雖然在當(dāng)前，人們對(duì)精神分裂癥的神經(jīng)機(jī)制有了一定的了解，但是對(duì)其神經(jīng)生物學(xué)的異質(zhì)性仍舊了解甚少，這嚴(yán)重影響了當(dāng)前對(duì)精神分類(lèi)癥神經(jīng)生物學(xué)的不同表征的分析研究。

本文的研究者使用新穎的半監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究了多機(jī)構(gòu)多種族隊(duì)列中的神經(jīng)解剖亞型，旨在發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的不同模式。在已建立的精神分裂癥（n = 307）和健康對(duì)照（n = 364）數(shù)據(jù)中，對(duì)PHENOM（通過(guò)多維度神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估精神病異質(zhì)性研究隊(duì)列）在三個(gè)不同站點(diǎn)的結(jié)構(gòu)MRI和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。

灰質(zhì)（GM）、白質(zhì)（WM）和腦脊液（CSF）的區(qū)域體積測(cè)量用于確定精神分裂癥的獨(dú)特且可重現(xiàn)的神經(jīng)解剖亞型。本研究發(fā)現(xiàn)了兩種不同的神經(jīng)解剖亞型。亞型1表現(xiàn)出較低的灰質(zhì)體積，在丘腦，伏隔核，顳內(nèi)側(cè)，前額葉/額葉內(nèi)側(cè)和島狀皮層中最為突出；亞型2顯示基底神經(jīng)節(jié)和內(nèi)囊的體積增加以及正常的腦容量。灰質(zhì)體積與亞型1（r = –0.201，P = 0.016）的疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，而與亞型2（r = –0.045，P = 0.652）無(wú)關(guān)，可能表明這兩種亞型存在不同的潛在神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程。這兩種亞型在年齡（t = –1.603，df = 305，P = 0.109），性別（卡方= 0.013，df = 1，P = 0.910），病程（t = –0.167，df = 277，P=0.868），抗精神病藥物劑量（t = –0.439，df = 210，P = 0.521），發(fā)病年齡（t = –1.355，df = 277，P = 0.177），陽(yáng)性癥狀（t = 0.249，df = 289，P = 0.803），陰性癥狀（t = 0.151，df = 289，P = 0.879）或抗精神病藥類(lèi)型（卡方= 6.670，df = 3，P = 0.083）等方面沒(méi)有顯著差異。

亞型1的教育程度低于亞型2（卡方= 6.389，d.f. = 2，P = 0.041）?？傊?，本文發(fā)現(xiàn)了兩種截然不同且具有高度可重復(fù)性的神經(jīng)解剖亞型。亞型1表現(xiàn)出與病程相關(guān)的廣泛的腦容量減少和較差的發(fā)病前功能。亞型2解剖結(jié)構(gòu)正常、穩(wěn)定，但基底節(jié)及內(nèi)囊較大，不能用抗精神病藥劑量來(lái)解釋。這些亞型挑戰(zhàn)了腦容量減少是精神分裂癥的一個(gè)普遍特征的觀點(diǎn)，并提出了不同的病因解釋方案。

注釋：全文12100左右字?jǐn)?shù)，推薦閱讀時(shí)間35分鐘，如僅對(duì)方法感興趣，可直接翻閱到“數(shù)據(jù)和方法”進(jìn)行閱讀 

背景介紹

精神分裂癥在臨床表現(xiàn)，病程，治療反應(yīng)和生物標(biāo)志等方面具有不同的表現(xiàn)現(xiàn)象。長(zhǎng)期以來(lái)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，這種異質(zhì)性影響了臨床治療診斷的準(zhǔn)確性，并掩蓋了研究結(jié)果。盡管如此，嘗試通過(guò)癥狀亞型來(lái)剖析這種異質(zhì)性的研究對(duì)研究和實(shí)踐影響不大。實(shí)際上，診斷系統(tǒng)已從分類(lèi)方案（例如DSM-V）中刪除了大多數(shù)基于癥狀的精神分裂癥亞型。

先前的神經(jīng)影像學(xué)研究主要使用二元病例對(duì)照設(shè)計(jì)來(lái)研究精神分裂癥的神經(jīng)解剖異常。這些分析主要顯示出廣泛且細(xì)微的腦容量的降低。除分布缺陷外，據(jù)報(bào)道，包括在ENIGMA和COCORO以及作者團(tuán)隊(duì)自己的大樣本中發(fā)現(xiàn)基底節(jié)的體積也增加了。目前尚不清楚這兩種改變是否都存在于同一個(gè)體中，或者這些變化是否代表不同的潛在亞型。基于癥狀定義精神分裂癥亞型的研究表明，與其他亞型相比，具有更多負(fù)面癥狀的個(gè)體表現(xiàn)出更廣泛的皮層容量減少，但大腦信號(hào)相互重疊，無(wú)法弄清楚是否如同在大型數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的腦容量增加或減少。

基于神經(jīng)解剖學(xué)數(shù)據(jù)客觀地定義生物學(xué)亞型對(duì)于進(jìn)一步的研究很重要。先前的“生物型”研究已經(jīng)檢查了其他表型，包括結(jié)合基因，功能性MRI或電生理學(xué)和認(rèn)知學(xué)等數(shù)據(jù)的研究。 只有兩項(xiàng)先前的研究試圖直接解析精神分裂癥的神經(jīng)解剖學(xué)異質(zhì)性。但是，這些研究受到樣本多樣性不足和樣本量小的限制，這阻礙了亞型的嚴(yán)格可重復(fù)性分析，例如拆分后的樣本的可重復(fù)性，留一交叉驗(yàn)證，與性別相關(guān)的評(píng)估以及保留45歲以內(nèi)的樣本以最小化衰老造成的影響。盡管其中一項(xiàng)研究受益于外部驗(yàn)證集，但該研究中使用的方法并非專門(mén)設(shè)計(jì)用于根據(jù)患者亞型與健康對(duì)照的差異來(lái)識(shí)別患者亞型以更好地捕獲疾病效果。綜上所述，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致所發(fā)現(xiàn)的亞型存在較低的可重復(fù)性以及亞型的重疊分布等問(wèn)題，這些結(jié)果會(huì)影響對(duì)這些疾病亞型進(jìn)行合理解釋。

為了更好的描述精神分裂癥疾病亞型，需要更多的樣本數(shù)據(jù)以及更多樣化的數(shù)據(jù)，并且還需要適用于不同數(shù)據(jù)中心和族群的高級(jí)的數(shù)據(jù)分析方法。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，研究者們建立了一個(gè)橫跨三大洲的聯(lián)盟，稱為PHENOM（“通過(guò)多維度神經(jīng)成像評(píng)估精神疾病的異質(zhì)性”）。然后，他們應(yīng)用了最近開(kāi)發(fā)的稱為HYDRA（通過(guò)判別分析進(jìn)行異質(zhì)性分離）的半監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法（注：半監(jiān)督學(xué)習(xí)是一種同時(shí)結(jié)合監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)的模型學(xué)習(xí)方法。半監(jiān)督學(xué)習(xí)同時(shí)使用大量無(wú)標(biāo)簽的數(shù)據(jù)和一部分有監(jiān)督的數(shù)據(jù)。在本文中，HYDRA算法通過(guò)對(duì)健康被試和患者被試做分類(lèi)進(jìn)行監(jiān)督學(xué)習(xí)，然后在患者被試中尋找疾病亞型進(jìn)行無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)。）來(lái)識(shí)別神經(jīng)解剖亞型。

HYDRA與以前的聚類(lèi)方法有根本上的不同，因?yàn)?/span>HYDRA專門(mén)通過(guò)建模與健康對(duì)照之間的差異來(lái)對(duì)疾病影響進(jìn)行聚類(lèi)，而不是直接對(duì)患者聚類(lèi)。通過(guò)約束年齡、性別、掃描儀、種族和其他可能會(huì)引起疾病異質(zhì)性的因素，此方法有助于識(shí)別真正的疾病亞型。之所以如此，是因?yàn)閷?duì)照組中已經(jīng)存在所有這些混雜的變異，而僅歸因于病理過(guò)程的患者和對(duì)照之間的差異才得以聚集。他們假設(shè)這種方法將客觀地揭示以前在典型的病例對(duì)照設(shè)計(jì)中被掩蓋的獨(dú)特的神經(jīng)解剖亞型，并且不能用病程或抗精神病劑量來(lái)解釋。 

數(shù)據(jù)和方法

研究樣本和圖像采集參數(shù)

這項(xiàng)研究收集了來(lái)自三個(gè)地點(diǎn)的PHENOM子樣本。研究人員有意從各種成像協(xié)議中選擇了樣本，包括來(lái)自德國(guó)的1.5 T數(shù)據(jù)。為確保疾病亞型不受位點(diǎn)/方案的偏倚，他們通過(guò)利用“留一（數(shù)據(jù)中心）交叉驗(yàn)證”（這個(gè)方法是指每一次留出一個(gè)數(shù)據(jù)站點(diǎn)的所有數(shù)據(jù)用于測(cè)試，剩下的站點(diǎn)數(shù)據(jù)用于訓(xùn)練，重復(fù)多次，直到所有數(shù)據(jù)都參與了測(cè)試），進(jìn)一步驗(yàn)證了亞型分類(lèi)的可重復(fù)性。圖像由各自的研究人員共享，并在賓夕法尼亞大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)圖像計(jì)算和分析中心進(jìn)行了分析。從941名精神分裂癥患者和對(duì)照組的國(guó)際隊(duì)列中選取被試，只分析45歲以下的被試，以減少衰老造成的影響。表1列出了最終選出來(lái)的樣本（307位精神分裂癥患者和364位健康對(duì)照者）的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，反映了聯(lián)合隊(duì)列研究和MRI掃描協(xié)議的多樣性。來(lái)自三個(gè)站點(diǎn)的數(shù)據(jù)詳情如下：

站點(diǎn)1（美國(guó)）：

這項(xiàng)研究得到了賓夕法尼亞大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。獲得了每個(gè)被試的書(shū)面知情同意。由訓(xùn)練有素的臨床研究人員進(jìn)行招募和評(píng)估。診斷評(píng)估采用了DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV，SCID)的結(jié)構(gòu)化臨床訪談。如果被試在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有藥物濫用或依賴(尼古丁除外)史，或在研究當(dāng)天尿檢呈陽(yáng)性，則不納入研究。如果健康對(duì)照被試符合任何DSM-IV精神障礙的標(biāo)準(zhǔn)，則將其排除。采用陽(yáng)性癥狀評(píng)定量表(Scale for the Assessment of Positive Symptoms，SAPS) (Andreasen, 1984)和陰性癥狀評(píng)定量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS) (Andreasen, 1983)對(duì)患者樣本進(jìn)行評(píng)估。

站點(diǎn)2（德國(guó)）：

被試來(lái)自德國(guó)慕尼黑路德維希-馬克西米利安大學(xué)精神病學(xué)和心理治療系。該研究方案得到了路德維希-馬克西米利安大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。被試在MRI和臨床檢查前提供書(shū)面知情同意書(shū)。由訓(xùn)練有素的臨床研究人員對(duì)被試進(jìn)行招募和評(píng)估。如果被試有其他精神疾病和/或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、過(guò)去或現(xiàn)在經(jīng)常酗酒、和/或服用非法藥物、過(guò)去頭部外傷失去意識(shí)或電休克治療、不懂德語(yǔ)、智商< 70、年齡< 18或> 65歲的情況，則被排除到數(shù)據(jù)隊(duì)列之外。通過(guò)使用正面和負(fù)面癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。

站點(diǎn)3（中國(guó)）：

本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。在研究登記之前，每個(gè)被試都要得到書(shū)面的知情同意。由兩位臨床精神病專家通過(guò)使用DSM-IV (SCID)來(lái)確定被試是否患有精神分裂癥。入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡處于16-60歲之間且是右利手。受試者排除標(biāo)準(zhǔn)為:MRI禁閉癥、妊娠、全身疾病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和頭部外傷史、近3個(gè)月或終身藥物濫用或依賴史。對(duì)于健康對(duì)照，額外的排除標(biāo)準(zhǔn)是有一級(jí)親屬有過(guò)精神病史或有精神障礙。通過(guò)使用PANSS對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行評(píng)分。

圖像采集參數(shù)

站點(diǎn)1（美國(guó)）中，通過(guò)使用3T TIM TRIO掃描儀（德國(guó)西門(mén)子）采集T1加權(quán)的梯度回波序列獲取影像，TR=1810ms，TE=3.51ms，TI=1100ms，flip angle=9 degree， FOV=240mm x 180mm，matrix=256 x 192， slice=160，slice/skip thickness=1mm/0mm。

站點(diǎn)2（德國(guó)）中，通過(guò)1.5 T Magnetom Vision掃描儀采集T1加權(quán) MPRAGE像，TR=11.6ms，TE=4.9ms，FOV=230mm，matrix=512 x 512，126個(gè)連續(xù)的軸向切片，每個(gè)切片厚度為1.5mm，體素大小=0.45 x 0.45 x 1.5mm。

站點(diǎn)3（中國(guó)）中，通過(guò)3T MR系統(tǒng)（Discovery MR750, General Electric, Milwaukee, WI, USA）采集圖像數(shù)據(jù)。TR=8.2ms，TE=3.2ms，TI=450ms，flip angle=12 degree，FOV=256mm x 256mm，Matrix=256 x 256，層間厚度為1mm，188個(gè)矢狀面切片。

    

表1 數(shù)據(jù)樣本的人口學(xué)數(shù)據(jù)

圖像預(yù)處理

采用了一套廣泛使用的質(zhì)量控制程序，其中包括人工驗(yàn)證和自動(dòng)標(biāo)記。首先人工檢查原始T1圖像是否存在運(yùn)動(dòng)偽影、圖像偽影或者受限的FOV。矯正因受不均勻影響而發(fā)生扭曲的圖像，并采用multi-atlas、multi-warp分割方法(MUSE)將每個(gè)被試的圖像分割成感興趣的解剖區(qū)域(ROIs)，其中包括灰質(zhì)(GM)、白質(zhì)(WM)和腦脊液(CSF)。通過(guò)使用非線性配準(zhǔn)的配準(zhǔn)方法將剝?nèi)ワB骨的t1圖像配準(zhǔn)到位于MNI標(biāo)準(zhǔn)空間的模板中，生成了基于GM、WM和CSF組織的體素水平區(qū)域腦圖譜（regional volumetric map）。同時(shí)研究人員還會(huì)人工評(píng)估經(jīng)過(guò)上述處理后的圖像，如果大腦組織提取的不好、腦組織分割的不太好或者存在配準(zhǔn)錯(cuò)誤（在圖像預(yù)處理的過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)發(fā)生配準(zhǔn)、分割錯(cuò)誤。配準(zhǔn)錯(cuò)誤可能是指某些關(guān)鍵腦區(qū)過(guò)度配準(zhǔn)，發(fā)生較為嚴(yán)重的、不自然的扭曲。），就去除掉這些圖像。 

站點(diǎn)間圖像歸一化和協(xié)變量校正

通過(guò)使用線性模型在健康被試的子樣本中估計(jì)ROI區(qū)域中特定于站點(diǎn)的站點(diǎn)效應(yīng)，這些樣本中每個(gè)站點(diǎn)都具有相同的男女比[平均年齡（標(biāo)準(zhǔn)差）：賓夕法尼亞大學(xué) 29.97（7.13），慕尼黑 29.39（6.17），天津 29.04（7.54），P>0.46]，然后從所有數(shù)據(jù)（包括疾病數(shù)據(jù)）中移除站點(diǎn)效應(yīng)。在對(duì)站點(diǎn)效應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)之后，對(duì)ROI進(jìn)行年齡和性別的歸一化；因此，此處報(bào)告的所有聚類(lèi)結(jié)果均與數(shù)據(jù)采集地點(diǎn)，年齡以及性別無(wú)關(guān)。 

使用HYDRA對(duì)精神分裂癥進(jìn)行亞型分類(lèi)

研究者將HYDRA用于ROI上測(cè)量來(lái)識(shí)別亞型。HYDRA通過(guò)比較患者和對(duì)照組來(lái)確定患者的亞型。與完全監(jiān)督學(xué)習(xí)方法如支持向量機(jī)和隨機(jī)森林不能區(qū)分患者的亞型不同，HYDRA能夠同時(shí)進(jìn)行分類(lèi)和聚類(lèi)。HYDRA使用支持向量機(jī)對(duì)健康對(duì)照和患者進(jìn)行分類(lèi)，分類(lèi)器構(gòu)建的超平面兩側(cè)則分別是健康對(duì)照和患者。HYDRA通過(guò)聚類(lèi)算法將由分類(lèi)器構(gòu)建的多面體的不同平面（超平面）與患者聯(lián)系起來(lái)，并對(duì)患者進(jìn)行亞型分類(lèi)。與無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)算法(如k-means)相比，HYDRA可以有效地根據(jù)患者與對(duì)照組的差異對(duì)患者進(jìn)行聚類(lèi)；而k-means則根據(jù)患者間的相似性對(duì)患者進(jìn)行聚類(lèi)，這種方法容易混淆個(gè)體間的差異(如年齡或性別)。HYDRA通過(guò)改變超平面的數(shù)目來(lái)評(píng)估更多的子類(lèi)型，具有一定的靈活性。

在HYDRA算法中，通過(guò)線性邊界最大化分類(lèi)器（其實(shí)就是SVM）構(gòu)建一個(gè)凸多邊形對(duì)健康對(duì)照以及患者進(jìn)行區(qū)分。亞型分類(lèi)是通過(guò)將患者與稱為超平面的多面體的不同面聯(lián)系起來(lái)進(jìn)行聚類(lèi)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。HYDRA由以下幾個(gè)主要步驟組成:

多次初始化并迭代求解凸多邊形的解，最后求解多個(gè)聚類(lèi)結(jié)果中的一致性解。具體來(lái)說(shuō)，HYDRA通過(guò)對(duì)K個(gè)單位長(zhǎng)度的超平面進(jìn)行采樣進(jìn)行初始化，以完成對(duì)患者的分組，這樣得到的超平面考慮了患者與健康對(duì)照之間所有成對(duì)差異的空間。采用確定點(diǎn)過(guò)程(determinantal point processes, DPP)的方法選擇K個(gè)唯一的超平面，DPP是一種采樣技術(shù)，對(duì)疾病的不同方向進(jìn)行采樣。然后用采樣得到的超平面估計(jì)初始的聚類(lèi)分配(S-)。然而由此估計(jì)的出來(lái)的結(jié)果可能會(huì)因初始化的不同而有所不同，因此DPP提出了一個(gè)多次初始化的策略。最終的聚類(lèi)結(jié)果是基于多次聚類(lèi)出來(lái)的結(jié)果的一致性解得到的。HYDRA算法具體如下：

輸入：X∈R^{n x d}, Y∈{-1,+1}^n, （有n個(gè)被試的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，每個(gè)被試的數(shù)據(jù)有d維圖像特征），K（亞型或者超平面的數(shù)量）

輸出：W∈R^{d x K}, b∈R^{1 x K} （W和b是分類(lèi)器參數(shù)）；S-（聚類(lèi)結(jié)果）

初始化：初始化S-

循環(huán)：直到算法收斂或者到達(dá)一定的迭代次數(shù)（循環(huán)終止條件）

固定S- 的值，求解W和b

固定W和b的值，求解S-

HYDRA算法的基本思路假設(shè)圖中灰色方塊為健康對(duì)照，紅色菱形為患病被試。

圖（a）中，線性SVM將健康被試和患者在高維空間中使用一線性超平面（實(shí)線）分開(kāi)，然而這個(gè)分類(lèi)器的劃分邊界（點(diǎn)狀線）很窄。眾所周知，SVM分類(lèi)器中會(huì)構(gòu)建兩條線穿過(guò)支持向量點(diǎn)，而SVM的優(yōu)化目標(biāo)則是使這兩條線的距離最大。如果這兩條線之間的距離比較窄的話，那么分類(lèi)器的泛化性能則會(huì)比較弱。當(dāng)然也可以使用核方法在高維空間中構(gòu)建非線性超平面劃分結(jié)果，但是這樣構(gòu)造的非線性函數(shù)可解釋性比較弱。更重要的一點(diǎn)是，僅僅使用由監(jiān)督學(xué)習(xí)構(gòu)建出來(lái)的超平面無(wú)法發(fā)現(xiàn)患者數(shù)據(jù)中所隱含的數(shù)據(jù)堆（比如圖a中，患者被試有兩個(gè)cluster，但是監(jiān)督學(xué)習(xí)方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)這樣的數(shù)據(jù)堆）；

為了解決上面的問(wèn)題，圖（b）中，HYDRA使用多個(gè)線性分類(lèi)器對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行劃分，多個(gè)分類(lèi)器構(gòu)建的多個(gè)超平面則能夠組成一個(gè)凸多邊形（綠色加粗線段）。凸多邊形的不同面捕獲了不同的亞型；

圖（c），使用3個(gè)分類(lèi)器構(gòu)建的凸多邊形捕獲了3種亞型。（Varol E, Sotiras A, Davatzikos C. Alzheimer’s Disease Neuroimaging I. HYDRA: revealing heterogeneity of imaging and genetic patterns through a multiple max-margin discriminative analysis framework. NeuroImage 2017; 145: 346–64.）

HYDRA分析使用以下參數(shù):

循環(huán)迭代估計(jì)超平面參數(shù)和聚類(lèi)結(jié)果50次，20次估計(jì)聚類(lèi)結(jié)果的一致性解，正則化參數(shù)為0.25，10折交叉驗(yàn)證。根據(jù)得到的解的穩(wěn)定性來(lái)評(píng)估HYDRA的聚類(lèi)性能。使用adjusted Rand指數(shù)(ARI，Hubert and Arabie, 1985)評(píng)估在十折交叉驗(yàn)證中，多次聚類(lèi)結(jié)果的相似性。因此，ARI計(jì)算了被試被劃分在同一個(gè)聚類(lèi)堆中的一致性，盡管在不同的交叉驗(yàn)證中同一個(gè)被試可能會(huì)被劃分在不同的聚類(lèi)堆中。ARI的計(jì)算修正了被試的隨機(jī)分組，對(duì)多個(gè)聚類(lèi)結(jié)果的重合性估計(jì)提供了更加保守的估計(jì)。在這里，ARI等于1表示在多次交叉驗(yàn)證中，被試一直被劃分在相同的聚類(lèi)堆中。 

精神分裂癥亞型的可重復(fù)性分析利

用(i)Permutation test（排列測(cè)試）:對(duì)亞型的可重復(fù)性進(jìn)行了廣泛的分析，以檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;(ii)Split-sample reproducibility: 多次拿出不同樣本，以評(píng)估每一半的子類(lèi)型是否表現(xiàn)出相似的情況;(iii)“留一（數(shù)據(jù)采集站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證(Leave-one-site-out validation)”，以檢查使用此方法發(fā)現(xiàn)的子類(lèi)型是否與將所有站點(diǎn)放在一起得到的解決方案一致。

Permutation tests for the subtypes

為了驗(yàn)證疾病亞型分布的穩(wěn)定性，在健康（HC）樣本中做了亞型分析，在這些樣本中，與疾病相關(guān)的變異并不存在。為此，將HC樣本(n = 364)隨機(jī)分為HC組(~20%)和偽患者組(~80%)，并進(jìn)行HYDRA分析。這些樣本隨機(jī)重排了50次，并且每一次都運(yùn)行一次HYDRA算法。為了將這些結(jié)果與實(shí)際患者組的聚類(lèi)結(jié)果進(jìn)行比較，研究人員使用了大小一樣的HC和患者組（分別為～20%和～80%，364個(gè)人）。這樣做是為了使零分布和實(shí)際實(shí)驗(yàn)使用完全相同的樣本量。最后，將實(shí)際實(shí)驗(yàn)中得到的ARI與隨機(jī)重排實(shí)驗(yàn)中得到的ARI的零分布進(jìn)行比較，以確定其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Split-sample reproducibility

為了研究精神分裂癥亞型的可重復(fù)性，研究人員進(jìn)行了split-sample分析。數(shù)據(jù)樣本被分成兩半，然后分別在Split 1和Split 2中使用HYDRA算法。然后在兩個(gè)Split中進(jìn)一步比較體素水平的volumetric profiles（連接模式）。

Leave-one-site-out validation(LOSO)

通過(guò)使用LOSO進(jìn)一步交叉驗(yàn)證得到的聚類(lèi)結(jié)果。該方法首先在兩個(gè)站點(diǎn)的數(shù)據(jù)中對(duì)HYDRA模型進(jìn)行訓(xùn)練，然后使用訓(xùn)練后的模型在剩下的一個(gè)站點(diǎn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)試，識(shí)別出亞型（subtype）標(biāo)簽(subtype 1或subtype 2)。

對(duì)所有三種可能的站點(diǎn)組合重復(fù)此過(guò)程，如圖1所示。由LOSO策略預(yù)測(cè)出來(lái)的兩個(gè)亞型與使用所有站點(diǎn)上的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)出來(lái)的亞型進(jìn)行了比較。

圖1 LOSO預(yù)測(cè)示意圖：每個(gè)站點(diǎn)的兩個(gè)亞型(SCZ1和SCZ2)是使用在其他兩個(gè)站點(diǎn)上訓(xùn)練的HYDRA模型確定的。同一亞型的患者重疊率為86.72% (站點(diǎn)1為83.33%，站點(diǎn)2為86.21%，站點(diǎn)3為90.63%)，與使用所有站點(diǎn)的數(shù)據(jù)訓(xùn)練得到的結(jié)果相比較。

體素水平的分析 

研究人員使用區(qū)域線性多元判別統(tǒng)計(jì)映射(regionally linear multivariate discriminative statistical mapping, MIDAS)進(jìn)行體素水平的分析，以研究不同亞型之間的神經(jīng)解剖學(xué)差異。MIDAS利用區(qū)域判別分析的能力，與其他信息映射方法(如Searchlight)相比，在檢測(cè)組間差異方面具有較高的敏感性和特異性。

MIDAS是最近發(fā)表并驗(yàn)證的一種基于體素的組水平的比較方法。它克服了由于在應(yīng)用廣義線性模型之前通過(guò)任意和固定的高斯濾波器對(duì)圖像進(jìn)行臨時(shí)過(guò)濾而導(dǎo)致的基于體素的常規(guī)分析的局限性。MIDAS有效地確定了能夠最佳捕獲組差異的任何圖像數(shù)據(jù)的區(qū)域變化的、各向異性的濾波。使用MIDAS比較組間的regional volumetric map可以獲得更好的統(tǒng)計(jì)效力。

MIDAS使用一組足夠大的重疊鄰域(P)解析任意一組圖像map(本文中為volumetric map)，并基于最小二乘支持向量機(jī)(LS-SVM)進(jìn)行區(qū)域判別分析。LS-SVM通過(guò)權(quán)重向量w將圖像特征X∈R^{n x v}（n個(gè)被試以及v維的圖像特征）與組變量Y∈R^n關(guān)聯(lián)起來(lái)。對(duì)組間進(jìn)行最優(yōu)判別的區(qū)域模式等價(jià)于對(duì)一個(gè)最優(yōu)核進(jìn)行局部濾波，該核的系數(shù)為判別器的權(quán)值。然后，通過(guò)調(diào)整每個(gè)體素對(duì)估計(jì)的局部激活模式(a)的總體貢獻(xiàn)，并使用各自機(jī)器學(xué)習(xí)器的總體預(yù)測(cè)能力，計(jì)算特定體素的統(tǒng)計(jì)量：

其中，a正比于(X-X_mean)^T(X-X_mean)w/n，其中i表示voxel的編號(hào)。這種體素水平的統(tǒng)計(jì)量表明了該體素在包含該體素的所有部分重疊區(qū)域過(guò)濾器中的參與程度。最后，通過(guò)近似排列試驗(yàn)（approximating permutation tests）得到體素統(tǒng)計(jì)量對(duì)應(yīng)的p值。

在MIDAS中，使用尺寸為182 x 218 x 182的GM、WM或CSF的體素區(qū)域容積圖(voxel-wise regional volumetric maps)來(lái)評(píng)估組間的體素神經(jīng)解剖學(xué)差異。MIDAS分析使用了以下參數(shù):體素的15個(gè)鄰域半徑、500個(gè)鄰域，正則化參數(shù)為0.1。 

精神分裂癥亞型的臨床檢查

在每個(gè)亞型中，總的灰質(zhì)體積與疾病持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系通過(guò)使用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行評(píng)估。使用雙樣本t檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估不同亞型之間的差異，包括年齡、患病時(shí)間、每日氯丙嗪當(dāng)量劑量(mg) (CPZ mg eq/day)、發(fā)病年齡、陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀(詳見(jiàn)補(bǔ)充資料)。性別、受教育程度(順序量表)和抗精神病藥物類(lèi)型(第一代與第二代)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 

結(jié)果

HYDRA揭示了兩種高度可重復(fù)的疾病亞型

在標(biāo)準(zhǔn)病例對(duì)照比較中，患者人群大腦容量既呈現(xiàn)減少的趨勢(shì)又呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)(圖2)，但尚不清楚這些影響是由整個(gè)患病人群還是由部分患者亞群造成的。HYDRA有效地解決了這個(gè)問(wèn)題，如下所述。研究人員將HYDRA應(yīng)用于感興趣區(qū)域的結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)上(見(jiàn)補(bǔ)充材料表1)，以識(shí)別亞型。他們使用adjusted Rand指數(shù)(ARI)來(lái)評(píng)估在不同數(shù)量的聚類(lèi)堆(2到8個(gè)聚類(lèi)堆)下聚類(lèi)堆聚類(lèi)的一致性（也就是聚類(lèi)結(jié)果的穩(wěn)定性，如果多次運(yùn)行HYDRA算法得出的亞型聚類(lèi)堆具有較高的相似性，則說(shuō)明所發(fā)現(xiàn)的亞型具有高度的可重復(fù)性，反映了聚類(lèi)出來(lái)的亞型的有效性），該指數(shù)對(duì)聚類(lèi)堆的數(shù)量(K)相對(duì)不敏感。

當(dāng)聚類(lèi)數(shù)量K=1的時(shí)候，ARI指標(biāo)并沒(méi)有意義，因?yàn)樗械幕颊弑痪垲?lèi)到一個(gè)聚類(lèi)堆中。然而，如果把樣本理解為呈現(xiàn)均勻分布的話（即最優(yōu)K=1），那么可以在別的K值中找到較低的ARI值。當(dāng)K=2時(shí)，可以找到最大的ARI數(shù)值指標(biāo)，ARI=0.616（見(jiàn)圖3）。K位于2到8之間時(shí)，ARI指標(biāo)在0.4左右，低于K=2的時(shí)候。當(dāng)K值變化時(shí)，精神分裂癥患者在不同K值以及不同數(shù)據(jù)站點(diǎn)的分布情況如補(bǔ)充材料表2所示。在K = 2時(shí)，每個(gè)數(shù)據(jù)站點(diǎn)有更多的患者被分配到亞型1。為了確定疾病亞型聚類(lèi)的統(tǒng)計(jì)顯著性，研究人員將每個(gè)聚類(lèi)堆的ARI指標(biāo)與使用排列測(cè)試生成的零分布進(jìn)行了比較。K= 2時(shí)的ARI值高于零分布(P_fdr < 0.001)(圖4)，但K=3時(shí)的ARI值不高于零分布。K=4 ~ 8時(shí)的ARIs也高于零分布；然而，當(dāng)聚類(lèi)數(shù)量為3或者更大時(shí)，聚類(lèi)出來(lái)的疾病亞型之間將呈現(xiàn)更多的性別、年齡或數(shù)據(jù)站點(diǎn)差異（見(jiàn)補(bǔ)充材料表2-9）。

在split-sample實(shí)驗(yàn)中，K=2時(shí)依然具有最高的可重復(fù)性（圖5）。當(dāng)K=2時(shí)，在Split 1與Split 2中也存在具有可重復(fù)性的體素模式（voxel-wise volumetric patterns，本文中，這里指的是體素水平上的體積差異模式），但是當(dāng)K>2時(shí)則沒(méi)有（圖6和圖7）。

此外，還是用“留一（數(shù)據(jù)站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證”方法對(duì)疾病亞型進(jìn)行可重復(fù)性的分析（圖1）。使用“留一（數(shù)據(jù)站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證”方法從所有三個(gè)站點(diǎn)獲得的亞型1和亞型2與同時(shí)使用所有站點(diǎn)數(shù)據(jù)計(jì)算得到的兩個(gè)亞型進(jìn)行了比較（見(jiàn)補(bǔ)充材料表2: K=2）。在HYDRA的多次迭代聚類(lèi)的過(guò)程中，被聚類(lèi)到相同類(lèi)別的患者比例為86.72%，站點(diǎn)1的患者中，這個(gè)比例為83.33%，站點(diǎn)2為86.21%，站點(diǎn)3為90.63%。這兩種亞型在不同站點(diǎn)的數(shù)據(jù)中具有較高的可重復(fù)性（圖8）。鑒于這結(jié)果，隨后的分析將集中在這兩個(gè)具有較高可重復(fù)性的疾病亞型。

圖2 健康對(duì)照組(HC) (n = 364)和精神分裂癥(SCZ) (n = 307)的關(guān)鍵區(qū)域的體積差異。注意，在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)病例對(duì)照比較中，區(qū)域體積既呈現(xiàn)減少的趨勢(shì)又呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)。

圖3 精神分裂癥亞型的交叉驗(yàn)證穩(wěn)定性:K=2時(shí)，具有最高的亞型聚類(lèi)穩(wěn)定性。

圖4 通過(guò)與隨機(jī)排列得到的零分布比較，得到在不同數(shù)量亞型(K)下的ARI的統(tǒng)計(jì)顯著性。n.s代表沒(méi)有顯著性。

圖5 split-sample測(cè)試中的交叉驗(yàn)證穩(wěn)定性：ARI指標(biāo)與聚類(lèi)數(shù)量K的關(guān)系，當(dāng)K=2時(shí)，在Split 1和Split 2中均呈現(xiàn)最高的可重復(fù)性。

圖6 K = 2時(shí)，在兩個(gè)Split中，每個(gè)亞型（HC-SCZ1與HC-SCZ2）與HC之間的GM體積差異。GM的體積差異模式與使用所有數(shù)據(jù)得到的體積差異模式均相似，FDR-p<0.05。在MIDAS分析中，Effect Size圖是由一組區(qū)域所掩蓋的區(qū)域體積圖(regional volumetric maps)生成的，這些區(qū)域在統(tǒng)計(jì)上有顯著差異，之后的所有Effect Size圖都是這樣生成的。

圖7 K=3時(shí)，在兩個(gè)Split中，每個(gè)亞型與HC之間的GM體積差異模式。Split 1與Split 2中不存在具有可重復(fù)性的模式，FDR-p<0.05。

圖8 每個(gè)站點(diǎn)中，疾病亞型與健康對(duì)照（HC）之間的GM體積差異：與HC相比，SCZ1在丘腦、伏隔核、內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉/額葉和島葉皮質(zhì)中體積明顯增大，而SCZ2在基底神經(jīng)節(jié)中體積增大，FDR-p<0.05

不同亞型表現(xiàn)出不同的神經(jīng)解剖學(xué)缺陷

亞型之間在體素水平上存在顯著的神經(jīng)解剖學(xué)缺陷差異(圖9)。與健康對(duì)照組(圖9A)和亞型2（圖10）相比，亞型1表現(xiàn)出廣泛分布的灰質(zhì)缺陷。與健康對(duì)照組相比，亞型1在丘腦、伏隔核、內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉和島葉皮質(zhì)具有最為突出的異常。此外，亞型1表現(xiàn)出廣泛減少的白質(zhì)體積(圖9C)。相比之下，亞型2的腦解剖結(jié)構(gòu)正常，但基底神經(jīng)節(jié)(蒼白球、殼核和尾狀核部分)的灰質(zhì)體積較大(圖9B)。與健康對(duì)照組相比，亞型2的深部結(jié)構(gòu)，特別是內(nèi)囊的白質(zhì)體積也相對(duì)較大(圖9D)。與健康對(duì)照組相比，這兩種亞型腦脊液體積均輕度升高，主要發(fā)生在第三腦室和額葉半球間裂中（圖11）。

圖9 灰質(zhì)和白質(zhì)的體積模式確定了這兩種亞型。相比于健康對(duì)照組(HC),

(A)精神分裂癥亞型1 (SCZ1)表現(xiàn)出較少的灰質(zhì)體積的普遍模式，特別是在丘腦、伏隔核、內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉/額葉和島葉皮質(zhì)

(B)精神分裂癥亞型2 (SCZ2)在基底神經(jīng)節(jié)（蒼白球、殼和尾狀部分）中表現(xiàn)出較大的灰質(zhì)體積

(C)精神分裂癥亞型1表現(xiàn)出較小的白質(zhì)體積 

(D)精神分裂癥亞型2表現(xiàn)出較大的白質(zhì)體積。

圖10 兩個(gè)疾病亞型之間的GM體積模式比較，FDR-p<0.05。

圖11 每個(gè)亞型與健康對(duì)照之間的CSF體積差異模式比較，FDR-p<0.05

亞型模式在留一交叉驗(yàn)證中表現(xiàn)出魯棒的可重復(fù)性

相比使用所有站點(diǎn)的數(shù)據(jù)（圖9）一起計(jì)算得到的結(jié)果，使用“留一（數(shù)據(jù)站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證”的方法得到的亞型表現(xiàn)出最佳的可重復(fù)性（圖12）。與上述結(jié)果一致，亞型1存在廣泛分布的異常，最明顯的是在丘腦、伏隔核、內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉和島葉皮質(zhì)(圖12A)的灰質(zhì)減少，而亞型2在基底神經(jīng)節(jié)體積較大(圖12B)。與亞型2相比，亞型1也表現(xiàn)出灰質(zhì)缺陷的分布模式(圖13)，這與上述結(jié)果(圖10)一致。

圖12 可重復(fù)性分析。使用“留一（數(shù)據(jù)站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證”方法分析兩種亞型的灰質(zhì)體積模式：與健康對(duì)照（HC）相比，（A）精神分裂癥亞型1（SCZ1）在丘腦、伏隔核、顳內(nèi)側(cè)、額前/額內(nèi)側(cè)和島狀皮層表現(xiàn)出較小的體積（B）亞型2（SCZ2）在基底神經(jīng)節(jié)中顯示較大的體積。

圖13 使用“留一（數(shù)據(jù)站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證”法估計(jì)的兩種亞型間的GM體積模式，FDR-p<0.05。這些結(jié)果與使用所有數(shù)據(jù)計(jì)算得到的結(jié)果是一致的（圖10）。

敏感性分析提供了模型可收斂的結(jié)果

接下來(lái)，研究人員進(jìn)行了敏感性分析，以確保上述結(jié)果不受樣本量、性別差異、藥物、疾病長(zhǎng)期性或組織對(duì)比度的影響。首先，確保這些發(fā)現(xiàn)不受樣本數(shù)量大小差異的影響(亞型1:n = 192;亞型2:n = 115)，他們?cè)趤喰?/span>1的一個(gè)子集(n = 115)中做了重復(fù)分析，發(fā)現(xiàn)了一致的模式(圖14)；第二，亞型1具有廣泛分布的異?；屹|(zhì)體積的減少，亞型2在男性和女性中都具有較大的基底神經(jīng)節(jié)(圖15)；第三，評(píng)估藥物治療的潛在貢獻(xiàn)，研究者調(diào)整了抗精神病藥劑量(氯丙嗪當(dāng)量，CPZ)。與圖9的結(jié)果一致，在控制了氯丙嗪(圖16和17)后，亞型仍然存在，盡管在這個(gè)有藥物信息的子樣本中樣本量和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)能力顯著降低。

第四，他們進(jìn)一步將分析限于病程小于2年的精神分裂癥樣本（占總精神分裂癥樣本的1/3，平均病程0.54年），以減輕疾病慢性病的影響（圖18-20）。雖然觀察到完整的精神分裂癥樣本(圖9)與病程小于2年的精神分裂癥樣本(圖18)有相似之處，但在腦灰質(zhì)缺損的空間分布上，如在島葉皮層上，存在一些明顯的差異。最后，研究人員檢驗(yàn)了灰質(zhì)和白質(zhì)體積的總和(即大腦的總體積)，以確保結(jié)果不受因?yàn)閳D像對(duì)比度變化所導(dǎo)致的灰白質(zhì)分割效果（一般來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的分割算法是基于腦脊液、灰白質(zhì)之間的對(duì)比度和解剖先驗(yàn)進(jìn)行分割的，如果圖像的灰白質(zhì)對(duì)比度發(fā)生變化，圖像的灰白質(zhì)分割效果可能會(huì)受到對(duì)比度的影響）的影響。這個(gè)分析產(chǎn)生了與主分析一致的疾病亞型模式（圖21）。

圖14 分別將(A)使用所有數(shù)據(jù)樣本計(jì)算得到的亞型1和（B）使用與亞型2一樣數(shù)量的自樣本計(jì)算的到的亞型1與健康被試比較得到GM體積差異圖，FDR-p<0.05。本實(shí)驗(yàn)表明，在SCZ1中觀察到的較小的GM體積的發(fā)現(xiàn)并不受SCZ1較大的樣本量影響。

圖15 男性(左欄)和女性(右欄)分別是各亞型相對(duì)于HC的GM體積模式，FDR-p < 0.05。這些模式與同時(shí)使用兩個(gè)性別的數(shù)據(jù)得到的模式是一致的，這表明，亞型的估計(jì)并不是由兩個(gè)亞型的性別差異驅(qū)動(dòng)的。

圖16 當(dāng)cpz當(dāng)量劑量數(shù)據(jù)調(diào)整之后，與HC相比，K=2的亞型的GM體積模式發(fā)生了改變 [n = 125 SCZ1，n = 87 SCZ2]。這些模式與從整個(gè)樣本中得到的模式是一致的，盡管較弱，主要是由于樣本量較小，FDR-p < 0.05。

圖17 經(jīng)cpz當(dāng)量劑量調(diào)整后，兩種亞型間GM體積差異的比較(FDR-p < 0.05)。這些結(jié)果與未進(jìn)行CPZ調(diào)整的結(jié)果一致(圖10和圖13)。

圖18 在病程小于2年的患者中（平均病程為0.54年），由此計(jì)算得到的兩個(gè)亞型與健康被試之間的GM體積差異，FDR-p<0.05。這些模式與來(lái)自較大群體的研究結(jié)果一致，只是由于樣本量較小，結(jié)果略弱一些。

圖19 在病程小于2年的患者中，由此計(jì)算得到的兩個(gè)亞型與健康被試之間的CSF體積差異，FDR-p<0.05。

圖20 在病程小于2年的患者中，由此計(jì)算得到的兩個(gè)亞型之間的CSF體積模式，FDR-p<0.05。

圖21 每個(gè)疾病亞型與健康對(duì)照之間的腦組織（灰質(zhì)和白質(zhì)）的體積差異模式圖。圖中結(jié)果分別與灰質(zhì)和白質(zhì)的結(jié)果一致。所以MRI圖像中灰質(zhì)與白質(zhì)之間的對(duì)比度并不會(huì)影響組織分割結(jié)果以及疾病亞型的聚類(lèi)結(jié)果。

表2 精神分裂癥亞型1和亞型2患者的人口學(xué)和臨床指標(biāo)的比較 FGAs=第一代抗精神病藥;SCZ1 =精神分裂癥亞型1;精神分裂癥亞型2; SGAs=第二代抗精神病藥。

亞型1中患者的受教育程度較低

亞型1中患者的受教育程度較低(卡方= 6.389,d.f. = 2, P = 0.041)，但在年齡、性別、患病時(shí)間、抗精神病藥物劑量、發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度或抗精神病藥物類(lèi)型等方面，兩個(gè)亞型無(wú)差異（表2）。 亞型1的灰質(zhì)體積與病程呈負(fù)相關(guān)亞型1患者灰質(zhì)體積與病程呈負(fù)相關(guān)(r = -0.201;P = 0.016)，但亞型2并沒(méi)有這樣的現(xiàn)象 (r = -0.045;P = 0.652)，如圖22。

圖22 兩種亞型的總灰質(zhì)體積與病程的關(guān)系。A)精神分裂癥亞型1患者灰質(zhì)體積與病程呈負(fù)相關(guān)(SCZ1;r = -0.201, PFDR = 0.016)，但(B)精神分裂癥亞型2的灰質(zhì)體積與病程無(wú)顯著相關(guān)性(SCZ2;r = -0.045, P = 0.652)。

討論

研究人員確定了精神分裂癥的兩個(gè)明顯不同的神經(jīng)解剖亞型。相對(duì)于健康對(duì)照組，亞型1顯示出廣泛分布的灰質(zhì)減少的模式，而亞型2表現(xiàn)出正常的灰質(zhì)和白質(zhì)背景下，基底節(jié)和內(nèi)囊的體積增加。這項(xiàng)研究的總體結(jié)果總結(jié)在圖23中。這兩種亞型對(duì)排列試驗(yàn)（permutation test）、分離樣本試驗(yàn)（split sample test）、留一（數(shù)據(jù)站點(diǎn)）交叉驗(yàn)證試驗(yàn)、性別分析、抗精神藥物劑量調(diào)整和對(duì)病程不超過(guò)2年的患者的限制具有魯棒性。關(guān)鍵的是，標(biāo)準(zhǔn)的病例對(duì)照比較掩蓋了這樣一個(gè)事實(shí)，即精神分裂癥的平均差異來(lái)自于不同的神經(jīng)解剖學(xué)亞型，灰質(zhì)的減少僅占患者總數(shù)的約三分之二，皮層下的增加僅占患者總數(shù)的約三分之一。最近使用normative models的研究也表明，精神分裂癥的這種平均群體差異掩蓋了生物異質(zhì)性，客觀地定義生物亞型是一個(gè)合乎邏輯的下一步。隨著對(duì)神經(jīng)影像學(xué)異質(zhì)性的不斷認(rèn)識(shí)，上述分析揭示了無(wú)法通過(guò)(相對(duì)粗糙的)臨床表型檢測(cè)到的亞型，但這些亞型可能具有尚未被發(fā)現(xiàn)的臨床意義。因此，文章中的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了精神分裂癥患者腦容量普遍減少的主流觀點(diǎn)，澄清了以前的病例對(duì)照研究結(jié)果，并首次提出精神分裂癥患者的亞型之間存在根本的腦差異，而這些亞型并沒(méi)有被慢性或標(biāo)準(zhǔn)的臨床措施明確界定。

神經(jīng)解剖學(xué)模式和潛在的機(jī)制

 自從早期的大腦造影研究以來(lái)，已經(jīng)形成了一種共識(shí)，即被診斷為精神分裂癥的個(gè)體表現(xiàn)出灰質(zhì)減少和腦室增大，這已被最近的meta分析和mega分析所證實(shí)。亞型1中，所觀察到的灰質(zhì)減少與一項(xiàng)大型分析報(bào)告的結(jié)果一致，即腦島最大容量缺陷。一項(xiàng)多數(shù)據(jù)中心的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)額葉、顳邊緣和大腦外側(cè)外側(cè)皮質(zhì)萎縮；ENIGMA和COCORO項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)海馬體、丘腦和伏隔核的體積減少。

本文的研究發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)下灰質(zhì)的增加，并且揭示了一些腦結(jié)構(gòu)的個(gè)體差異。在這里，研究人員發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)體積的增加僅發(fā)生在一部分皮質(zhì)灰質(zhì)沒(méi)有減少的個(gè)體中（所占比例約為37％）。這些結(jié)果挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，即腦容量減少是精神分裂癥的普遍特征。精神分裂癥多基因風(fēng)險(xiǎn)和單一風(fēng)險(xiǎn)等位基因也與非臨床樣本中較大的殼核有關(guān)。此外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)初次診斷的未接受過(guò)藥物治療的樣本中的殼核蛋白量增加，而家庭成員未受影響。

綜上所述，本文的發(fā)現(xiàn)可能暗示先前未發(fā)現(xiàn)過(guò)的原發(fā)性多巴胺痛精神分裂癥亞型。與亞型2的體積增加受限相比，亞型1的廣泛分布的體積減小與早期神經(jīng)發(fā)育破壞，炎癥和皮質(zhì)功能障礙相關(guān)的機(jī)制更為一致，在這種機(jī)制中，補(bǔ)體-小膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)可產(chǎn)生突觸過(guò)度修剪并損害中間神經(jīng)元遷移。中間神經(jīng)元功能障礙和更廣泛的皮質(zhì)異常發(fā)育，也與谷氨酸過(guò)高和皮質(zhì)中的興奮性/抑制性平衡失調(diào)有關(guān)。雖然這些機(jī)制可能導(dǎo)致繼發(fā)性多巴胺能破壞，但原發(fā)性非多巴胺能異常的存在可能使1型患者對(duì)目前的多巴胺阻斷性抗精神病藥反應(yīng)較弱。

圖23 精神分裂癥亞型1（SCZ1）與亞型2（SCZ2）的總結(jié)。

總結(jié)

總之，本文發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥的兩個(gè)明顯不同的神經(jīng)解剖亞型，從而提示了這種疾病在神經(jīng)解剖學(xué)上的兩種疾病維度。相對(duì)于健康對(duì)照組，亞型1具有較小的灰質(zhì)體積的廣泛分布模式，而亞型2具有相對(duì)較大的基底神經(jīng)節(jié)和內(nèi)囊，但皮層解剖結(jié)構(gòu)正常。這兩種亞型在病例對(duì)照研究或臨床亞型研究中并未發(fā)現(xiàn)，這些研究沒(méi)有直接說(shuō)明潛在的神經(jīng)解剖學(xué)異質(zhì)性。未來(lái)的研究將結(jié)合腦結(jié)構(gòu)和功能的其他方面以及臨床特征（包括認(rèn)知表現(xiàn)，急性治療反應(yīng)，縱向進(jìn)展和病因）等信息進(jìn)行更加細(xì)致的研究。這些“亞型特征”將在高風(fēng)險(xiǎn)，亞綜合征和流行病學(xué)樣本中追蹤。隨著進(jìn)一步的研究，這些亞型可能有助于利用廣泛使用的臨床腦成像方法在診斷、預(yù)后和治療方面的生物異質(zhì)性的細(xì)致的臨床護(hù)理。

本文給機(jī)器學(xué)習(xí)如何更進(jìn)一步的介入神經(jīng)影像學(xué)和臨床診斷之間的關(guān)系給出了一個(gè)很好的范例，在一些疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)難以從理論上闡釋清楚時(shí)，僅僅依靠臨床癥狀及行為表現(xiàn)來(lái)進(jìn)行疾病亞型的診斷不僅容易出現(xiàn)分類(lèi)不清的問(wèn)題，而且對(duì)進(jìn)行診斷的醫(yī)生也提出了很高的要求，使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，結(jié)合監(jiān)督和半監(jiān)督可以更好的對(duì)疾病潛在的亞型進(jìn)行探索和進(jìn)一步確認(rèn)。在當(dāng)前，不同疾病的腦影像數(shù)據(jù)的積累已經(jīng)向著多中心、大數(shù)據(jù)的方向不斷前進(jìn)了，這給機(jī)器學(xué)習(xí)甚至于深度學(xué)習(xí)的介入提供了良好的基礎(chǔ)，在以后的相應(yīng)實(shí)踐中一定能夠大放異彩。計(jì)算機(jī)視覺(jué)領(lǐng)域的大跨步發(fā)展已經(jīng)給我們一個(gè)很好的啟示了，現(xiàn)在已經(jīng)是“取經(jīng)”的開(kāi)端時(shí)間了，再猶豫就要錯(cuò)過(guò)這個(gè)“風(fēng)起云涌，英雄輩出”的新機(jī)遇了，不要等待，這里的機(jī)器學(xué)習(xí)班等你來(lái)戰(zhàn)！

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