GeroScience：基于健康老年被試EEG數(shù)據(jù)的皮層圖論網(wǎng)絡(luò)分析

2020-04-16

為探討衰老過程對大腦連接網(wǎng)絡(luò)的影響，Fabrizio Vecchio等人收集170名健康老年被試的靜息態(tài)EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，文章發(fā)表在GeroScience。

方法：先對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，然后利用eLORETA分析基于皮層溯源的功能連接，最后對連接值進(jìn)行圖論網(wǎng)絡(luò)分析，計(jì)算小世界屬性（small world，考察腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性的經(jīng)典指標(biāo)）。研究者比較全腦的左右差異，同時(shí)特別關(guān)注下列3個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)：注意網(wǎng)絡(luò)（attentional network,AN）、額網(wǎng)絡(luò)（frontal network,FN）和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的左右腦區(qū)差異。分析的頻段有delta、theta、alpha1、alpha2、beta1、beta2、gamma。為了評(píng)估參數(shù)的穩(wěn)定性、驗(yàn)證結(jié)果的可重復(fù)性，挑選32名被試在相同的環(huán)境下，間隔數(shù)天采集3次腦電數(shù)據(jù)。

結(jié)果：對全腦進(jìn)行分析時(shí)并未發(fā)現(xiàn)左右腦區(qū)的差異，但是對3個(gè)子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了左右腦區(qū)的差異：對于AN和DMN，低頻段（delta and/or theta）和高頻段(gamma)的小世界屬性在左側(cè)腦區(qū)更高;而對于FN，alpha1頻段的小世界屬性在左側(cè)腦區(qū)更低。同時(shí)，通過對前后測數(shù)據(jù)的分析得到結(jié)果穩(wěn)定可重復(fù)，前后數(shù)據(jù)并無差異。

結(jié)論：本研究以健康老年人為被試，采集其靜息態(tài)EEG數(shù)據(jù)，計(jì)算基于皮層的功能連接并進(jìn)行圖論網(wǎng)絡(luò)分析，重點(diǎn)分析小世界屬性。此外，多次采集數(shù)據(jù)驗(yàn)證結(jié)果的可重復(fù)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注意網(wǎng)絡(luò)、額網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在相關(guān)頻段上存在左右腦區(qū)差異，并且這些結(jié)果穩(wěn)定、可重復(fù)。研究亮點(diǎn)有2點(diǎn)：樣本量大，共收集了170名健康老年人的數(shù)據(jù)；首次進(jìn)行了可重復(fù)性驗(yàn)證。總的來說，研究結(jié)果表明圖論是探索EEG腦網(wǎng)絡(luò)的一種可靠方法，特別適合用來研究衰老對功能連接網(wǎng)絡(luò)的影響。

關(guān)鍵詞：圖論、小世界屬性、功能連接、EEG

【引言】

人腦是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，不同的功能區(qū)域相互左右、相互協(xié)調(diào)。網(wǎng)絡(luò)模型和基于圖論的拓?fù)浞椒梢詭椭斫獯竽X組織結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制。小世界屬性（small world）就是圖論網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)經(jīng)典指標(biāo)，可用來評(píng)估不同腦區(qū)功能連接的強(qiáng)弱、靈活性等（基于EEG或MEG信號(hào)測量不同腦區(qū)隨時(shí)間變化的振蕩電磁活動(dòng)的同步性）。

近年來，許多研究通過分析EEG信號(hào)的小世界網(wǎng)絡(luò)，研究了生理/病理衰老過程中大腦發(fā)育的變化。本研究受此啟發(fā)，著重探討探討三個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)：注意網(wǎng)絡(luò)（與認(rèn)知有關(guān)，比如執(zhí)行功能、工作記憶、語言、決策、視覺空間能力、警覺等）、額網(wǎng)絡(luò)（主要與語言有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)額葉之間的功能耦合與健康老年人在語法學(xué)習(xí)任務(wù)中的表現(xiàn)、語義流利任務(wù)相關(guān)活動(dòng)以及靜息狀態(tài)的功能連接有關(guān)）、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（作為一種內(nèi)在的功能連接網(wǎng)絡(luò)，在靜息狀態(tài)下很好地表現(xiàn)為一種心理重組和執(zhí)行任務(wù)的準(zhǔn)備狀態(tài)。DMN與自傳體記憶和習(xí)慣性的自我參照思維有關(guān)。）。

本研究的亮點(diǎn)一是大樣本量，一共170名被試（以往研究沒有提供大量健康老年人群的數(shù)據(jù)），二是對結(jié)果進(jìn)行了可重復(fù)性驗(yàn)證（以往研究也沒有測試參數(shù)的再測試穩(wěn)定性）。

【被試和方法】

被試

170名健康老年被試，平均年齡66.7±0.8，均為右利手。有32名被試在幾乎相同的環(huán)境下又記錄了2次數(shù)據(jù)，間隔天數(shù)為2天，用作可重復(fù)性驗(yàn)證。

數(shù)據(jù)記錄和預(yù)處理

腦電數(shù)據(jù)記錄時(shí)至少包括如下19個(gè)電極—Fp1、Fp2、F7、F8、F3、F4、T3、T4、C3、C4、 T5、T6、P3、P4、O1、O2、Fz、Cz和Pz，電極排布符合10-20國際標(biāo)準(zhǔn)。記錄垂直眼電和水平眼電用來監(jiān)控眨眼。記錄時(shí)的電阻小于5kΩ，采樣率為256Hz。被試在安靜下的環(huán)境坐著記錄，整個(gè)過程保持清醒、放松，至少記錄5分鐘的閉眼靜息數(shù)據(jù)。

預(yù)處理采用EEGLAB，帶通濾波0.2-47Hz，分段長度為2s。通過ICA去除眼動(dòng)、肌肉運(yùn)動(dòng)等偽跡。處理干凈的數(shù)據(jù)用作下一步分析。

基于皮層溯源的功能連接

利用eLORETA計(jì)算ROI之間的功能連接，ROI的定義參考broadman分區(qū)。左右腦區(qū)共包括42個(gè)ROI（BAs 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47）、注意網(wǎng)絡(luò)包括13個(gè)ROI(BAs 6, 7,8, 9, 10, 21, 22, 31, 32, 39, 40, 45, 47)、額網(wǎng)絡(luò)包括9個(gè)ROI（BAs 2, 7, 8, 9, 10, 40, 44, 45, 46）、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)包括8個(gè)ROI（BAs 7, 8, 10, 23, 31,32, 39, 46）。詳見圖1。

圖1 AN/FN/DMN broadman腦區(qū)的分布

對基于eLORETA計(jì)算得到的電流密度時(shí)間序列，提取84個(gè)ROI最近鄰體素（以每個(gè)感興趣的BA中心坐標(biāo)為原點(diǎn)，19mm為半徑）的信號(hào)，計(jì)算每個(gè)被試不同頻段下[delta (2–4 Hz)、theta (4–8 Hz)、alpha 1 (8–10.5 Hz)、alpha 2 (10.5– 13 Hz)、beta 1 (13–20 Hz)、beta 2 (20–30 Hz) 和 gamma (30–45 Hz)]的皮層內(nèi)延遲線性相干（intracortical lagged linear coherence）。公式如下：

X、Y代表時(shí)間序列，該方程提供了一種不受容積傳導(dǎo)效應(yīng)影響且適用于空間分辨率較低時(shí)測量真實(shí)生理連通性的方法。在接下來的圖論分析中，每個(gè)被試每個(gè)頻段下所有ROI對的連接值被用來計(jì)算圖論屬性。

圖論分析

網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)實(shí)世界復(fù)雜系統(tǒng)的數(shù)學(xué)表示，由節(jié)點(diǎn)（node）和連邊(edge)組成。在腦網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)指各個(gè)腦區(qū)，連邊指腦區(qū)間的連接。圖論網(wǎng)絡(luò)有2個(gè)核心指標(biāo)：最短路徑（L,最短路徑越短，全局效率越高，網(wǎng)絡(luò)信息傳遞越快）和集聚系數(shù)（C，集聚系數(shù)越高，局部效率越高，局部信息傳遞越快）。小世界網(wǎng)絡(luò)（SW）具有高集聚系數(shù)和較短的最短路徑，通過集聚系數(shù)和最短路徑的比值來定義小世界屬性，如果數(shù)值大于1.1，說明網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性，值越大代表小世界屬性越強(qiáng)。

腦網(wǎng)絡(luò)包括有向/無向、二值/加權(quán)幾種。無向網(wǎng)絡(luò)不考慮連接的方向，哪個(gè)腦區(qū)影響哪個(gè)腦區(qū)；有向網(wǎng)絡(luò)考慮連接的方向，A腦區(qū)影響B腦區(qū)還是B腦區(qū)影響A腦區(qū)。二值網(wǎng)絡(luò)將腦區(qū)連接分為2類，有連接的全部標(biāo)記為1，不考慮連接的強(qiáng)弱，無連接的標(biāo)記為0；加權(quán)網(wǎng)絡(luò)則考慮連接的強(qiáng)弱。本研究選擇無向加權(quán)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。節(jié)點(diǎn)由BAs表示，連邊由eLORETA計(jì)算得到的延遲線性相干進(jìn)行表示。作者計(jì)算了集聚系數(shù)、最短路徑以及小世界屬性考察網(wǎng)絡(luò)整體效率。

統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)方法采用方差分析，使用Greenhouse-Geisser校正來防止可能違反球形假設(shè)。采用Duncan’s test進(jìn)行事后分析，顯著性水平為0.05。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Statistica軟件。為了考察左右腦區(qū)的差異，對所有頻段的全腦數(shù)據(jù)和3個(gè)子網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)（AN/FN/DMN）進(jìn)行2（腦區(qū)：左 vs. 右）×7（頻段：delta vs. theta vs. alpha1 vs. alpha2 vs. beta1 vs. beta2 vs. gamma）的雙因素方差分析。此外，為了檢驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性，對小世界屬性進(jìn)行3（時(shí)間：第一次采集 vs. 第二次采集 vs. 第三次采集）×7（頻段：delta vs. theta vs. alpha1 vs. alpha2 vs. beta1 vs. beta2 vs. gamma）的雙因素方差分析。

【結(jié)果】

基于EEG皮層溯源的圖論分析

標(biāo)準(zhǔn)化后的小世界屬性表現(xiàn)出一種趨勢（見圖2）：delta、theta、gamma小世界屬性值較大，alpha1、alpha2小世界屬性值較小。具體的平均數(shù)和五分位數(shù)詳見表1。

圖一 170名被試的小世界屬性表現(xiàn)出一種趨勢

表1 平均小世界屬性數(shù)據(jù)

為了分析左右腦區(qū)的差異，進(jìn)行2（腦區(qū)：左 vs. 右）×7（頻段：delta vs.theta vs.alpha1 vs.alpha2 vs.beta1 vs.beta2 vs. gamma）的雙因素方差分析，但是差異均不顯著（詳見圖3）。此外，為了分析3個(gè)子網(wǎng)絡(luò)左右腦區(qū)（AN/FN/DMN）的差異,分別對每個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行2（腦區(qū)：左 vs. 右）×7（頻段：delta vs. theta vs.alpha1 vs.alpha2 vs.beta1 vs.beta2 vs. gamma）的雙因素方差分析。結(jié)果如下：

對于AN（F(6, 774) = 6.7446, p = 0.00000），delta（p<0.009）、theta(p<0.002)和gamma(p < 0.000004)頻段上左側(cè)腦區(qū)的小世界屬性顯著高于右側(cè)腦區(qū)；

對于FN (F(6, 774) = 5.0472, p = 0.00004)，alpha1(p < 0.031)右側(cè)腦區(qū)的小世界屬性顯著高于左側(cè)腦區(qū)，而gamma(p < 0.00001)右側(cè)腦區(qū)的小世界屬性顯著小于左側(cè)腦區(qū)；

對于DMN (F(6, 774) = 4.6416, p = 0.00012)，theta(p < 0.0015)和gamma (p < 0.0008)頻段上左側(cè)腦區(qū)的小世界屬性顯著大于右側(cè)腦區(qū)。

圖3 左右腦區(qū)的小世界屬性

圖4 AN/FN/DMN的小世界屬性

被試內(nèi)的可重復(fù)性驗(yàn)證

對32名被試3次記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行3（時(shí)間：第一次采集 vs. 第二次采集 vs. 第三次采集）×7（頻段：delta vs.theta vs.alpha1 vs.alpha2 vs.beta1 vs.beta2 vs. gamma）的雙因素方差分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)交互作用不顯著、時(shí)間主效應(yīng)不顯著，證明了本研究方法學(xué)測量參數(shù)的穩(wěn)定性。作為控制分析，作者還對每個(gè)頻段進(jìn)行了非參數(shù)統(tǒng)計(jì)（Friedman’s ANOVA），結(jié)果也證實(shí)了參數(shù)的穩(wěn)定性。

【討論】

功能連接被認(rèn)為是理解大腦解剖區(qū)域在活動(dòng)過程中組織行為的關(guān)鍵，這種組織可能是基于不同皮層部位的相互作用。皮質(zhì)功能連接旨在將這些相互作用描述為連接模式，反映相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域之間信息傳遞的效率。而圖論分析就是考察功能連接的一個(gè)有效方法，本研究即選擇了該方法進(jìn)行分析。

結(jié)果可總結(jié)如下：

從描述性分析來看，delta、theta和gamma的小世界屬性較大，alpha的小世界屬性較小。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，整個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)并不存在左右腦區(qū)差異，但是子網(wǎng)絡(luò)的左右腦區(qū)存在差異。

對于注意網(wǎng)絡(luò)，delta、theta和gamma頻段左側(cè)腦區(qū)的小世界屬性更高；

對于額網(wǎng)絡(luò)，alpha頻段右側(cè)腦區(qū)的小世界屬性更高，gamma頻段左側(cè)腦區(qū)更高；

對于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，theta和gamma頻段左側(cè)腦區(qū)的小世界屬性更高。描述性結(jié)果的趨勢與前人研究一致，與老年癡呆患者相比，健康老年被試delta和theta的小世界屬性更高，alpha的小世界屬性更低。

此外，半球功能網(wǎng)絡(luò)的小世界結(jié)構(gòu)可表征發(fā)育生長過程中的最佳組織模式。從結(jié)果來看，左側(cè)子網(wǎng)絡(luò)對功能連接的貢獻(xiàn)度更大（AN/DMN 的delta、theta、gamma以及FN的alpha1的參與度更高）。人類大腦半球的損傷表明兩個(gè)半球具有互補(bǔ)功能:左半球(LH)專門負(fù)責(zé)語言和動(dòng)作，右半球(RH)負(fù)責(zé)注意力和視覺空間感知。分裂腦研究進(jìn)一步表明，每個(gè)半球都是一個(gè)完整的認(rèn)知系統(tǒng)?？梢娎夏耆说淖笥夷X區(qū)依舊存在差異，且左側(cè)腦區(qū)貢獻(xiàn)更大。

最后，本研究也發(fā)現(xiàn)了頻段的差異。一些證據(jù)顯示大腦的頻率依賴存在不對稱性。關(guān)于alpha頻段，EEG研究發(fā)現(xiàn)alpha活動(dòng)在大腦半球?qū)?cè)的枕頂葉相對減少（與空間注意有關(guān)）。目前，EEG中最常被研究的就是額葉alpha頻段（8—13赫茲）的不對稱性。頭皮上觀察到的不對稱通常反映了底部神經(jīng)系統(tǒng)的功能不對稱。

不過，腦區(qū)和頻段的差異具體反映了什么，作者并未深入討論，因?yàn)楸狙芯康闹饕康氖球?yàn)證數(shù)據(jù)庫，將結(jié)論立即運(yùn)用到老年病人的臨床場景。未來研究，可考慮收集年輕被試，分析年輕被試與老年被試腦網(wǎng)絡(luò)的差異。

【總結(jié)】

本研究通過對腦電信號(hào)進(jìn)行圖論分析，證實(shí)了采用數(shù)學(xué)方法研究真實(shí)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)相關(guān)特征的實(shí)用性。研究結(jié)果與假設(shè)一致，衰老會(huì)影響大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接。從這個(gè)意義上說，圖論可應(yīng)用于EEG幫助分析連接模式，特別是動(dòng)態(tài)特性，因?yàn)?span>EEG信號(hào)具有高時(shí)間分辨率。

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