本文重點：

腹內(nèi)側(cè)前額葉（vmPFC）與多種社會，認知和情感功能有關(guān)，而很多精神疾病中，這些功能都會受到一定程度的損害。在這篇綜述中，來自University of Wisconsin–Madison的學者總結(jié)了一系列以人類和動物為實驗對象的研究，證明了vmPFC是大腦皮層和皮層下網(wǎng)絡(luò)的一個關(guān)鍵節(jié)點。 本文發(fā)表在Biological Psychiatry雜志，文章大致分為四個部分：

第一個部分對vmPFC在解剖學上定義的方式做簡要描述；

第二部分廣泛引用各種研究結(jié)果，依次說明vmPFC在①基于獎賞和價值的決策②對負性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)③社會認知和“自我”有關(guān)信息的加工處理這3個方面，和其他腦區(qū)、腦網(wǎng)絡(luò)相互配合，共同發(fā)揮的作用； 

第三部分在第二部分的基礎(chǔ)上，使用薈萃分析，揭示了vmPFC中與這三種功能相對應(yīng)的不同亞區(qū)，以及這些亞區(qū)與各種精神疾病之間的關(guān)聯(lián)；

最后一部分介紹了臨床研究的幾種可能的轉(zhuǎn)化途徑，包括如何利用vmPFC的影像結(jié)果對治療效果做出預測、判斷，vmPFC如何作為治療靶標等。本文為vmPFC的結(jié)構(gòu)和功能提供了一個宏觀框架，有助于讀者迅速了解當前的各種研究成果和前進方向。 

引言

表征在疾病中受到破壞的大腦環(huán)路，是建立以神經(jīng)病理生理學為基礎(chǔ)的精神疾病診斷和治療系統(tǒng)的核心。腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）在社會情感功能方面有重要的作用，因此一直是這方面實證研究的主要腦區(qū)之一。本文的目的是整理和總結(jié)在神經(jīng)系統(tǒng)水平上有關(guān)vmPFC功能的研究成果，以突出以往研究的相同和不同之處，探討未來將研究成果進行臨床轉(zhuǎn)化的可能性。

1.  vmPFC的解剖特征

在靈長類動物的大腦中，“vmPFC”一般是指下內(nèi)側(cè)前額葉和眶額葉皮層里一塊相互連接的網(wǎng)絡(luò)區(qū)域。通常認為，嚙齒類動物的下邊緣皮質(zhì)（infralimbic cortex）與人類和猴子的Brodmann25區(qū)（BA25）有關(guān)。BA25即是vmPFC的一個組成部分。

需要注意的是，術(shù)語“vmPFC”并不是指一個獨立的大腦結(jié)構(gòu)，它實際上并沒有清晰和統(tǒng)一的解剖學邊界，比方說特定的核團或腦回。因此，“vmPFC”的使用取決于實驗方法的解剖學精度。例如，在人類腦損傷的研究中，同一個人的損傷部位可能包括多個Brodmann區(qū)，而個體之間損傷區(qū)域可能既有重疊也有差異。在這些研究中，“vmPFC”可以相對比較準確地概括這些腦區(qū)。與之相對的，人類的功能成像研究通常關(guān)注vmPFC內(nèi)部的一些子區(qū)域的激活位點，有時這些激活可以用更具體的解剖學術(shù)語來報告，如“前內(nèi)側(cè)眶額皮層”（anterior medial orbitofrontal cortex）或“亞屬扣帶皮層”（subgenual cingulate cortex）。針對vmPFC內(nèi)特定的溝回或Brodmann區(qū)的非人靈長類動物研究常常使用一些更特殊的解剖學術(shù)語來描述那些腦區(qū)，而非vmPFC。嚙齒類動物、猴子和人類之間同源腦區(qū)的識別使得研究人員在各種水平上對vmPFC展開大量研究，取得了豐碩的成果。
2.  vmPFC參與的三大心理功能

2.1 價值與決策

臨床觀察顯示，盡管局灶性vmPFC損害患者的在常規(guī)的智力測驗中表現(xiàn)完好，但在基于價值的決策（value-based decision making）方面存在嚴重缺陷。在實驗室研究中，這類缺陷的首次發(fā)現(xiàn)來源于一項賭博任務(wù)，該任務(wù)要求被試分別在風險、模糊和反轉(zhuǎn)的情景下對獎賞和懲罰進行學習。此后的很多研究者應(yīng)用多種研究范式，記錄了vmPFC病變患者在基于價值的決策任務(wù)中的表現(xiàn)。這些研究范式包括風險賭博（risky gambles），概率強化學習（probability reinforcement learning），經(jīng)濟交換（economic exchange）和簡單二元項目偏好（simple binary item preference）。

大量人類功能成像研究顯示，各種決策背景下的vmPFC活動與個體對價值和獎賞的加工和表征都有關(guān)聯(lián)。一些動物研究表明，vmPFC在表征和更新刺激與結(jié)果的獎賞價值方面起著關(guān)鍵作用。例如，猴子和大鼠的電生理研究都表明，vmPFC編碼刺激的獎賞特性，且猴子vmPFC的靶向損傷會破壞基于獎賞的決策過程。

從腦網(wǎng)絡(luò)的觀點來看，vmPFC的獎賞加工和決策功能部分依賴于腹側(cè)紋狀體（ventral striatum）和杏仁核（amygdala）的相互作用。功能成像數(shù)據(jù)表明，vmPFC和腹側(cè)紋狀體在靜息態(tài)時就具有很強的功能連接（functional connectivity），并且在獎賞加工任務(wù)中經(jīng)常呈現(xiàn)出共激活（co-activation）。此外，有動物研究證明vmPFC和腹側(cè)紋狀體活動之間具有因果關(guān)系。

嚙齒類動物的研究表明，vmPFC的谷氨酸能神經(jīng)元可以直接投射到腹側(cè)紋狀體，并且vmPFC的失活也會影響腹側(cè)紋狀體的神經(jīng)元活動。同時損傷vmPFC和腹側(cè)紋狀體/伏隔核或使它們失活均會損害獎賞學習任務(wù)的表現(xiàn)，這說明適應(yīng)性的決策依賴于這兩個區(qū)域的共同激活。類似的，最近一項研究發(fā)現(xiàn)，vmPFC損傷患者在對獎賞的預期過程中，腹側(cè)紋狀體活動減弱。一些其他的研究還證明了vmPFC和杏仁核的相互作用在獎賞加工和決策中必不可少。對于嚙齒類動物，刺激杏仁核中央至vmPFC的神經(jīng)投射可以調(diào)節(jié)獎賞相關(guān)的行為；對于猴子，切斷杏仁核和vmPFC的連接會損害依照刺激的獎賞價值靈活調(diào)整選項的能力，且靶向的杏仁核損傷會減少vmPFC中編碼獎賞價值的神經(jīng)元的百分比。一項針對2名雙側(cè)杏仁核局灶性損傷患者的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，他們的vmPFC與預期獎賞價值相關(guān)的活動出現(xiàn)了異常。

2.2 情緒調(diào)節(jié)

vmPFC的第二個主要功能是負性情緒的調(diào)節(jié)。以恐懼條件化（conditioning）和恐懼記憶退化（extinction）為范式的一系列嚙齒動物研究為這個理論提供了重要的支持。最初的證據(jù)表明，vmPFC損傷的患者在恐懼記憶退化階段，條件性恐懼反應(yīng)會有所加強；隨后的電生理學研究表明，vmPFC神經(jīng)元在退化后的回憶期間（extinction recall）激活，出現(xiàn)明顯的神經(jīng)振蕩，而刺激vmPFC神經(jīng)元會減弱記憶退化階段的條件性恐懼反應(yīng)。此外，研究表明杏仁核對條件性恐懼的表達至關(guān)重要，而刺激vmPFC會抑制杏仁核活動。這一切都證實了vmPFC通過抑制杏仁核來調(diào)節(jié)恐懼反應(yīng)。更進一步地，在嚙齒動物和非人靈長類動物中的解剖追蹤研究發(fā)現(xiàn)，vmPFC直接投射到杏仁核內(nèi)的抑制性中間神經(jīng)元（inhibitory interneuron）。人類功能成像研究表明：vmPFC和杏仁核在條件性恐懼的消退和負性情緒的主動抑制過程中是負相關(guān)的；相對于條件刺激，vmPFC對非條件刺激的響應(yīng)更大，并且vmPFC的損傷會導致杏仁核對厭惡性視覺刺激的響應(yīng)增強。

vmPFC還能幫助條件性恐懼泛化（generalization），即對知覺上與條件性刺激相似的刺激做出恐懼反應(yīng)。一系列分子水平的嚙齒動物研究為這種說法提供了神經(jīng)環(huán)路的證據(jù)：早先的研究表明，內(nèi)側(cè)PFC（mPFC）突觸傳遞的整體性損傷導致恐懼記憶的過度泛化；隨后的研究顯示，抑制mPFC到特定丘腦核（繼而投射到海馬并返回至mPFC）的輸入，也會增加恐懼記憶的泛化。實際上，mPFC，丘腦和海馬之間確實具有解剖上的直接連接。以上發(fā)現(xiàn)提示我們，vmPFC可能通過這個回路來調(diào)節(jié)恐懼記憶的泛化。此外，功能成像研究顯示：當一種刺激和條件刺激越來越不相似時，vmPFC和海馬的活動越來越強了。上述研究說明，當威脅性刺激和個體距離變遠，或是該刺激不再像威脅刺激時，vmPFC活動增強。

然而另一項研究表明，在調(diào)節(jié)負性情緒方面，vmPFC可能通過安慰劑或者調(diào)控預期期望來減輕疼痛。最近的一項薈萃分析（meta-analysis）表明，安慰劑效應(yīng)和對疼痛減輕的期望會增強vmPFC活動，同時與厭惡性或傷害性刺激相關(guān)的區(qū)域（如杏仁核，島葉和背側(cè)前扣帶皮層）的腦活動會降低。此外，安慰劑治療增強了vmPFC和導水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray）之間的連接，反映出與疼痛相關(guān)的自主神經(jīng)反應(yīng)的下調(diào)。綜上所述，vmPFC的活動與恐懼消退，恐懼泛化和安慰劑鎮(zhèn)痛聯(lián)系在一起，說明它對于抑制負性情緒、在威脅場景下釋放安全信號等方面的普遍作用。

盡管大量證據(jù)表明vmPFC介導負性情緒的抑制，還是有人認為vmPFC在負性情緒的產(chǎn)生中發(fā)揮著作用。正如抑制模型的預測，有的患者在vmPFC損傷后不會表現(xiàn)出負面情緒（如恐懼、焦慮、內(nèi)疚）的增加。相反，另一些vmPFC損傷患者對厭惡性刺激表現(xiàn)出情感鈍化和生理反應(yīng)性減弱，他們對抑郁（depression）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的易感性也有所降低。這種效應(yīng)可能和其下白質(zhì)的損傷有關(guān)，因為猴子研究表明，如果vmPFC損傷同時包括了白質(zhì)，該患者對威脅誘導的恐懼反應(yīng)會有所減弱，而不傷及白質(zhì)的vmPFC損傷沒有這種效應(yīng)，甚至會強化恐懼反應(yīng)。vmPFC對于情緒產(chǎn)生的作用可能來源于其向①杏仁核的基底外側(cè)核團（basolateral）和中樞核團（central nuclei），以及②和內(nèi)臟運動有關(guān)的結(jié)構(gòu)，如下丘腦（hypothalamus）和中腦導水管周圍灰質(zhì)的密集投射。

vmPFC損傷對情緒反應(yīng)產(chǎn)生的影響也可能與BA 32有關(guān)，該腦區(qū)與嚙齒類動物邊緣前區(qū)同源，與驅(qū)動（而非抑制）恐懼情緒有關(guān)。此外，在猴子和人類中，vmPFC的損傷會降低終紋床核（bed nucleus of the stria terminalis，一種與焦慮有關(guān)的皮層下結(jié)構(gòu)）的活動。

2.3 社會認知與“自我”有關(guān)信息加工

除了價值加工，決策和情緒調(diào)節(jié)，vmPFC還參與了許多與精神疾病有關(guān)的社會認知功能。例如，vmPFC損傷患者在移情和面部情感識別方面有缺陷。最近的眼部追蹤數(shù)據(jù)表明，和杏仁核損傷一樣，vmPFC損傷導致對眼部的視覺注意力降低。此時指導這些患者多去注意眼部，可以提升這兩類患者的情緒識別能力，這表明這些大腦區(qū)域都負責把視覺注意力分配給社會-情感特性顯著的刺激。在人類道德認知的fMRI研究中，

vmPFC也被持續(xù)激活，對該區(qū)域的損傷會導致道德判斷的異常。

對fMRI數(shù)據(jù)的薈萃分析也表明了vmPFC在心智理論（Theory of Mind）有關(guān)能力中發(fā)揮著作用。vmPFC還促進和“自我”（self）有關(guān)的信息的加工處理。功能成像研究穩(wěn)定地顯示了需要專注于自我的任務(wù)中vmPFC的活動，例如判斷一種人格特質(zhì)是否符合自己、想象一個人在某假設(shè)情境中的感覺、回憶一段自傳體記憶（autobiographical memory）。對于這種“自我”相關(guān)的功能，vmPFC和默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network）中的腦區(qū)產(chǎn)生相互作用，包括背內(nèi)側(cè)PFC以及后扣帶皮層（posterior cingulate cortex）和楔前葉（precuneus）。
3. vmPFC的亞區(qū)及其與精神病理學的關(guān)聯(lián)

由于vmPFC主管各種心理功能，且它和很多其他腦區(qū)都有相互作用，研究人員試圖尋找vmPFC內(nèi)在解剖和功能上更為特化的亞區(qū)。

為了研究這個問題，他們下載了一系列使用Neurosynth [www.Neurosynth.org] 進行的人類fMRI數(shù)據(jù)的薈萃分析，以識別vmPFC內(nèi)部與每種功能（價值和決策、情緒、社會認知）相關(guān)的亞區(qū)，以及與每個功能特化的亞區(qū)共激活的其他腦區(qū)。

如圖1所示，對于每一種功能，使用3個關(guān)鍵詞搜索與vmPFC活動有關(guān)的激活位點（以深淺不同的綠色表示在圖中）。價值和決策功能以 “value”“reward”和“decision-making”為關(guān)鍵詞；社會用“social”，“moral”和“theory of mind”為關(guān)鍵詞；情感功能以“threat”“emotional”和“conditioning”為關(guān)鍵詞。值得注意的是，即使關(guān)鍵詞有所變化，例如使用“fear”代替“threat”，使用“empathy”代替“moral”，或者“reward anticipation”代替“reward”），得到的結(jié)果都是類似的。圖1最后一排的圖像綜合了前三排的結(jié)果，展示了每個功能內(nèi)各種關(guān)鍵詞對應(yīng)區(qū)域的交集（即前面紅色部分）。

這一分析得出了與上述功能相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)：價值和決策對應(yīng)于前vmPFC和腹側(cè)紋狀體；情緒對應(yīng)于后部 vmPFC和杏仁核；社會認知則對應(yīng)于前vmPFC和背內(nèi)側(cè)PFC，楔前葉和顳頂皮層。這些薈萃分析結(jié)果支持先前提出的分區(qū)理論，即前vmPFC區(qū)與正效價（獎賞，價值等）相關(guān)聯(lián)，后區(qū)則與負效價（威脅，恐懼等）相關(guān)聯(lián)。

圖1 vmPFC功能特化的亞區(qū)

接下來，研究者試圖確定vmPFC的亞區(qū)與不同精神疾病之間的聯(lián)系。為了確定與每種疾病相關(guān)的激活位點，他們檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，使用每種疾病的名稱（如抑郁癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，成癮，社交焦慮障礙，雙相情感障礙，精神分裂癥，注意力缺陷/多動障礙）+“fMRI”+“meta-analysis”作為關(guān)鍵詞。找到先前發(fā)表的與每種疾病相關(guān)的fMRI薈萃分析，利用文章報告的峰值坐標和cluster體積，構(gòu)建球形ROI。結(jié)合先前使用Neurosynth進行薈萃分析獲得的vmPFC亞區(qū)，分析與特定疾病相關(guān)的激活位點與vmPFC的重疊。如圖2所示：

①不同種類的精神疾病對應(yīng)于vmPFC內(nèi)部不同區(qū)域的異?；顒?，這些區(qū)域可能是彼此分離的，也可能是相鄰、甚至重疊的。

②這些區(qū)域與上述亞區(qū)的劃分有明顯的關(guān)聯(lián)。

例如，抑郁相關(guān)活動在后vmPFC最強，但在vmPFC的三個功能亞區(qū)（價值和決策、情緒、社會）內(nèi)也均有分布。相比之下，成癮、雙相情感和注意力缺陷多動障礙相關(guān)的活動僅與價值和決策亞區(qū)重疊，而創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥和社交焦慮障礙相關(guān)的活動位點則與價值和決策、社會亞區(qū)重疊。這些分析結(jié)合起來，我們就獲得了對于vmPFC功能亞區(qū)與不同精神疾病之間關(guān)系的新認識。

圖2 vmPFC亞區(qū)與精神疾病的關(guān)系

4.  臨床意義

如前幾節(jié)所述，vmPFC涉及到許多與精神疾病相關(guān)的社會和情感功能。在這一節(jié)中，我們描述了幾種評估vmPFC功能的方法，這些方法可能可以應(yīng)用到臨床實踐中去。

4.1 跨診斷功能域的神經(jīng)心理學評估

針對特定神經(jīng)環(huán)路開發(fā)可共享的客觀評估方法，是邁向基于神經(jīng)病理生理學的精神病診斷和治療的關(guān)鍵一步。如上所述，vmPFC是和若干心理功能關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵神經(jīng)底物，而這些心理功能又和精神疾病密切相關(guān)。如表1所示，基于價值的決策和重度抑郁癥、自閉癥、強迫癥有關(guān)；情緒調(diào)節(jié)和重度抑郁癥與精神分裂癥有關(guān)；恐懼消退則與PTSD、強迫癥、精神分裂癥有關(guān)……每一種功能都可以使用生物和行為評估技術(shù)，包括任務(wù)表現(xiàn)，外周生理學和神經(jīng)活動的測量進行評估。在不久的將來，這些范式在臨床應(yīng)用方面會有更大潛力。

表1 vmPFC對應(yīng)的與精神疾病有關(guān)的心理功能

4.2 干預靶點

鑒于vmPFC在精神健康的多個方面起著關(guān)鍵作用，它已經(jīng)成為一個治療靶標。歷史上，難治性精神疾病的切除術(shù)有的以vmPFC亞區(qū)或其下白質(zhì)為靶點（例如尾核下神經(jīng)束切斷術(shù)，眶內(nèi)側(cè)白質(zhì)切斷術(shù) ）。近期，對subgenual vmPFC的深部腦刺激（DBS）已通過測試，可以用于難治性抑郁癥的治療。雖然小樣本的初步研究證實了DBS在減輕抑郁癥狀方面的有效性，但當前還需要進一步完善該技術(shù)，并且進行更大規(guī)模的對照試驗。非侵入性的方法，如經(jīng)顱磁刺激（TMS）或經(jīng)顱直流電刺激（tDCS），可能可以調(diào)節(jié)vmPFC表層區(qū)域。這些方法已被用于測試vmPFC介導的心理功能，但有關(guān)治療方法是否有效，目前還缺乏一定證據(jù)。

4.3 治療結(jié)果的預測（治療前）

vmPFC可以作為預測指標應(yīng)用于治療。例如，在抑郁癥的治療中，TMS刺激dlPFC的有效性和刺激部位與后側(cè)vmPFC之間的功能連接有關(guān)，而TMS應(yīng)用于dmPFC的有效性與治療前靜息態(tài)vmPFC和dmPFC的功能連接成正相關(guān)，也和治療前靜息態(tài)vmPFC與紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和背側(cè)PFC之間的功能連接正相關(guān)。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)后側(cè)vmPFC的體積可以預測患者對電休克治療（electroconvulsive therapy）的反應(yīng)，而后側(cè)vmPFC下方白質(zhì)DBS治療的應(yīng)答相對于無應(yīng)答者，表現(xiàn)出更強的vmPFC、前扣帶皮質(zhì)和腹側(cè)紋狀體之間的功能連接。在抗抑郁藥物治療抑郁癥的研究中，治療前靜息態(tài)vmPFC和ACC之間的功能連接與治療反應(yīng)相關(guān)。在抑郁癥的認知行為療法（cognitive behavioral therapy）中，治療反應(yīng)與治療前情緒圖片觀看任務(wù)期間vmPFC前區(qū)的活動正相關(guān)，但與情緒單詞觀看任務(wù)期間vmPFC后區(qū)的活動負相關(guān)。

上述研究共同表明，不同治療方式（如TMS，電休克治療，抗抑郁藥物治療，認知行為治療）的有效性可以在治療前通過和vmPFC有關(guān)的多種神經(jīng)影像學標記物來預測。后續(xù)研究還需要確定這種基于vmPFC的神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)所做的評估，是否可以用于臨床，給患者設(shè)計最有效的治療方案。

4.4 治療有效性的標志（治療后）

前述研究都是使用治療前的標志物預測治療結(jié)果，而從治療前到治療后vmPFC功能也會發(fā)生變化。例如，一項針對抗抑郁藥物作用的薈萃分析顯示，治療后患者與積極情緒相關(guān)的前部vmPFC活動會有所增強。在抑郁癥的心理治療研究中，這種與任務(wù)相關(guān)的前部vmPFC活動也被證實是有所增強的。在一些抗抑郁藥物、TMS和DBS治療抑郁癥的研究中都觀察到，治療后后部vmPFC活動會降低。值得注意的是，前vmPFC區(qū)域活動的增加和后vmPFC區(qū)域活動的減少，其帶來的情緒變化的結(jié)果是一致的，這也符合vmPFC前后功能分離的假說。

4.5 精神疾病亞型的區(qū)分

精神病患者護理的一個難點是，相同的診斷結(jié)果往往對應(yīng)一批異質(zhì)性很強的病例。例如，數(shù)百種可能的癥狀組合都可以達到重度抑郁癥的診斷標準。因此，在精神病學診斷中，明確各種亞型對于更精確有效地護理病人至關(guān)重要。雖然此前基于心理、行為和病原學特征提出了各種精神疾病的亞型，但基于神經(jīng)生物學的亞型也許更能反映出功能障礙產(chǎn)生機制的差異，從而使得相同診斷結(jié)果的小組內(nèi)部治療需求更一致。當前，使用神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)聚類分析來確定抑郁癥亞型的實踐還處于早期階段，但是最近一項基于靜息態(tài)功能連接的研究成功識別了四種抑郁癥亞型，且所有四種亞型都會表現(xiàn)出vmPFC的異常連接。鑒于vmPFC和精神疾病的廣泛聯(lián)系，未來vmPFC在解構(gòu)疾病亞型對應(yīng)的神經(jīng)機制中可能會起到重要作用。
總結(jié)

總的來說，該綜述說明兩點。第一，vmPFC在多種功能、多種腦網(wǎng)絡(luò)和多種疾病中都發(fā)揮著重要的作用。第二，基于vmPFC環(huán)路的神經(jīng)影像結(jié)果將在臨床上得到更多轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，促進精神疾病的診斷和治療。vmPFC在一下步的發(fā)展過程中，可能將不再作為神經(jīng)影像分析探索性分析研究的重點，而是作為一個較為成熟的靶點，發(fā)展出更多針對預測和治療的機器學習、深度學習、TMS結(jié)合EEG以及DBS等方面的研究?，F(xiàn)在，無創(chuàng)的神經(jīng)刺激物如tDCS、TMS等正在蓬勃的發(fā)展起來，也不斷顯現(xiàn)出其效用，結(jié)合fMRI和EEG，可以在空間和時間上獲得更多神經(jīng)調(diào)控信息，可能是聯(lián)合方法研究的下一個熱土。

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