的第二部分，錄制的例子見Box1中下面的簡單和較難的句子內(nèi)容）。發(fā)音口型會被夸大，為被試提供突出的視覺線索。

每個被試的視頻都是量身定做的，結(jié)合每個被試的語法錯誤和他們的發(fā)音能力。為了提供一個具有挑戰(zhàn)性但可行的目標(biāo)語速，視頻刺激被裁剪到每個被試個體的最大可達語速（每個人都是進行了特異控制的），具體的語速由圖片描述和口語文章閱讀任務(wù)所決定。每個被試都接受了至少兩次和最多三次的臨床醫(yī)生培訓(xùn)(直到90%的程序語言都能正確、清晰地表達出來)。

在家庭練習(xí)中，被試被要求與錄像中的揚聲器(使用iPad和耳機)實時保持一致，每天至少用當(dāng)前的程序練習(xí)30分鐘。此外，被試還練習(xí)了如何清晰地說出一份由2到4個程序的單詞組成的清單，這些單詞在之前與臨床醫(yī)生交流時很難清晰地說出。10名被試中有5人接受了遠程治療，因為他們住在遠離研究地點的地方，使得每次治療都無法在實地進行。

在初期治療結(jié)束后，被試被鼓勵進行持續(xù)的實踐，并要求被試通過一份書面日志來跟蹤他們的實踐，這是在后續(xù)評估中收集的。分別于治療后3個月、6個月和1年進行隨訪檢測。 

隨訪測試中的測量對象和分析

方法在其后的隨訪測量中，作者主要測量的對象是針對于練習(xí)程序的問題，由主治醫(yī)生向被試提出，然后被試進行回答，用正確率來衡量每個答案的準(zhǔn)確性，從0%到100%。衡量治療效果的是前人研究所指出的d分數(shù)，計算方法（平均的治療后評分減去平均的治療前評分）除以治療前的標(biāo)準(zhǔn)偏差，即[mean（治療后各指標(biāo)分數(shù)）-mean（治療前各指標(biāo)分數(shù)）]/SD（各指標(biāo)治療前）。

該分數(shù)被用來計算經(jīng)過訓(xùn)練和未經(jīng)訓(xùn)練的程序中被試的各項表現(xiàn)，作為個體對治療的反應(yīng)和與成像變量的相關(guān)性的一個標(biāo)量。

第二個測量對象是每100個單詞產(chǎn)生的語法錯誤和整體可懂度（由主試評估）。

作者主要使用計算出的d分數(shù)進行組內(nèi)和組間的比較。其中，組內(nèi)比較由于數(shù)據(jù)不符合正態(tài)性假設(shè)，因此使用了R語言中的exactRankTests package包進行了非參數(shù)的配對置換檢驗。除了對各項被試產(chǎn)出指標(biāo)的比較外，還在訓(xùn)練前和訓(xùn)練后的各個時間點(3、6、12個月后)對一些客觀量表進行了測試，并對其得分進行相同的分析。這些量表包括：the Western Aphasia Battery Aphasia Quotient 和the Northwestern Anagram Test。除此以外，作者還對被試對經(jīng)過訓(xùn)練（4個）和未經(jīng)過訓(xùn)練的程序（2個）的產(chǎn)出結(jié)果進行了比較。每個比較都會進行四次，因此作者使用了Bonferroni校正，對于不同產(chǎn)出結(jié)果的比較的alpha值調(diào)整為0.0125（0.05/4）。

除此以外，在治療后，作者還對這些被試以及他們的家屬分別進行了相同問題的調(diào)查問卷。問卷內(nèi)容如下(分數(shù)從-3到3，即七度量表)：

      研究結(jié)果

結(jié)果1：治療后和治療前的治療效應(yīng)的比較

結(jié)果顯示，這些被試對治療的反應(yīng)是穩(wěn)健的[平均d統(tǒng)計量= 11.0，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD) = 6.1，表2]，但NFV8號被試的d分數(shù)較小，僅為0.6，說明程序性訓(xùn)練對他的治療效果欠佳。配對的置換檢驗發(fā)現(xiàn)，在治療后，經(jīng)過訓(xùn)練的(t = 8.76, P = 0.001)程序的主要結(jié)果測量(百分之百正確，可理解的程序句子的產(chǎn)出)有顯著改善（圖2A）。未經(jīng)訓(xùn)練的程序的主要測量結(jié)果則無明顯變化。

在次要結(jié)果測量方面，在治療后，經(jīng)過訓(xùn)練的(t = 2.02, P = 0.006)和未經(jīng)訓(xùn)練的(t = 1.03, P = 0.012)程序句子的整體可理解度都顯著提高（圖2B）。而在句法錯誤率上，僅有在訓(xùn)練過的程序句子中表現(xiàn)出治療后的句法錯誤的顯著的減少。除此以外，從治療前到治療后(圖2D)，the Northwestern Anagram Test(t = 2.60, P = 0.023)和the Western Aphasia Battery AQ (t = 1.54, P = 0.043)得分有小的改善;但這些結(jié)果無法通過多重比較矯正。以上結(jié)果說明，行為治療對被試的語言產(chǎn)出在各方面有所增益，但是在未經(jīng)訓(xùn)練的語言樣本中增益并不明顯。值得注意的是，被試的理解度上升可能是獨立于對訓(xùn)練樣本的記憶的。

圖2 治療前后治療后及后續(xù)隨訪中被試對各項指標(biāo)的平均測量結(jié)果

結(jié)果二：被試的治療結(jié)果的后續(xù)穩(wěn)定性（對后續(xù)隨訪的測量結(jié)果的檢驗）

在治療后3個月(t = 7.20, P = 0.002)、6個月(t = 4.56, P = 0.002)和1年(t = 2.54, P = 0.012)后，主要結(jié)果測量在經(jīng)過訓(xùn)練的程序上的表現(xiàn)仍舊顯示出顯著的改善。

3個月和6個月時，被試對經(jīng)過訓(xùn)練的程序和未訓(xùn)練的程序的可懂度百分比仍舊顯著高于治療前(3：訓(xùn)練程序t = 2.09, P = 0.006;未培訓(xùn)程序t = 2.12, P = 0.002)和(6：培訓(xùn)程序t = 1.92, P = 0.002;未經(jīng)訓(xùn)練的程序t = 1.88, P = 0.012)，但在治療后1年無顯著差異。而對其他的測量項目的比較均未通過多重比較校正。這說明，行為治療對于被試持續(xù)穩(wěn)定地對經(jīng)過訓(xùn)練的程序中的句子進行產(chǎn)出和理解是有持續(xù)增益的，但是對于未訓(xùn)練過的句子以及句法能力的改善可能是有一定時間限制的。需要長期的訓(xùn)練才能使得被試在行為治療中獲得的增益持續(xù)作用于其行為表現(xiàn)。

結(jié)果三：對治療后的問卷調(diào)查的結(jié)果的分析

nfvPPA患者的平均評分為1.21，介于更好和更好之間。其家屬（配偶/照顧者）給出的評分為0.95，與整體較好相對應(yīng)?；颊邔ο铝许椖康脑u分平均為較好或較高:

在練習(xí)過的程序中使用語法句子的能力;

練習(xí)程序中的句子的發(fā)音能力；

在出現(xiàn)語音錯誤時進行糾正的能力。

平均而言，患者對其他所有項目的評分在好與未改變之間。

這些對被試和家屬的主觀感受調(diào)查表明，行為訓(xùn)練對于被試的語音能力的提升是被較為滿意的，同時家屬對行為訓(xùn)練改變的評分基本低于患者本身。可能說明家屬的期望值更高。

圖3 病人（黑色柱）和病人家屬（灰色柱）對治療后問卷的打分（均值/標(biāo)準(zhǔn)差）

結(jié)果四：治療效應(yīng)和被試的灰質(zhì)體積改變的相關(guān)分析

圖4描述了作者在之前的健康對照研究中確定的基于額下回種子點的靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)（圖中用紅色、藍色和綠色標(biāo)出的區(qū)域都屬于該網(wǎng)絡(luò)）。在該網(wǎng)絡(luò)中，nfvPPA被試中顯著萎縮的區(qū)域包括:雙側(cè)輔助運動區(qū)、左側(cè)額下回、左側(cè)中央前回和中央后回、左側(cè)殼核、右側(cè)額下回和中央前回。

對處于這個網(wǎng)絡(luò)的11個種子點的分析發(fā)現(xiàn)，僅在左側(cè)顳中下回的感興趣區(qū)域顯示出平均灰質(zhì)體積和治療效應(yīng)顯著的偏相關(guān)(控制失語癥的嚴(yán)重程度)(r = 0.875, P = 0.002)。

圖4 額下回靜息網(wǎng)絡(luò)和治療效應(yīng)與顳中下回灰質(zhì)體積顯著偏相關(guān)

 結(jié)論：

從行為分析的結(jié)果看，作者發(fā)現(xiàn)口語語言干預(yù)對一組nfvPPA患者的言語表現(xiàn)的提示具有直接和長期的益處。作者的研究是第一個對nfvPPA患者使用程序性治療方法進行行為治療的縱向研究，該研究涉及了核心的句法和運動缺陷問題，正是這些缺陷損害了這個病人群體的交流。并且，在本研究中發(fā)現(xiàn)與治療效應(yīng)顯著相關(guān)的左側(cè)后顳中回在視-運動言語網(wǎng)絡(luò)中扮演者重要角色，在背側(cè)聽-運動通路受損的情況下，視-運動言語網(wǎng)絡(luò)有助于流暢的言語產(chǎn)生。

具體來說，這一替代途徑被認為是對聽覺目標(biāo)和視覺目標(biāo)的補充，以加強語音運動控制。VISTA治療結(jié)果與后中/下顳葉體積之間的顯著相關(guān)性可能反映了代償性依賴于另一種視覺介導(dǎo)的通路，以促進和保護患者的運動言語功能。

原文：Retraining speech production and fluency in non-fluent/agrammatic primary progressive aphasia

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